Vipdomet 12,5 mg/1000 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetiká, kombinácie perorálnych antidiabetík.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ ATC kód: A10BD13. Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky Vipdomet kombinuje dva hypoglykemiká so vzájomne sa dopĺňajúcimi rozdielnymi mechanizmami účinku na zlepšenie kontroly glykémie u pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu: alogliptín, inhibítor dipeptidylpeptidázy-4 (DPP-4), a metformín, člen biguanidovej skupiny. Alogliptín Alogliptín je potentný a vysoko selektívny inhibítor DPP-4, >10 000-krát selektívnejší pre DPP-4 ako ostatné súvisiace enzýmy vrátane DPP-8 a DPP-9. DPP-4 je hlavný enzým vyvolávaný počas rapídnej degradácie inkretínových hormónov, glukagónu podobného peptidu 1 (GLP-1) a GIP (glukózo-dependentný inzulínotropný polypeptid), ktoré sú uvoľňované črevami a ich hladiny stúpajú v rámci odozvy na jedlo. GLP-1 a GIP zvyšujú biosyntézu inzulínu a sekréciu od pankreatických beta buniek, zatiaľ čo GLP-1 tiež inhibuje sekréciu glukagónu a tvorbu glukózy v pečeni. Alogliptín preto zlepšuje glykemickú kontrolu pomocou glukózo-dependentného mechanizmu, nakoľko zlepšuje uvoľňovanie inzulínu a pri zvýšených hladinách glukózy bráni zvyšovaniu hladín glukagónu. Metformín Metformín je biguanid s antidiabetickými účinkami, ktorý znižuje bazálnu aj postprandiálnu hladinu glukózy v plazme. Nestimuluje sekréciu inzulínu, a preto nevyvoláva hypoglykémiu. Účinok metformínu môže mať 3 mechanizmy: zníženie tvorby glukózy v pečeni inhibíciou glukoneogenézy a glykogenolýzy. mierne zvyšovanie citlivosti na inzulín vo svaloch, zlepšovanie periférneho vychytávania a utilizácie glukózy. spomalenie intestinálnej absorpcie glukózy. Metformín stimuluje intracelulárnu syntézu glykogénu účinkom na glykogénsyntázu. Taktiež zvyšuje transportnú kapacitu špecifických typov transportérov glukózy cez membrány (GLUT-1 a GLUT-4). U ľudí má metformín priaznivé účinky na metabolizmus lipidov nezávisle od jeho pôsobenia na glykémiu. Ukázalo sa to pri terapeutických dávkach v kontrolovaných strednodobých alebo dlhodobých klinických štúdiách: metformín znižuje hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triglyceridov. Klinická účinnosť Klinické štúdie vykonané na podporu účinnosti Vipdometu obsahovali súbežné podávanie alogliptínu a metformínu ako samostatných tabliet. Výsledky bioekvivalenčných štúdií však preukázali, že filmom obalené tablety Vipdometu sú bioekvivalentné s príslušnými dávkami alogliptínu a metformínu súbežne podávaných ako samostatné tablety. Tieto štúdie hodnotili účinky súbežne podávaného alogliptínu a metformínu ako dvojkombinovanej liečby pacientov pôvodne liečených samotným metformínom a ako prídavnej liečby k tiazolidíndiónu alebo inzulínu. Podanie 25 mg alogliptínu pacientom s ochorením diabetes mellitus 2. typu vyvolalo vrcholovú inhibíciu DPP-4 do 1 až 2 hodín a presiahlo 93 % po jednorazovej dávke 25 mg, ako aj po 14 dňoch podávania raz denne. Inhibícia DPP-4 zostala nad úrovňou 81 % 24 hodín po 14 dňoch podávania. Keď sa vypočítal priemer postprandiálnych koncentrácií glukózy 4 hodiny po raňajkách, obede a večeri, výsledkom 14-dňovej liečby 25 mg alogliptínu bolo stredné, placebom kontrolované zníženie oproti prvej návšteve o -35,2 mg/dl. Alogliptín v samostatnej dávke 25 mg, ako aj v kombinácii s 30 mg pioglitazónu, preukazoval významné zníženia postprandiálnej hladiny glukózy a postprandiálneho glukagónu, zatiaľ čo významne zvyšoval postprandiálne hladiny aktívneho GLP-1 pri návšteve v týždni 16 v porovnaní s placebom (p <0,05). Okrem toho vyvolal alogliptín v samostatnej dávke 25 mg, ako aj v kombinácii s 30 mg pioglitazónu, štatisticky významné (p <0,001) zníženia celkových triglyceridov pri návšteve v týždni 16 namerané podľa postprandiálnej prírastkovej zmeny AUC(0-8) z prvej návštevy v porovnaní s placebom. Celkovo 7 151 pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu vrátane 4 202 pacientov liečených alogliptínom a metformínom sa zúčastnilo 3. etapy 7 dvojito zaslepených, placebom alebo aktívne kontrolovaných klinických štúdií vykonaných za účelom hodnotenia účinkov súbežného podávania alogliptínu a metformínu na kontrolu glykémie a ich bezpečnosť. V týchto štúdiách bolo 696 pacientov liečených alogliptínom/metformínom vo veku ≥65 rokov. Celkovo povedané, odporúčaná celková denná dávka 25 mg alogliptínu v kombinácii s metformínom zlepšila glykemickú kontrolu. Toto sa potvrdilo klinicky a štatisticky významnými zníženiami hladiny glykovaného hemoglobínu (HbA1c) a plazmatickej glukózy nalačno v porovnaní s kontrolou od prvej až po poslednú návštevu štúdie. Zníženia hladiny HbA1c boli podobné medzi rôznymi podskupinami vrátane ochorenia obličiek, veku, pohlavia a indexu telesnej hmotnosti, zatiaľ čo rozdiely medzi rasami (napr. belosi a nebelosi) boli malé. Klinicky významné zníženia hladiny HbA1c v porovnaní s kontrolou boli tiež pozorované bez ohľadu na úvodnú základnú liečbu. Vyššia hladina HbA1c pri prvej návšteve bola spojená s výraznejším znížením hladiny HbA1c. Účinky alogliptínu na telesnú hmotnosť a lipidy boli vo všeobecnosti neutrálne. Alogliptín ako prídavná liečba k metformínu Výsledkom pridania 25 mg alogliptínu raz denne k liečbe metformínom vo forme hydrochloridu (stredná hodnota dávky = 1 847 mg) boli štatisticky významné zlepšenia od prvej návštevy, čo sa týka hladiny HbA1c a plazmatickej glukózy nalačno pri návšteve v týždni 26 pri porovnaní s pridaním placeba (Tabuľka 2). Významne viac pacientov užívajúcich 25 mg alogliptínu (44,4 %) dosiahlo cieľové hladiny HbA1c ≤7,0 % v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (18,3 %) v týždni 26 (p <0,001). Výsledkom pridania 25 mg alogliptínu raz denne k liečbe metformínom vo forme hydrochloridu (stredná hodnota dávky = 1 835 mg) boli nepretržité zlepšenia od prvej návštevy, čo sa týka hladiny HbA1c pri návšteve v týždni 52 a týždni 104. Pri návšteve v týždni 52 bolo zníženie hladiny HbA1c liečbou 25 mg alogliptínu spolu s metformínom (-0,76 %, tabuľka 3) podobné zníženiu vyvolanému liečbou glipizidom (stredná hodnota dávky = 5,2 mg) spolu s metformínom vo forme hydrochloridu (stredná hodnota dávky = 1 824 mg, 0,73 %). Pri návšteve v týždni 104 bolo zníženie hladiny HbA1c liečbou 25 mg alogliptínu spolu s metformínom (-0,72 %, tabuľka 3) vyššie ako zníženie vyvolané liečbou glipizidom spolu s metformínom (-0,59 %). Stredná hodnota zmeny od prvej návštevy v súvislosti s koncentráciou plazmatickej glukózy nalačno pri návšteve v týždni 52 pre 25 mg alogliptínu bola signifikantne vyššia ako pri liečbe glipizidom a metformínom (p <0,001). V týždni 104, stredná hodnota zmeny od prvej návštevy v súvislosti s koncentráciou plazmatickej glukózy nalačno pre 25 mg alogliptínu a metformínu bola -3,2 mg/dl v porovnaní s 5,4 mg/dl pri liečbe glipizidom a metformínom. Viac pacientov užívajúcich 25 mg alogliptínu a metformínu (48,5 %) dosiahlo cieľové hladiny HbA1c ≤7,0 % v porovnaní s pacientmi užívajúcimi glipizid a metformín (42,8 %) (p = 0,004). Súbežné podávanie 12,5 mg alogliptínu a 1 000 mg metformín hydrochloridu dvakrát denne viedlo k štatisticky významným zlepšeniam od prvej návštevy, čo sa týka hladiny HbA1c a plazmatickej glukózy nalačno pri návšteve v týždni 26 pri porovnaní s podávaním 12,5 mg samotného alogliptínu dvakrát denne alebo s podávaním 1 000 mg samotného metformín hydrochloridu dvakrát denne. Významne viac pacientov užívajúcich 12,5 mg alogliptínu a 1 000 mg metformín hydrochloridu dvakrát denne (59,5 %) dosiahlo cieľové hladiny HbA1c <7,0 % v porovnaní s pacientmi užívajúcimi 12,5 mg samotného alogliptínu dvakrát denne (20,2 %, p <0,001) alebo 1 000 mg samotného metformín hydrochloridu dvakrát denne (34,3 %, p <0,001) v týždni 26. Alogliptín ako prídavná liečba k metformínu s tiazolidíndiónom Výsledkom pridania 25 mg alogliptínu raz denne k liečbe pioglitazónom (stredná hodnota dávky = 35,0 mg, s metformínom alebo sulfonylureou alebo bez nich), boli štatisticky významné zlepšenia od prvej návštevy, čo sa týka hladiny HbA1c a FPG pri návšteve v týždni 26 pri porovnaní s pridaním placeba (Tabuľka 2). Klinicky významné zníženia hladiny HbA1c v porovnaní s placebom boli tiež pozorované u 25 mg alogliptínu bez ohľadu na to, či pacienti súbežne užívali metformín alebo sulfonylureu. Významne viac pacientov užívajúcich 25 mg alogliptínu (49,2 %) dosiahlo cieľové hladiny HbA1c ≤7,0 % v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (34,0 %) v týždni 26 (p = 0,004). Výsledkom pridania 25 mg alogliptínu raz denne k liečbe 30 mg pioglitazónu v kombinácii s metformín hydrochloridom (stredná hodnota dávky = 1 867,9 mg) boli zlepšenia od prvej návštevy, čo sa týka hladiny HbA1c pri návšteve v týždni 52, ktoré boli neinferiórne ako aj štatisticky superiórne zlepšenia vyvolané liečbou 45 mg pioglitazónu v kombinácii s metformín hydrochloridom (stredná hodnota dávky = 1 847,6 mg, Tabuľka 3). Významné zníženia hladiny HbA1c pozorované u 25 mg alogliptínu plus 30 mg pioglitazónu a metformínu boli konzistentné počas celého obdobia liečby v trvaní 52 týždňov v porovnaní so 45 mg pioglitazónu a metformínu (p <0,001 vo všetkých časových bodoch). Okrem toho bola stredná hodnota zmeny od prvej návštevy v súvislosti s FPG pri návšteve v týždni 52 pre 25 mg alogliptínu plus 30 mg pioglitazónu a metformínu významne väčšia ako zmena pri liečbe 45 mg pioglitazónu a metformínu (p <0,001). Významne viac pacientov užívajúcich 25 mg alogliptínu plus 30 mg pioglitazónu a metformínu (33,2 %) dosiahlo cieľové hladiny HbA1c ≤7,0 % v porovnaní s pacientmi užívajúcimi 45 mg pioglitazónu a metformínu (21,3 %) v týždni 52 (p <0,001). Alogliptín ako prídavná liečba k metformínu s inzulínom Výsledkom pridania 25 mg alogliptínu raz denne k liečbe inzulínom (stredná hodnota dávky = 56,5 IU, s metformínom alebo bez neho) boli štatisticky významné zlepšenia od prvej návštevy, čo sa týka hladiny HbA1c a FPG pri návšteve v týždni 26 pri porovnaní s pridaním placeba (Tabuľka 2). Klinicky významné zníženia hladiny HbA1c v porovnaní s placebom boli tiež pozorované u 25 mg alogliptínu bez ohľadu na to, či pacienti súbežne užívali metformín. Viac pacientov užívajúcich 25 mg alogliptínu (7,8 %) dosiahlo cieľové hladiny HbA1c ≤7,0 % v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo (0,8 %) v týždni 26. Tabuľka 2: Zmena v hladine HbA1c (%) od prvej návštevy s 25 mg alogliptínu v týždni 26 v placebom kontrolovanej štúdii (FAS, LOCF) Štúdia Stredná hodnota HbA1c pri prvej návšteve (%) (štandardná odchýlka (SD)) Stredná hodnota zmeny HbA1c od prvej návštevy (%) † (štandardnáchyba priemeru (SE)) Placebom korigovaná zmena HbA1c od prvej návštevy (%) † (2-stranný 95% intervalspoľahlivosti (CI)) Placebom kontrolované štúdie prídavnej kombinovanej liečby Alogliptín 25 mg raz denne s metformínom(n = 203) 7,93(0,799) -0,59(0,054) -0,48*(-0,67, -0,30) Alogliptín 25 mg raz denne so sulfonylureou(n = 197) 8,09(0,898) -0,52(0,058) -0,53*(-0,73, -0,33) Alogliptín 25 mg raz dennes tiazolidíndiónom ± metformín alebo sulfonylurea(n = 195) 8,01(0,837) -0,80(0,056) -0,61*(-0,80, -0,41) Alogliptín 25 mg raz denne s inzulínom ± metformín(n = 126) 9,27(1,127) -0,71(0,078) -0,59*(-0,80, -0,37) FAS = úplná populácia pacientov randomizovaných do liečby, ktorí prijali aspoň jednu dávku skúšaného lieku (full analysis set)LOCF = použitie poslednej pozorovanej hodnoty na mieste chýbajúcej (last observation carried forward)† Metóda najmenších štvorcov prispôsobená na stav pred antihyperglykemickou liečbou a hodnoty pri prvej návšteve* p <0.001 porovnané s placebom kontrolovanou liečbou alebo kombinovanou liečbou + placebo Tabuľka 3: Zmena v hladine HbA1c (%) od prvej návštevy s 25 mg alogliptínu v aktívne kontrolovanej štúdii (PPS, LOCF) Štúdia Stredná hodnota HbA1c pri prvej návšteve (%) (štandardná odchýlka (SD)) Stredná hodnota zmeny HbA1c od prvej návštevy (%) † (štandardná chybapriemeru (SE)) Liečbou korigovaná zmena HbA1c od prvej návštevy (%) † (1-stranný intervalspoľahlivosti (CI)) Štúdie prídavnej kombinovanej liečby Alogliptín 25 mg raz denne s metformínom v porovnaní so sulfonylureou + metformín Zmena v týždni 52 7,61 -0,76 -0,03 (n = 382) (0,526) (0,027) (-nekonečno, 0,059) Zmena v týždni 104 7,61 -0,72 (n = 382) (0,526) (0,037) -0,13* (-nekonečno, -0,006) Alogliptín 25 mg raz denne s tiazolidíndiónom + metformín v porovnaní s titrovaným tiazolidíndiónom + metformín Zmena v týždni 26 8,25 -0,89 -0,47* (n = 303) (0,820) (0,042) (-nekonečno, -0,35) Zmena v týždni 52 8,25 -0,70 -0,42* (n = 303) (0,820) (0,048) (-nekonečno, -0,28) PPS = podskupina populácie pacientov spĺňajúcich kritériá protokolu (per protocol set)LOCF = použitie poslednej pozorovanej hodnoty na mieste chýbajúcej (last observation carried forward)* Štatisticky preukázaná neinferiorita a superiorita† Metóda najmenších štvorcov prispôsobená na stav pred antihyperglykemickou liečbou a hodnoty pri prvej návšteve Starší pacienti (≥65 rokov) Po kontrole účinnosti a bezpečnosti odporúčaných dávok alogliptínu a metformínu u podskupiny pacientov s ochorením diabetes mellitus 2. typu a vo veku ≥65 rokov sa zistila ich konzistentnosť s profilom získaným u pacientov vo veku <65 rokov. Klinická bezpečnosť Kardiovaskulárna bezpečnosť V súhrnnej analýze údajov z 13 štúdií boli celkové incidencie kardiovaskulárnej smrti, nefatálneho infarktu myokardu a nefatálnej mozgovej príhody porovnateľné u pacientov liečených 25 mg alogliptínu, aktívnou kontrolou alebo placebom. Okrem toho sa uskutočnila prospektívna randomizovaná štúdia kardiovaskulárnych výsledkov zameraná na bezpečnosť s 5 380 pacientmi s vysokým základným kardiovaskulárnym rizikom, ktorej cieľom bolo preskúmať účinok alogliptínu v porovnaní s placebom (po pridaní k štandardnej starostlivosti) na významné kardiovaskulárne nežiaduce udalosti (MACE) vrátane času do prvého výskytu akejkoľvek udalosti patriacej do skupiny zloženej z kardiovaskulárnej smrti, nefatálneho infarktu myokardu a nefatálnej mozgovej príhody u pacientov s nedávnou (15 až 90 dní) akútnou koronárnou udalosťou. Pri prvej návšteve mali pacienti stredný vek 61 rokov, stredné trvanie diabetu 9,2 roka a strednú hladinu HbA1c 8,0 %. V štúdii sa preukázalo, že alogliptín nezvýšil riziko udalostí MACE v porovnaní s placebom [pomer rizika: 0,96; 1-stranný 99 % interval spoľahlivosti: 0 – 1,16]. V skupine s alogliptínom sa udalosť MACE vyskytla u 11,3 % pacientov v porovnaní s 11,8 % pacientov v skupine s placebom. Tabuľka 4. Udalosti MACE hlásené v štúdii kardiovaskulárnych výsledkov Počet pacientov (%) Alogliptín 25 mg Placebo N = 2 701 N = 2 679 Primárny zložený koncový bod [prvá udalosť kardiovaskulárnej smrti, nefatálneho infarktumyokardu a nefatálnej mozgovej príhody] 305 (11,3) 316 (11,8) Kardiovaskulárnej smrti*Kardiovaskulárna smrť* 89 (3,3) 111 (4,1) Nefatálneho infarktu myokarduNefatálny infarkt myokardu 187 (6,9) 173 (6,5) Nefatálnej mozgovej príhodyNefatálna mozgová príhoda 29 (1,1) 32 (1,2) *Celkovo zomrelo (všetky príčiny) 153 pacientov (5,7 %) v skupine s alogliptínom a 173 pacientov (6,5 %) v skupine s placebom. U 703 pacientov sa vyskytla udalosť zo sekundárnej zloženej skupiny koncových bodov MACE (prvá udalosť kardiovaskulárnej smrti, nefatálneho infarktu myokardu, nefatálnej mozgovej príhody a naliehavej revaskularizácie v dôsledku nestabilnej angíny). V skupine liečenej alogliptínom sa udalosť zo sekundárnej zloženej skupiny koncových bodov MACE vyskytla u 12,7 % (344) pacientov v porovnaní s 13,4 % (359) pacientov v skupine s placebom [pomer rizika = 0,95; 1-stranný 99 % interval spoľahlivosti: 0 - 1,14]. Hypoglykémia V súhrnnej analýze údajov z 12 štúdií bola celková incidencia akejkoľvek epizódy hypoglykémie nižšia u pacientov liečených 25 mg alogliptínu ako u pacientov liečených 12,5 mg alogliptínu, aktívnou kontrolou alebo placebom (3,6 %, 4,6 %, 12,9 % a 6,2 % v uvedenom poradí). Väčšina týchto epizód mala miernu až stredne ťažkú intenzitu. Celková incidencia epizód ťažkej hypoglykémie bola porovnateľná u pacientov liečených 25 mg alogliptínu alebo 12,5 mg alogliptínu a nižšia ako incidencia u pacientov liečených aktívnou kontrolou alebo placebom (0,1 %, 0,1 %, 0,4 % a 0,4 % v uvedenom poradí). V prospektívnej randomizovanej kontrolovanej štúdii kardiovaskulárnych výsledkov skúšajúci uviedol, že incidencia udalostí hypoglykémie bola u pacientov užívajúcich placebo (6,5 %) a pacientov užívajúcich alogliptín (6,7 %) ako doplnok štandardnej starostlivosti podobná. Počas klinickej skúšky alogliptínu ako monoterapie bola incidencia hypoglykémie podobná ako u placeba a nižšia ako u placeba v inej skúške alogliptínu ako prídavnej liečby k sulfonylurey. Vyššia frekvencia hypoglykémie bola pozorovaná pri kombinovanej liečbe tromi liekmi s tiazolidíndiónom a metformínom a v kombinácii s inzulínom, ako pri iných inhibítoroch DPP-4. Pacienti (≥65 rokov) s ochorením diabetes mellitus 2. typu sa považujú za náchylnejších na epizódy hypoglykémie ako pacienti vo veku <65 rokov. V súhrnnej analýze údajov z 12 štúdií bola celková incidencia akejkoľvek hypoglykémie podobná u pacientov vo veku ≥65 rokov liečených 25 mg alogliptínu (3,8 %) ako incidencia u pacientov vo veku <65 rokov (3,6 %). Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Vipdometom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe ochorenia diabetes mellitus 2. typu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).