Avtozma 162 mg injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, inhibítory interleukínu; ATC kód: L04AC07. Avtozma je podobný biologický liek.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Podrobné informácie sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky https://www.ema.europa.eu. Mechanizmus účinku Tocilizumab sa špecificky viaže na rozpustný aj na membránovo-viazaný receptor pre IL-6 (sIL-6R a mIL-6R). Dokázalo sa, že tocilizumab inhibuje prenos signálu sprostredkovaný sIL-6R a mIL-6R. IL-6 je pleiotropný prozápalový cytokín, ktorý produkujú rôzne typy buniek, vrátane T- a B-buniek, monocytov a fibroblastov. IL-6 sa zúčastňuje na rôznorodých fyziologických procesoch, ako je aktivácia T-buniek, indukcia sekrécie imunoglobulínov, indukcia syntézy proteínov akútnej fázy v pečeni a stimulácia krvotvorby. IL-6 sa podieľa na patogenéze ochorení, medzi ktoré patria zápalové ochorenia, osteoporóza a neoplázie. Farmakodynamické účinky V klinických štúdiách s tocilizumabom sa pozoroval rýchly pokles hodnôt CRP, sedimentácie erytrocytov (ESR), sérového amyloidu A (SAA) a fibrinogénu. V zhode s účinkom na reaktanty akútnej fázy bola liečba tocilizumabom spojená s poklesom počtu trombocytov na hodnoty v rámci referenčného rozpätia. Pozorovalo sa zvýšenie hladín hemoglobínu, ktoré tocilizumab vyvoláva tým, že znižuje IL-6 navodené účinky na tvorbu hepcidínu, čím sa zvyšuje dostupnosť železa. U pacientov liečených tocilizumabom sa pokles hladín CRP na hodnoty v rámci referenčného rozpätia pozoroval už od 2. týždňa a počas trvania liečby sa tento pokles udržal. V klinickej štúdii OBA WA28119 sa pozoroval podobný rýchly pokles hodnôt CRP a sedimentácie erytrocytov (ESR) s miernym zvýšením priemernej koncentrácie korpuskulárneho hemoglobínu. U zdravých dobrovoľníkov, ktorým sa podával tocilizumab v dávkach od 2 do 28 mg/kg intravenózne a od 81 do 162 mg subkutánne, klesal absolútny počet neutrofilov k najnižším hladinám 2 až 5 dní po podaní. Potom sa počet neutrofilov vrátil k východiskovým hodnotám v závislosti od dávky. Pacienti po podaní tocilizumabu vykazujú porovnateľný (oproti zdravým osobám) pokles absolútneho počtu neutrofilov (pozri časť 4.8 ). Subkutánne použitie RA Klinická účinnosť Účinnosť subkutánne podávaného tocilizumabu v zmierňovaní prejavov a príznakov RA a rádiografická odpoveď sa hodnotili v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, kontrolovaných, multicentrických štúdiách. V štúdii I (SC-I) sa vyžadovalo, aby mali pacienti vek > 18 rokov, stredne ťažkú až ťažkú aktívnu RA diagnostikovanú podľa kritérií ACR a aby mali pred začiatkom liečby minimálne 4 bolestivé a 4 opuchnuté kĺby. Všetkým pacientom boli v rámci základnej liečby podávané nebiologické DMARD. V štúdii II (SC-II) sa vyžadovalo, aby pacienti mali vek > 18 rokov, stredne ťažkú až ťažkú aktívnu RA diagnostikovanú podľa kritérií ACR a aby mali pred začiatkom liečby minimálne 8 bolestivých a 6 opuchnutých kĺbov. Po prechode z dávky 8 mg/kg podávanej intravenózne raz za 4 týždne na dávku 162 mg podávanú subkutánne raz za týždeň dôjde u pacienta k zmene expozície. Rozsah tejto zmeny sa líši v závislosti od telesnej hmotnosti pacienta (zvýšenie expozície u pacientov s nízkou telesnou hmotnosťou a zníženie expozície u pacientov s vysokou telesnou hmotnosťou), ale klinický výsledok sa zhoduje s klinickým výsledkom pozorovaným u pacientov liečených intravenóznou formou lieku. Klinická odpoveď Štúdia SC-I hodnotila pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou RA, ktorí nedosiahli dostatočnú klinickú odpoveď na existujúcu reumatologickú liečbu zahŕňajúcu jedno alebo viac DMARD, pričom približne 20 % malo v anamnéze nedostatočnú odpoveď na liečbu najmenej jedným inhibítorom TNF. V štúdii SC-I bolo 1 262 pacientov randomizovaných v pomere 1:1 do skupiny s tocilizumabom podávaným subkutánne v dávke 162 mg každý týždeň, alebo do skupiny s tocilizumabom podávaným intravenózne v dávke 8 mg/kg každé štyri týždne v kombinácii s nebiologickým(i) DMARD(s). Primárny cieľový ukazovateľ v štúdii bol rozdiel v podiele pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR20 v 24. týždni. Výsledky zo štúdie SC-I sú uvedené v tabuľke 2. Tabuľka 2. Odpovede ACR v štúdii SC-I (% pacientov) v 24. týždni SC-I a TCZ s.c. 162 mg každý týždeň+ DMARD N = 558 TCZ i.v. 8 mg/kg+ DMARD N = 537 ACR20 24. týždeň 69,4 % 73,4 % Vážený rozdiel (95 % IS) -4,0 (-9,2; 1,2) ACR50 24. týždeň 47,0 % 48,6 % Vážený rozdiel (95 % IS) -1,8 (-7,5; 4,0) ACR70 24. týždeň 24,0 % 27,9 % Vážený rozdiel (95 % IS) -3,8 (-9,0; 1,3) TCZ = tocilizumab a = populácia podľa protokolu Pacienti v štúdii SC-I mali pred začiatkom liečby priemerné skóre aktivity ochorenia (DAS28) 6,6 v skupine so subkutánnym tocilizumabom a 6,7 v skupine s intravenóznym tocilizumabom. V 24. týždni sa v oboch liečebných skupinách pozorovalo významné zníženie DAS28 oproti východiskovej hodnote (priemerné zlepšenie) o 3,5 a porovnateľný podiel pacientov dosiahol klinickú remisiu ochorenia podľa DAS28 (DAS28 < 2,6) v skupine so subkutánnym tocilizumabom (38,4 %) a v skupine s intravenóznym tocilizumabom (36,9 %). Rádiografická odpoveď Rádiografická odpoveď subkutánne podávaného tocilizumabu sa hodnotila v dvojito zaslepenej, kontrolovanej, multicentrickej štúdii s pacientmi s aktívnou RA (SC-II). Štúdia SC-II hodnotila pacientov so stredne ťažkou až ťažkou aktívnou RA, ktorí nedosiahli dostatočnú klinickú odpoveď na existujúcu reumatologickú liečbu zahŕňajúcu jedno alebo viac DMARD, pričom približne 20 % malo v anamnéze nedostatočnú odpoveď na liečbu najmenej jedným inhibítorom TNF. Vyžadovalo sa, aby pacienti mali vek > 18 rokov a aktívnu RA diagnostikovanú podľa kritérií ACR a aby mali pred začiatkom liečby minimálne 8 bolestivých a 6 opuchnutých kĺbov. V štúdii SC-II bolo 656 pacientov randomizovaných v pomere 2:1 do skupiny s tocilizumabom podávaným subkutánne v dávke 162 mg každý druhý týždeň, alebo do skupiny s placebom, v kombinácii s nebiologickým(i) DMARD(s). V štúdii SC-II sa inhibícia štrukturálneho poškodenia kĺbov hodnotila rádiograficky a vyjadrila sa ako zmena oproti východiskovej hodnote v priemernom celkovom Sharpovom skóre modifikovanom van der Heijdom (mTSS). V 24. týždni sa preukázala inhibícia štrukturálneho poškodenia kĺbov s významne nižšou rádiografickou progresiou ochorenia u pacientov, ktorým bol subkutánne podávaný tocilizumab, v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo (priemerné mTSS 0,62 oproti 1,23, p = 0,0149 (van Elteren)). Tieto výsledky sa zhodujú s výsledkami pozorovanými u pacientov liečených intravenóznym tocilizumabom. V štúdii SC-II sa v 24. týždni dosiahla odpoveď ACR20 u 60,9 %, ACR50 u 39,8 % a ACR70 u 19,7 % pacientov liečených tocilizumabom podávaným subkutánne každý druhý týždeň oproti odpovedi ACR20 dosiahnutej u 31,5 %, ACR50 u 12,3 % a ACR70 u 5,0 % pacientov, ktorým bolo podávané placebo. Pacienti mali pred začiatkom liečby priemerné DAS28 6,7 v skupine so subkutánnym tocilizumabom a 6,6 v skupine s placebom. V 24. týždni sa pozorovalo významné zníženie DAS28 oproti východiskovej hodnote o 3,1 v skupine so subkutánnym tocilizumabom a o 1,7 v skupine s placebom a DAS28 < 2,6 sa pozorovalo u 32,0 % pacientov v skupine so subkutánnym tocilizumabom a u 4,0 % pacientov v skupine s placebom. Zdravotné výsledky a výsledky týkajúce sa kvality života V štúdii SC-I sa skóre HAQ-DI od začiatku štúdie po 24. týždeň znížilo priemerne o 0,6 v skupine so subkutánnym tocilizumabom aj v skupine s intravenóznym tocilizumabom. Podiel pacientov, ktorí dosiahli klinicky významné zlepšenie skóre HAQ-DI v 24. týždni (zmena oproti východiskovému skóre o ≥ 0,3 jednotky), bol tiež porovnateľný v skupine so subkutánnym tocilizumabom (65,2 %) oproti skupine s intravenóznym tocilizumabom (67,4 %), pričom vážený rozdiel v podieloch bol -2,3 % (95 % IS -8,1; 3,4). Pokiaľ ide o SF-36, v 24. týždni bola priemerná zmena oproti východiskovej hodnote v skóre mentálneho komponentu 6,22 v skupine so subkutánnym tocilizumabom a 6,54 v skupine s intravenóznym tocilizumabom a zmena v skóre fyzického komponentu bola tiež podobná, a to 9,49 v skupine so subkutánnym tocilizumabom a 9,65 v v skupine s intravenóznym tocilizumabom. V štúdii SC-II bolo priemerné zníženie skóre HAQ-DI od začiatku štúdie po 24. týždeň významne väčšie u pacientov liečených tocilizumabom podávaným subkutánne každý druhý týždeň (0,4) v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo (0,3). Podiel pacientov, ktorí dosiahli klinicky významné zlepšenie skóre HAQ-DI v 24. týždni (zmena oproti východiskovému skóre o ≥ 0,3 jednotky), bol vyšší u pacientov liečených tocilizumabom podávaným subkutánne každý druhý týždeň (58 %) v porovnaní s pacientmi, ktorým bolo podávané placebo (46,8 %). Zmena v SF-36 (priemerná zmena v skóre mentálneho a fyzického komponentu) bola významne väčšia v skupine so subkutánnym tocilizumabom (6,5 a 5,3) v porovnaní so skupinou s placebom (3,8 a 2,9). sJIA (s.c.) Klinická účinnosť Uskutočnila sa 52-týždňová, otvorená, multicentrická štúdia (WA28118) skúmajúca farmakokinetiku (FK)/farmakodynamiku (FD) a bezpečnosť u pediatrických pacientov so sJIA vo veku od 1 do 17 rokov, ktorej cieľom bolo určiť vhodnú subkutánnu dávku tocilizumabu, pri ktorej sa dosiahne FK/FD profil a bezpečnostný profil, ktoré sú porovnateľné s tými, ktoré sa dosiahnu pri režime s i.v. dávkou Vhodným pacientom sa tocilizumab podával v dávke určenej podľa telesnej hmotnosti (TH), pričom pacientom s telesnou hmotnosťou ≥ 30 kg (n = 26) sa tocilizumab podával v dávke 162 mg raz za týždeň (QW) a pacientom s telesnou hmotnosťou nižšou ako 30 kg (n = 25) sa tocilizumab podával v dávke 162 mg každých 10 dní (Q10D; n = 8)) alebo raz za 2 týždne (Q2W; n = 17) počas 52 týždňov. Týchto 51 pacientov zahŕňalo 26 (51 %) pacientov, ktorí dovtedy neboli liečení tocilizumabom, a 25 (49 %) pacientov, ktorí boli liečení i.v. podávaným tocilizumabom a pri zaradení do štúdie prešli na s.c. podávaný tocilizumab. Výsledky exploračnej analýzy účinnosti ukázali, že s.c. podávaný tocilizumab zlepšil všetky exploračné parametre účinnosti vrátane skóre JADAS-71 (Juvenile Arthritis Disease Activity Score) u pacientov dovtedy neliečených tocilizumabom a udržal všetky exploračné parametre účinnosti u pacientov, ktorí prešli z liečby i.v. podávaným tocilizumabom na s.c. podávaný tocilizumab, počas celej doby trvania štúdie u pacientov v obidvoch hmotnostných skupinách (TH nižšia ako 30 kg a TH ≥ 30 kg). pJIA (s.c.) Uskutočnila sa 52-týždňová, otvorená, multicentrická štúdia skúmajúca FK - FD a bezpečnosť u pediatrických pacientov s pJIA vo veku od 1 do 17 rokov, ktorej cieľom bolo určiť vhodnú subkutánnu dávku tocilizumabu, pri ktorej sa dosiahne FK/FD profil a bezpečnostný profil, ktoré sú porovnateľné s tými, ktoré sa dosiahnu pri režime s i.v. dávkou. Vhodným pacientom sa tocilizumab podával v dávke určenej podľa telesnej hmotnosti (TH), pričom pacientom s telesnou hmotnosťou ≥ 30 kg (n = 25) sa tocilizumab podával v dávke 162 mg raz za týždne (Q2W) a pacientom s telesnou hmotnosťou nižšou ako 30 kg (n = 27) sa tocilizumab podával v dávke 162 mg raz za 3 týždne (Q3W) počas 52 týždňov. Títo 52 pacienti zahŕňali 37 (71 %) pacientov, ktorí dovtedy neboli liečení tocilizumabom, a 15 (29%) pacientov, ktorí boli liečení i.v. podávaným tocilizumabom a pri zaradení do štúdie prešli na s.c. podávaný tocilizumab. Režimy so s.c. podávaným tocilizumabom, v dávke 162 mg Q3W určenej pre pacientov s telesnou hmotnosťou nižšou ako 30 kg a v dávke 162 mg Q2W určenej pre pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 30 kg, poskytujú FK expozíciu a FD odpovede podporujúce dosiahnutie podobných výsledkov účinnosti a bezpečnosti ako pri režimoch s i.v. podávaným tocilizumabom schválených pre pacientov s pJIA. Výsledky exploračnej analýzy účinnosti ukázali, že s.c. podávaný tocilizumab zlepšil priemerné skóre JADAS-71 (Juvenile Arthritis Disease Activity Score) u pacientov dovtedy neliečených tocilizumabom a udržal medián skóre JADAS-71 u pacientov, ktorí prešli z liečby i.v. podávaným tocilizumabom na s.c. podávaný tocilizumab, počas celej doby trvania štúdie u pacientov v obidvoch hmotnostných skupinách (TH nižšia ako 30 kg a TH ≥ 30 kg). OBA (s.c.) Klinická účinnosť Klinická štúdia WA28119 bola randomizovaná, multicentrická, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia superiority fázy III, ktorá skúmala účinnosť a bezpečnosť tocilizumabu u pacientov s OBA. Do štúdie bolo zaradených dvestopäťdesiatjeden (251) pacientov s novým nástupom alebo relapsom OBA, ktorí boli rozdelení do štyroch liečebných skupín. Táto štúdia sa skladala z 52-týždňového zaslepeného obdobia (1. časť), po ktorom nasledovalo 104-týždňové otvorené predĺženie (2. časť). Účelom 2. časti bolo popísať dlhodobú bezpečnosť a udržanie účinnosti po 52 týždňoch liečby tocilizumabom, preskúmať mieru výskytu relapsu ochorenia a potrebu liečby tocilizumabom nad rámec 52 týždňov, a pochopiť potenciálnu dlhodobú účinnosť tocilizumabu bez potreby podávania steroidov (steroidy šetriaci účinok). Dve subkutánne dávky tocilizumabu (162 mg každý týždeň a 162 mg každý druhý týždeň) sa porovnávali s dvomi rozdielnymi placebom kontrolovanými skupinami randomizovanými v pomere 2:1:1:1. Všetkým pacientom boli v rámci základnej liečby podávané glukokortikoidy (prednizón). Každá liečebná skupina s tocilizumabom a jedna z liečebných skupín s placebom nasledovala po vopred špecifikovanom režime postupného znižovania dávky prednizónu v priebehu 26 týždňov, kým druhá skupina s placebom nasledovala po vopred špecifikovanom režime postupného znižovania prednizónu počas 52 týždňov, čo viac zodpovedá štandardnej klinickej praxi. Trvanie liečby glukokortikoidmi počas fázy skríningu a pred začatím podávania tocilizumabu (alebo placeba) bolo podobné vo všetkých 4 skupinách liečby (pozri tabuľku 3). Tabuľka 3. Trvanie liečby kortikosteroidmi počas obdobia skríningu v štúdii WA28119 Placebo + 26 týždňov postupne znižovanej dávkyprednizónu N=50 Placebo + 52 týždňov postupne znižovanej dávkyprednizónu N=51 Tocilizumab 162 mgs.c. týždenne + 26 týždňov postupneznižovanej dávkyprednizónu N=100 Tocilizumab 162 mgs.c. každý druhýtýždeň + 26 týždňov postupne znižovanej dávky prednizónuN=49 Trvanie (dni) Priemer (SD) 35,7 (11,5) 36,3 (12,5) 35,6 (13,2) 37,4 (14,4) Medián 42,0 41,0 41,0 42,0 Min - Max 6 - 63 12 – 82 1 - 87 9 - 87 Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti hodnotený na základe pomeru pacientov, ktorí dosiahli trvalú remisiu ochorenia bez steroidov v 52 týždni liečby tocilizumabom plus 26-týždňovým obdobím postupného znižovania dávky prednizónu v porovnaní so skupinou s placebom plus 26-týždňové obdobie postupného znižovania dávky prednizónu, bol dosiahnutý (tabuľka 4). Kľúčový sekundárny cieľový ukazovateľ účinnosti, ktorý sa rovnako zakladal na pomere pacientov, ktorí dosiahli pretrvávajúcu remisiu ochorenia v 52. týždni, porovnávajúci skupinu s tocilizumabom plus 26 týždňov postupného znižovania dávky prednizónu a skupinu s placebom plus 52 týždňov postupného znižovania dávky prednizónu, bol rovnako dosiahnutý (tabuľka 4). Štatisticky významný superiórny účinok liečby sa pozoroval v prospech tocilizumabu oproti placebu v dosiahnutí pretrvávajúcej remisie bez steroidov v 52. týždni liečby tocilizumabom plus 26-týždňové obdobie postupného znižovania dávky prednizónu v porovnaní so skupinou s placebom plus 26-týždňové obdobie postupného znižovania dávky prednizónu a so skupinou s placebom plus 52-týždňové obdobie postupného znižovania dávky prednizónu. Percento pacientov, ktorí dosiahli pertrvávajúcu remisiu ochorenia v 52. týždni liečby, je znázornená v tabuľke 4. Sekundárne cieľové ukazovatele Pri posudzovaní času do nástupu prvého vzplanutia OBA sa pozorovalo výrazne menšie riziko vzplanutia ochorenia v skupine s tocilizumabom podávaným subkutánne raz za týždeň v porovnaní so skupinou s placebom plus 26 týždňov postupného znižovania prednizónu a so skupinou s placebom plus 52 týždňov postupného znižovania prednizónu, a v skupine s tocilizumabom podávaným subkutánne každý druhý týždeň, v porovnaní so skupinou s placebom plus 26 týždňov postupného znižovania prednizónu (porovnávané pri hladine významnosti 0,01). Tocilizumab podávaný subkutánne raz za týždeň rovnako preukázal klinicky významný pokles rizika vzplanutia ochorenia v porovnaní so skupinou s placebom plus 26 týždňov prednizónu u pacientov, ktorí vstúpili do skúšania s relapsujúcim OBA, rovnako ako aj u pacientov s novým nástupom ochorenia (tabuľka 4). Kumulatívna dávka glukokortikoidov Kumulatívna dávka prednizónu bola v 52. týždni výrazne nižšia v obidvoch skupinách s tocilizumabom v porovnaní s dvoma skupinami s placebom (tabuľka 4). V osobitnej analýze pacientov, ktorí dostávali prednizón ako emergentnú liečbu pri vzplanutí OBA počas prvých 52 týždňov, sa veľkosť kumulatívnej dávky prednizónu významne líšila. Priemerné dávky u pacientov, ktorým bol podávaná emergentná liečba, boli v skupine s tocilizumabom podávaným raz za týždeň v dávke 3 129,75 mg a v skupine s tocilizumabom podávaným každý druhý týždeň v dávke 3 847 mg. V oboch prípadoch bola táto dávka významne nižšia ako v skupinách s placebom plus 26 týždňov postupného znižovania prednizónu, kde bola 4 023,5 mg, a v skupine s placebom plus 52 týždňov postupného znižovania prednizónu, kde bola 5 389,5 mg. Tabuľka 4. Výsledky účinnosti zo štúdie WA28119 Placebo + 26 týždňov postupne znižovanej dávky prednizónu N=50 Placebo + 52 týždňov postupne znižovanej dávky prednizónu N=51 Tocilizumab 162 mg s.c. raz za týždeň+ 26 týždňov postupne znižovanej dávky prednizónu N=100 Tocilizumab 162 mg s.c. každý druhý týždeň +26 týždňov postupne znižovanej dávky prednizónuN=49 Primárny cieľový ukazovateľ ****Pretrvávajúca remisia (skupiny s tocilizumabom vs placebo+26) Pacienti, ktorí odpovedali na liečbu v 52.týždni, n (%) 7 (14 %) 9 (17,6 %) 56 (56 %) 26 (53,1 %) Neupravený rozdiel v proporciách N/A N/A 42 %* 39,06 %* (99,5% IS) (18,00; 66,00) (12,46; 65,66) Kľúčový sekundárny cieľový ukazovateľ Pretrvávajúca remisia (skupiny s tocilizumabom vs placebo+52) Pacienti, ktorí odpovedali na liečbu v 52.týždni, n (%) 7 (14 %) 9 (17,6 %) 56 (56 %) 26 (53,1 %) Neupravený rozdiel v proporciách N/A N/A 38,35 %* 35,41 %** (99,5% IS) (17,89; 58,81) (10,41; 60,41) Ďalšie sekundárne cieľové ukazovatele Čas do nástupu prvého vzplanutia OBA¹ N/A N/A 0,23 * 0,28 ** (skupiny s tocilizumabom vs placebo+26) (0,11; 0,46) (0,12; 0,66) HR (99% IS) Čas do nástupu prvého vzplanutia OBA ¹ N/A N/A 0,39** 0,48 (skupiny s tocilizumabom vs placebo+52) (0,18; 0,82) (0,20; 1,16) HR (99% IS) Čas do nástupu prvého vzplanutia OBA ¹ N/A N/A 0,23*** 0,42 (pacienti s relapsom ochorenia; skupiny s (0,09; 0,61) (0,14; 1,28) tocilizumabom vs placebo +26) HR (99% IS) Čas do nástupu prvého vzplanutia OBA ¹ N/A N/A 0,36 0,67 (pacienti s relapsom ochorenia; skupiny s (0,13; 1,00) (0,21; 2,10) tocilizumabom vs placebo + 52) HR (99% IS) Čas do nástupu prvého vzplanutia OBA ¹ N/A N/A 0,25*** 0,20*** (pacienti s novým nástupom ochorenia; (0,09; 0,70) (0,05; 0,76) skupiny s tocilizumabom vs placebo +26) HR (99% IS) 0,44 0,35 Čas do nástupu prvého vzplanutia OBA ¹ N/A N/A (0,14; 1,32) (0,09; 1,42) (pacienti s novým nástupom ochorenia; skupiny s tocilizumabom vs placebo + 52) HR (99% IS) Kumulatívna dávka glukokortikoidov (mg) medián v 52. týždni (skupiny s tocilizumabom vs placebo+26 2 ) medián v 52. týždni (skupiny stocilizumabom vs placebo +52 2 ) 3296,00N/A N/A 3817,50 1862,00*1862,00* 1862,00*1862,00* Exploratívne cieľové ukazovatele Ročná miera relapsu ochorenia, 52. týždeň § Priemer (SD) 1,74 1,30 0,41 0,67 (2,18) (1,84) (0,78) (1,10) * p < 0,0001 ** p < 0,005 (prah významnosti primárnych a kľúčových sekundárnych testov superiority) *** popisná p hodnota < 0,005 ****vzplanutie: recidíva prejavov alebo príznakov OBA a/alebo ESR ≥30 mm/h –potrebné zvýšenie dávky prednizónu Remisia: absencia vzplanutia a návrat CRP do normalizovaných hodnôt Pretrvávajúca remisia: remisia od 12- 52. týždňa- pacienti musia dodržiavať protokolom stanovené postupné znižovanie dávky prednizónu ¹ analýzy času (v dňoch) medzi klinickou remisiou a prvým vzplanutím ochorenia 2 p hodnoty sú stanovené na základe Van Elterenovej analýzy neparametrických údajov § štatistická analýza sa neuskutočnila N/A= nehodí sa HR = pomer rizika IS = interval spoľahlivosti Výsledky týkajúce sa kvality života V klinickej štúdii WA28119 boli výsledky skóre SF-36 (skrátený formulár) rozdelené na fyzické (PCS) a mentálne (MCS) komponenty. Stredná zmena vo fyzických komponentoch východiskového stavu do 52. týždňa bola vyššia (preukázalo sa výraznejšie zlepšenie) v skupinách s tocilizumabom podávaným raz za týždeň [4,10] a každý druhý týždeň [2,76], ako v oboch skupinách s placebom [placebo + 26 týždňov; -0,28, placebo + 52 týždňov; -1,49], hoci štatisticky významný rozdiel (p=0,0024) sa pozoroval len v porovnaní skupiny s tocilizumabom podávaným raz za týždeň plus 26 týždňov postupného znižovania prednizónu a skupiny s placebom plus 52 týždňov postupného znižovania prednizónu (5,59; 99% IS: 8,6; 10,32). V prípade mentálnych komponentov bola stredná zmena z východiskového stavu do 52. týždňa vyššia v skupinách s tocilizumabom podávaným raz za týždeň [7,28] a každé dva týždne [6,12], ako v skupine s placebom plus 52 týždňov postupného znižovania dávky prednizónu [2,84] (hoci rozdiely neboli štatisticky významné [týždenná hodnota p=0,0252 pri podávaní raz za týždeň, p=0.1468 pri podávaní každý druhý týždeň]) a podobná ako v skupine s placebom plus 26 týždňov postupného znižovania dávky prednizónu [6,67]. Celkové hodnotenie aktivity ochorenia pacientom sa posudzovalo na vizuálnej analógovej škále (VAS, visual analogue scale) 0-100 mm. Stredná zmena v celkovej VAS pacienta bola z východiskového stavu do 52. týždňa nižšia (preukázalo sa výraznejšie zlepšenie) v oboch skupinách s tocilizumabom, podávaným raz za týždeň [-19,0] a každé dva týždne. [-25,3], ako v oboch skupinách s placebom [placebo + 26 týždňov -3,4, placebo + 52 týždňov -7,2], hoci len v skupine s tocilizumabom podávaným každé dva týždne plus 26 týždňov postupného znižovania dávky prednizónu sa preukázal štatisticky významný rozdiel oproti skupine s placebom [placebo + 26 týždňov p=0,0059, a placebo + 52 týždňov p=0,0081]. Skóre zmeny v stave únavy z východiskového stavu do 52. týždňa- FACIT (Funkčné hodnotenie liečby chronického ochorenia) sa vypočítalo pre všetky skupiny. Skóre strednej zmeny [SD] bolo nasledovné: tocilizumab podávaný raz za týždeň + 26 týždňov 5,61 [10,115], tocilizumab podávaný každý druhý týždeň + 26 týždňov 1,81 [8,836], placebo + 26 týždňov 0,26 [10,702], a placebo + 52 týždňov -1,63 [6,753]. Zmeny v skóre EQ5D z východiskového stavu do 52. týždňa boli nasledovné: tocilizumab podávaný raz za týždeň + 26 týždňov 0,10 [0,198], tocilizumab podávaný každý druhý týždeň + 26 týždňov 0,05 [0,215], placebo + 26 týždňov 0,07 [0,293], a placebo + 52 týždňov -0,02 [0,159]. Vyššie skóre signalizuje zlepšenie v oboch hodnoteniach, FACIT-únava aj EQ5D. Intravenózne použitie RA Klinická účinnosť Účinnosť tocilizumabu v zmierňovaní prejavov a príznakov RA sa hodnotila v piatich randomizovaných, dvojito zaslepených, multicentrických štúdiách. Do štúdií I - V boli zaradení pacienti vo veku ≥ 18 rokov s aktívnou RA diagnostikovanou podľa kritérií American College of Rheumatology (ACR), ktorí mali pred začiatkom liečby minimálne osem bolestivých a šesť opuchnutých kĺbov. V štúdii I sa tocilizumab podával intravenózne raz za štyri týždne v monoterapii. V štúdiách II, III a V sa tocilizumab podával intravenózne raz za štyri týždne v kombinácii s MTX, kontrolnú skupinu tvorilo placebo v kombinácii s MTX. V štúdii IV sa tocilizumab podával intravenózne raz za 4 týždne v kombinácii s inými DMARD, kontrolnú skupinu tvorilo placebo v kombinácii s inými DMARD. Primárny cieľový ukazovateľ pre každú z piatich štúdií bol podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR 20 v 24. týždni. Štúdia I hodnotila 673 pacientov, ktorí sa v priebehu šiestich mesiacov pred randomizáciou neliečili MTX a ktorí neprerušili predchádzajúcu liečbu MTX kvôli klinicky významným toxickým účinkom alebo nedostatočnej odpovedi na liečbu. Väčšina (67 %) pacientov sa MTX predtým neliečila. Dávky 8 mg/kg tocilizumabu sa podávali raz za štyri týždne v monoterapii. Porovnávacia skupina dostávala MTX raz týždenne (dávka titrovaná od 7,5 mg na maximálne 20 mg týždenne počas osemtýždňového obdobia). Štúdia II, dvojročná štúdia s plánovanou analýzou v týždni 24., 52. a v týždni 104, hodnotila 1 196 pacientov, ktorí nedosiahli dostatočnú klinickú odpoveď na MTX. Dávky 4 alebo 8 mg/kg tocilizumabu alebo placeba sa podávali raz za štyri týždne v zaslepenej fáze liečby trvajúcej 52 týždňov v kombinácii so stabilnou dávkou MTX (10 mg až 25 mg týždenne). Po týždni 52 mohli všetci pacienti pokračovať v otvorenej fáze liečby s tocilizumabom v dávke 8 mg/kg. Z pacientov, ktorí dokončili štúdiu a ktorí boli pôvodne randomizovaní do skupiny s placebom + MTX, v 2. roku 86 % pacientov pokračovalo v otvorenej fáze liečby tocilizumabom v dávke 8 mg/kg. Primárny cieľový ukazovateľ v 24. týždni bol podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR 20. V 52. a 104. týždni boli prevencia poškodenia kĺbu a zlepšenie fyzických funkcií pridružené ako primárne cieľové ukazovatele. Štúdia III hodnotila 623 pacientov, ktorí nedosiahli dostatočnú klinickú odpoveď na MTX. Dávky 4 alebo 8 mg/kg tocilizumabu alebo placeba sa podávali raz za štyri týždne v kombinácii so stabilnou dávkou MTX (10 mg až 25 mg týždenne). Štúdia IV hodnotila 1 220 pacientov, ktorí nedosiahli dostatočnú odpoveď na existujúcu reumatologickú liečbu zahŕňajúcu jedno alebo viaceré DMARD. Dávky 8 mg/kg tocilizumabu alebo placeba sa podávali raz za štyri týždne v kombinácii so stabilnou dávkou DMARD. Štúdia V hodnotila 499 pacientov, ktorí nedosiahli dostatočnú klinickú odpoveď na liečbu jedným alebo viacerými inhibítormi TNF, alebo ktorí takúto liečbu netolerovali. Liečba inhibítorom TNF sa pred randomizáciou ukončila. Dávky 4 alebo 8 mg/kg tocilizumabu alebo placeba sa podávali raz za štyri týždne v kombinácii so stabilnou dávkou MTX (10 mg až 25 mg týždenne). Klinická odpoveď Vo všetkých štúdiách mali pacienti liečení tocilizumabom 8 mg/kg štatisticky významne vyššiu mieru odpovede ACR 20, 50, 70 po šiestich mesiacoch oproti kontrolnej skupine (tabuľka 5). V štúdii I sa preukázala vyššia účinnosť tocilizumabu 8 mg/kg oproti aktívnej porovnávacej látke - MTX. Účinok liečby bol u pacientov podobný nezávisle od prítomnosti reumatoidného faktora, veku, pohlavia, rasy, počtu predchádzajúcich terapií a stavu ochorenia. Účinok nastúpil rýchlo (už v 2. týždni) a stupeň odpovede sa počas liečby neustále zlepšoval. V predĺžených otvorených štúdiách I - V sa počas viac ako 3 rokov pozorovali neustále pretrvávajúce odpovede. Vo všetkých štúdiách sa u pacientov liečených tocilizumabom 8 mg/kg oproti pacientom s placebom a MTX alebo inými DMARD zaznamenalo významné zlepšenie vo všetkých jednotlivých zložkách odpovede ACR zahŕňajúcich: počet bolestivých a opuchnutých kĺbov; celkové hodnotenie pacientmi a lekárom; skóre indexu funkčnej neschopnosti; hodnotenie bolesti a CRP. Pacienti v štúdiách I - V mali pred začiatkom liečby priemerné skóre aktivity ochorenia (DAS28) 6,5 - 6,8. U pacientov liečených tocilizumabom sa v porovnaní s pacientmi v kontrolnej skupine (1,3 - 2,1) pozorovalo významné zníženie DAS28 oproti východiskovej hodnote (priemerné zlepšenie) o 3,1 - 3,4. Podiel pacientov, ktorí v 24. týždni dosiahli klinickú remisiu ochorenia podľa DAS28 (DAS28 < 2,6), bol významne vyšší u pacientov liečených tocilizumabom (28 - 34 %) v porovnaní s 1 - 12 % pacientov v kontrolnej skupine. V štúdii II dosiahlo 65 % pacientov DAS28 < 2,6 v 104. týždni, v porovnaní so 48 % pacientov v 52. týždni a s 33 % pacientov v 24. týždni. V súhrnnej analýze štúdií II, III a IV bol podiel pacientov, ktorí dosiahli odpoveď ACR 20, 50 a 70 významne vyšší (59 % oproti 50 %, 37 % oproti 27 %, 18 % oproti 11 % v uvedenom poradí) v skupine liečenej tocilizumabom 8 mg/kg v kombinácii s DMARD oproti skupine liečenej tocilizumabom 4 mg/kg v kombinácii s DMARD (p < 0,03). Podobne bol aj podiel pacientov, ktorí dosiahli remisiu ochorenia podľa DAS28 (DAS28 < 2,6), významne vyšší (31 % oproti 16 %) u pacientov liečených tocilizumabom 8 mg/kg v kombinácii s DMARD než u pacientov liečených tocilizumabom 4 mg/kg v kombinácii s DMARD (p < 0,0001). Tabuľka 5. Odpovede ACR v placebom/MTX/DMARD kontrolovaných štúdiách (% pacientov) Štúdia I AMBITION Štúdia II LITHE Štúdia III OPTION Štúdia IV TOWARD Štúdia V RADIATE Týždeň TCZ8 mg/kg MTX TCZ8 mg/kg+ MTX PBO + MTX TCZ8 mg/kg+ MTX PBO + MTX TCZ8 mg/kg+ DMARD PBO + DMARD TCZ8 mg/kg+ MTX PBO + MTX N = 286 N = 284 N = 398 N = 393 N = 205 N = 204 N = 803 N = 413 N = 170 N = 158 ACR 20 24 70 %*** 52 % 56 %*** 27 % 59 %*** 26 % 61 %*** 24 % 50 %*** 10 % 52 56 %*** 25 % ACR 50 24 44 %** 33 % 32 %*** 10 % 44 %*** 11 % 38 %*** 9 % 29 %*** 4 % 52 36 %*** 10 % ACR 70 24 28 %** 15 % 13 %*** 2 % 22 %*** 2 % 21 %*** 3 % 12 %** 1 % 52 20 %*** 4 % TCZ - Tocilizumab MTX - Metotrexát PBO - Placebo DMARD - Antireumatikum modifikujúce priebeh choroby ** - p < 0,01, TCZ oproti PBO + MTX/DMARD *** - p < 0,0001, TCZ oproti PBO + MTX/DMARD Významná klinická odpoveď Po 2 rokoch liečby tocilizumabom s MTX dosiahlo 14 % pacientov významnú klinickú odpoveď (udržanie ACR70 odpovede počas 24 týždňov alebo dlhšie). Rádiografická odpoveď V štúdii II sa u pacientov s nedostatočnou odpoveďou na MTX hodnotila inhibícia štrukturálneho poškodenia kĺbov rádiograficky a vyjadrila sa ako zmena v modifikovanom Sharpovom skóre a jeho zložkách - skóre erózie a skóre zúženia kĺbovej štrbiny. U pacientov liečených tocilizumabom sa oproti kontrolnej skupine preukázala inhibícia štrukturálneho poškodenia kĺbov s významne nižšou rádiografickou progresiou ochorenia (tabuľka 6). V otvorenej predĺženej fáze štúdie II bola inhibícia progresie štrukturálneho poškodenie kĺbu v skupine s tocilizumabom a MTX udržiavaná i v druhom roku liečby. Stredná zmena od východiskových hodnôt bola v 104. týždni v celkovom Sharpovom-Genantovom skóre významne nižšia u pacientov randomizovaných do skupiny s tocilizumabom v dávke 8 mg/kg a MTX (p < 0,0001) v porovnaní s pacientami, ktorí boli randomizovaní do skupiny s placebom a MTX. Tabuľka 6. Rádiografické priemerné zmeny počas 52 týždňov v štúdii II PBO + MTX(+TCZ od 24. týždňa)N = 393 TCZ 8 mg/kg + MTXN = 398 Celkové Sharpovo-Genantovo skóre 1,13 0,29* Skóre erózie 0,71 0,17* Skóre JSN 0,42 0,12** PBO - Placebo MTX - Metotrexát TCZ - Tocilizumab JSN - Zúženie kĺbovej štrbiny * - p ≤ 0,0001, TCZ oproti PBO + MTX ** - p < 0,005, TCZ oproti PBO + MTX Po 1 roku liečby tocilizumabom a MTX 85 % pacientov (n = 348) nevykazovalo žiadnu progresiu štrukturálneho poškodenia kĺbov ako je definované v celkovom Sharpovom skóre 0 alebo menej, v porovnaní so 67 % pacientov v skupine s placebom a MTX (n = 290) (p ≤ 0,001). Tieto výsledky pretrvávali i po 2 rokoch liečby (83 %, n = 353). Deväťdesiat tri percent (93 %; n = 271) pacientov nevykazovalo žiadnu progresiu medzi 52. a 104. týždňom. Zdravotné výsledky a výsledky týkajúce sa kvality života Pacienti liečení tocilizumabom hlásili zlepšenie vo všetkých výsledkoch hlásených pacientmi (dotazník hodnotiaci zdravie a index funkčnej neschopnosti, - HAQ-DI), skrátený formulár 36 a dotazník funkčného hodnotenia liečby chronického ochorenia. U pacientov liečených tocilizumabom sa oproti pacientom liečeným DMARD pozorovalo štatisticky významné zlepšenie skóre HAQ-DI. V priebehu otvorenej fázy štúdie II bolo udržanie zlepšenia fyzických funkcií až počas 2 rokov. V 52. týždni bola stredná zmena v HAQ-DI -0,58 v skupine s tocilizumabom 8 mg/kg a MTX v porovnaní s -0,39 v skupine s placebom a MTX. Stredná zmena HAQ-DI bola v skupine s tocilizumabom 8 mg/kg a MTX udržovaná aj 104. týždni (-0,61). Hladiny hemoglobínu Pri liečbe tocilizumabom sa oproti liečbe DMARD v 24. týždni pozorovalo štatisticky významné zlepšenie hladín hemoglobínu (p < 0,0001). Priemerné hodnoty hladín hemoglobínu sa zvýšili do 2. týždňa a udržali sa v referenčnom rozpätí až do 24. týždňa. Tocilizumab verzus adalimumab v monoterapii Štúdia VI (WA19924), 24-týždňová dvojito zaslepená štúdia, ktorá porovnávala monoterapiu tocilizumabom s monoterapiou adalimumabom, hodnotila 326 pacientov s RA, ktorí netolerovali MTX alebo kde pokračovanie v liečbe MTX sa považovalo za nevhodné (vrátane nedostatočných respondérov na MTX). Pacienti v skupine s tocilizumabom dostávali intravenóznu (i.v.) infúziu tocilizumabu (8 mg/kg) každé 4 týždne a subkutánne (s.c.) injekciu s placebom každé 2 týždne. Pacienti v skupine s adalimumabom dostávali s.c. injekciu adalimumabu (40 mg) každé 2 týždne plus i.v. infúziu s placebom každé 4 týždne. Pozoroval sa štatistický významný superiórny účinok liečby v prospech tocilizumabu v porovnaní s adalimumabom pri kontrole aktivity ochorenia od východiskovej hodnoty po 24. týždeň pre primárny cieľový ukazovateľ zmenu DAS28 a pre všetky sekundárne cieľové ukazovatele (tabuľka 7). Tabuľka 7. Výsledky účinnosti pre štúdiu VI (WA19924) ADA + placebo (i.v)N = 162 Tocilizumab +placebo (s.c.) N = 163 p-hodnota (a) Primárny cieľový ukazovateľ – Priemerná zmena od východiskovej hodnoty v 24. Týždni DAS28 (upravený priemer) -1,8 -3,3 Rozdiel v upravenom priemere(95 % IS) -1,5 (-1,8, -1,1) < 0,0001 Sekundárne cieľové ukazovatele – Percento respondérov v 24. týždni (b) DAS28 < 2,6, n (%) 17 (10,5) 65 (39,9) < 0,0001 DAS28 ≤ 3,2, n (%) 32 (19,8) 84 (51,5) < 0,0001 ACR20 odpoveď, n (%) 80 (49,4) 106 (65,0) 0,0038 ACR50 odpoveď, n (%) 45 (27,8) 77 (47,2) 0,0002 ACR70 odpoveď, n (%) 29 (17,9) 53 (32,5) 0,0023 a p hodnota je upravená vzhľadom na oblasť a trvanie RA pre všetky cieľové ukazovatele a tiež východisková hodnota pre všetky pokračujúce cieľové ukazovatele. b Neodpovedajúci na liečbu použití pre chýbajúce údaje. Multidisciplinárna kontrola použitím Bonferroni-Holm procedúry Celkový klinický profil nežiaducich udalostí bol podobný pri tocilizumabe a adalimumabe. Podiel pacientov so závažnými nežiaducimi udalosťami bol medzi liečebnými skupinami (tocilizumab 11,7 % oproti adalimumabu 9,9 %). Nežiaduce účinky v skupine s tocilizumabom odpovedali známemu bezpečnostnému profilu tocilizumabu a nežiaduce účinky boli hlásené s podobnou frekvenciou v porovnaní s tabuľkou 1. Vyššia incidencia infekcií a infestácií bola hlásená v skupine s tocilizumabom (48 % oproti 42 %), a to bez rozdielu v incidencii závažných infekcií (3,1 %). Obidve skúmané liečby indukovali rovnaké zmeny v laboratórnych bezpečnostných parametroch (poklesy počtu neutrofilov a krvných doštičiek, zvýšenie ALT, AST a lipidov), veľkosť zmien a frekvencie výrazných abnormalít však bola vyššia pri tocilizumabe v porovnaní s adalimumabom. U štyroch (2,5 %) pacientov v skupine s tocilizumabom a dvoch (1,2 %) pacientov v skupine s adalimumabom sa vyskytli poklesy počtu neutrofilov 3. alebo 4. stupňa CTC. U jedenástich (6,8 %) pacientov v skupine s tocilizumabom a piatich (3,1 %) pacientov v skupine s adalimumabom sa vyskytlo zvýšenie ALT 2. alebo vyššieho stupňa CTC. Priemerné zvýšenie LDL od východiskovej hodnoty bolo 0,64 mmol/l (25 mg/dl) u pacientov v skupine s tocilizumabom a 0,19 mmol/l (7 mg/dl) u pacientov v skupine s adalimumabom. Bezpečnosť pozorovaná v skupine s tocilizumabom sa zhodovala so známym bezpečnostných profilom tocilizumabu a nepozorovali sa žiadne nové alebo neočakávané nežiaduce liekové reakcie (pozri tabuľku 1).