VPRIV 400 jednotiek Prášok na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá pre tráviaci trakt a metabolizmus, enzýmy, ATC kód: A16AB10. Gaucherova choroba je autozomálna recesívne dedičná porucha spôsobovaná mutáciami v géne GBA, ktoré majú za následok nedostatok lyzozomálneho enzýmu beta-glukocerebrozidázy.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Tento nedostatok enzýmu spôsobuje akumuláciu glukocerebrozidu primárne v makrofágoch, čo spôsobuje zvyšovanie počtu „penových buniek“ alebo „Gaucherových buniek“. Pri tomto ochorení lyzozomálneho skladovania reflektujú klinické príznaky choroby distribúciu Gaucherových buniek v pečeni, slezine, kostnej dreni, kostiach a pľúcach. Akumulácia glukocerebrozidu v pečeni a slezine vedie k organomegálii. Zasiahnutie kostí vedie k abnormalitám a deformitám kostí ako aj zhoršeniu bolesti v kostiach. Depozity v kostnej dreni a sekvestrácia sleziny má za následok klinicky signifikantnú anémiu a trombocytopéniu. Liečivom v lieku VPRIV je velagluceráza alfa, ktorá sa vyrába technológiou aktivácie génov v ľudskej bunkovej línii. Velagluceráza alfa je glykoproteín. Monomér má približne 63 kDa, má 497 aminokyselín a rovnakú sekvenciu aminokyselín ako prirodzene sa vyskytujúci ľudský enzým, glukocerebrozidáza. Existuje 5 potenciálnych N-glykozylačných miest, pričom štyri sú obsadené. Velagluceráza alfa sa vyrába tak, aby obsahovala predovšetkým glykány s vysokým obsahom manózy, čim sa uľahčí internalizácia enzýmu fagocytmi cieľových buniek prostredníctvom receptora pre manózu. Velagluceráza alfa dopĺňa alebo nahrádza beta-glukocerebrozidázu, enzým, ktorý katalyzuje hydrolýzu glukocerebrozidu na glukózu a ceramid v lyzozómoch a redukuje tak množstvo akumulovaného glukocerebrozidu a napráva patofyziologické deje Gaucherovej choroby. Velagluceráza alfa zvyšuje koncentráciu hemoglobínu a počet krvných doštičiek a znižuje objemy pečene a sleziny u pacientov s Gaucherovou chorobou 1. typu. V štúdiách 025EXT a 034 bola pacientom ponúknutá domáca liečba. V štúdii 025EXT dostalo 7 z 10 pacientov domácu liečbu najmenej raz v priebehu 60 mesiacov terapie. V štúdii 034 dostalo 25 zo 40 pacientov domácu liečbu najmenej raz v priebehu 12-mesačnej štúdie. Klinická účinnosť a bezpečnosť Štúdie, ktorých sa zúčastnili pacienti bez predchádzajúcej liečby Štúdia 025 bola 9 mesačná, otvorená štúdia, ktorej sa zúčastnilo 12 dospelých (≥ 18 rokov) pacientov bez predchádzajúcej ERT (definovaní ako pacienti, ktorí nepodstúpili ERT najmenej 12 mesiacov pred vstupom do štúdie). Velagluceráza alfa sa najskôr podávala v postupne sa zvyšujúcich dávkach prvým 3 pacientom (15, 30, 60 jednotiek/kg) a zvyšných 9 pacientov začalo liečbu 60 jednotkami/kg. Klinicky významné zlepšenie z pôvodných hodnôt sa po 3 mesiacoch od začatia liečby velaglucerázou alfa prejavilo v koncentrácii hemoglobínu a počte trombocytov a po 6 a 9 mesiacoch v objeme pečene a sleziny. Desať pacientov, ktorí ukončili štúdiu 025, bolo zahrnutých aj do otvorenej predĺženej štúdie (025EXT), z ktorých 8 pacienti štúdiu dokončili. Po minimálne 12 mesiacoch nepretržitej liečby velaglucerázou alfa sa všetci pacienti kvalifikovali na postupné znižovanie dávky velaglucerázy alfa zo 60 na 30 jednotiek/kg po dosiahnutí najmenej 2 z 4 liečebných cieľov “roka č. 1” pri liečbe Gaucherovej choroby 1. typu pomocou ERT. Pacientom sa podával VPRIV v dávkach od 30 do 60 jednotiek/kg (stredná dávka 35 jednotiek/kg) raz za dva týždne počas 84 mesiacov (7 rokov). Demonštrovala sa ustálená klinická aktivita počas liečby, čo sa pozorovalo na zlepšení koncentrácie hemoglobínu a počtu trombocytov a na znížení objemu pečene a sleziny. V 57. mesiaci 8 z 8 pacientov dosiahlo pokles minimálne o 2 body v skóre zaťaženia kostnej drene lumbálnej časti chrbtice (Bone Marrow Burden, BMB), ako ukázali snímky MR. Zlepšenie východiskovej hodnoty priemerného Z-skóre minerálnej hustoty kostí (bone mineral density, BMD) lumbálnej časti chrbtice boli pozorované v 24. mesiaci (0,4, 95 % CI 0,1, 0,7) a femorálneho krčka v 33. mesiaci (0,4, 95 % CI 0,2, 0,6). Po siedmych rokoch liečby bol priemerný nárast Z-skóre v porovnaní s východiskovou hodnotou 0,7 (95 % CI 0,4, 1,0) pre lumbálnu časť chrbtice a 0,5 (95 % CI 0,2; 0,7) pre femorálny krčok. U žiadneho pacienta nebola v porovnaní s východiskovou hodnotou podľa klasifikácie WHO pozorovaná znížená hustota kostí. Štúdia 032 bola 12 mesačná, randomizovaná, dvojnásobne zaslepená štúdia zameraná na účinnosť v paralelných skupinách, ktorej sa zúčastnilo 25 pacientov vo veku 4 roky a viac, bez predchádzajúcej ERT (definovaní ako pacienti, ktorí nepodstúpili liečbu ERT najmenej 30 mesiacov pred vstupom do štúdie). Pacienti museli mať anémiu a buď trombocytopéniu alebo organomegáliu spôsobenú Gaucherovou chorobou. Pacienti sa randomizovali tak, aby sa im podávala velagluceráza alfa v dávke buď 45 jednotiek/kg (n = 13) alebo 60 jednotiek/kg (n = 12) raz za dva týždne. Velagluceráza alfa v dávke 60 jednotiek/kg podávaná intravenózne každý druhý týždeň preukázala klinicky významné zvýšenie z pôvodných hodnôt priemernej koncentrácie hemoglobínu (+2,4 g/dl) a počtu trombocytov (+50,9 x 10 9 /l), objem pečene sa znížil z 1,46 na 1,22-násobok normálu (priemerné zníženie o 17 %) a objem sleziny sa znížil zo 14,0 na 5,75-násobok normálu (priemerné zníženie o 50 %). Významné zvýšenie z pôvodných hodnôt bolo zaznamenané v skupine s dávkou 45 jednotiek/kg, a to v koncentrácii hemoglobínu (+2,4 g/dl) a v počte trombocytov (+40,9 x 10 9 /l), objem pečene sa znížil z 1,40- na 1,24-násobok normálu (priemerné zníženie o 6 %) a objem sleziny sa znížil zo 14,50- na 9,50-násobok normálu (priemerné zníženie 40 %). Štúdia 039 bola 9 mesačná, randomizovaná, dvojnásobne zaslepená štúdia zameraná na zistenie nie horšej akosti z hľadiska účinnosti, s aktívnym komparátorom (imiglucerázou), so zameraním na účinnosť v paralelných skupinách, ktorej sa zúčastnilo 34 pacientov vo veku 4 roky a viac, bez predchádzajúcej ERT (definovaní ako pacienti, ktorí nepodstúpili ERT počas najmenej 12 mesiacov pred vstupom do štúdie). Pacienti museli mať anémiu a buď trombocytopéniu alebo organomegáliu spôsobenú Gaucherovou chorobou. Pacientom sa podávalo 60 jednotiek velaglucerázy alfa (n = 17) alebo 60 jednotiek imiglucerázy (n = 17) raz za dva týždne. Priemerné absolútne zvýšenie koncentrácie hemoglobínu oproti pôvodným hodnotám bolo 1,624 g/dl (±0,223 SE) po 9 mesiacoch liečby velaglucerázou alfa. Toto zvýšenie koncentrácie hemoglobínu v porovnaní s imiglucerázou nepreukázalo ako klinicky a štatisticky horšie (priemerný rozdiel terapie, čo sa týka zmeny z pôvodných hodnôt na hodnoty po 9 mesiacoch [velagluceráza alfa – imigluceráza]: 0,135 g/dl). Nie sú žiadne štatisticky významné rozdiely medzi velaglucerázou alfa a imiglucerázou v zmene počtu trombocytov a objemu pečene a sleziny po 9 mesiacoch liečby velaglucerázou alfa, a v čase do prvej odpovede hemoglobínu (definovanej ako zvýšenie o 1 g/dl oproti pôvodným hodnotám). Štúdia, ktorej sa zúčastnili pacienti, ktorí prešli z liečby imiglucerázou na VPRIV Štúdia 034 bola 12-mesačná otvorená štúdia bezpečnosti, ktorej sa zúčastnilo 40 pacientov vo veku 4 roky a viac, ktorým sa podávala imigluceráza v dávkach pohybujúcich sa v rozsahu od 15 do 60 jednotiek/kg minimálne počas 30 po sebe nasledujúcich mesiacov. Pacienti museli mať stabilnú dávku imiglucerázy najmenej 6 mesiacov pred zahrnutím do štúdie. Liečba velaglucerázou alfa bola podávaná s tým istým počtom jednotiek a v tom istom režime, ako dávka imiglucerázy. Koncentrácia hemoglobínu a počet trombocytov sa vyhodnocoval ako zmena oproti pôvodnému stavu, ktorý bol definovaný ako skončenie liečby pacienta imiglucerázou. U pacientov, ktorí prešli z imiglucerázy na velaglucerázu alfa, sa koncentrácie hemoglobínu a počty trombocytov udržiavali na terapeutických úrovniach počas 12 mesiacov liečby. Štúdia 058 bola otvorená štúdia klinickej bezpečnosti, ktorej sa zúčastnilo 211 pacientov, vrátane 205 pacientov, ktorí boli v minulosti liečení imiglucerázou, 6 v minulosti neliečených pacientov a 57 pacientov vo veku 65 rokov a starších (56/57 prešlo z imiglucerázy na velaglucerázu alfa). Pacientom prechádzajúcim z imiglucerázy bola podaná infúzia velaglucerázy alfa každý druhý týždeň v rovnakom počte jednotiek ako ich dávka imiglucerázy v rozsahu 15 až 60 jednotiek/kg. Pacienti prechádzajúci z dávky < 15 jednotiek/kg dostali dávku 15 jednotiek/kg velaglucerázy alfa. Pacienti v minulosti liečení imiglucerázou dostali medián 8 infúzií velaglucerázy alfa s mediánom trvania liečby 15,1 týždňov. Profil bezpečnosti u týchto pacientov bol podobný ako pri iných klinických štúdiách. Iba u 1 zo 163 hodnotených pacientov sa vytvorili počas štúdie protilátky proti velagluceráze alfa. U pacientov v minulosti liečených imiglucerázou sa priemerná koncentrácia hemoglobínu a počet krvných doštičiek zachoval počas celej štúdie a zostali v rámci referenčných intervalov. Predĺžená štúdia 044 Súhrnne 95 pacienti (73 dospelí a 22 pediatrickí), ktorí sa zúčastnili štúdií 032, 034 a 039, boli zaradení do tejto otvorenej rozšírenej štúdie a boli liečení velaglucerázou alfa. 57 pacienti boli doteraz neliečení. Všetci pacienti dostávali enzýmovú substitučnú terapiu po dobu aspoň 2 rokov, a boli sledovaní v priemere po dobu 4,5 roka (min. 2,3 roka, max. 5,8 roka). V tejto štúdii sa hodnotili koncentrácia hemoglobínu, počet trombocytov, objem pečene a objem sleziny u doteraz neliečených pacientov po 24 mesiacoch liečby. Výsledky sú uvedené v Tabuľke 2. Tabuľka 2: Výsledky v 24. mesiaci – zmena z východiskovej hodnoty – štúdia 044, liečená populácia Klinické parametre Celkovo skupina velaglucerázy alfa (N=39)-Priemerná zmena z východiskovej hodnoty (95 % IS) Pacienti liečení imiglucerázou po dobu 9 mesiacov a následne velaglucerázou alfa po dobu15 mesiacov (N=16)-Priemerná zmena zvýchodiskovej hodnoty (95 % IS) Pacienti, ktorí prešli z dlhodobej liečby imiglucerázou na velaglucerázu alfa (N=38)-Priemerná zmena z východiskovej hodnoty (95 % IS) Koncentrácia hemoglobínu (g/dl) 2,75(2,28, 3,22) 2,00(1,25, 2,75) -0,05(-0,34, 0,25) Počet trombocytov(x 10 9 /l) 87,85(72,69, 103,00) 160,94(117,22, 204,66) 9,03(-2,60, 20,66) Normalizovaný objempečene*(% telesnej hmotnosti) -1,21(-1,50, -0,91) -1,69(-2,16, -1,21) -0,03(-0,10, 0,05) Normalizovaný objem sleziny*(% telesnej hmotnosti) § -2,66(-3,50, -1,82) -3,63(-7,25, - 0,02) -0,11(-0,19, -0,03) § Nezahŕňa pacientov so splenektómiou. N=30, 6 a 34 pre tri horeuvedené skupiny.*Objem pečene a sleziny sú normalizované ako percento telesnej hmotnosti. Normálna slezina je definovaná ako 0,2 % telesnej hmotnosti; normálna pečeň ako 2,5 % telesnej hmotnosti.Poznámka: V prípade intermitentných chýbajúcich údajov bola použitá imputácia. V tejto štúdii bola BMD hodnotená pomocou dvojfotónovej röntgenovej absorpciometrie driekovej chrbtice a krčka stehennej kosti. U 31 doteraz neliečených dospelých pacientov, ktorí boli liečení velaglucerázou alfa, priemerné východiskové Z-skóre BMD pre driekovú chrbticu bolo -1,820 (95 % IS: -2,21, -1,43) a zvýšilo sa o 0,62 (95 % IS: 0,39, 0,84) oproti východiskovej hodnote po 24 mesiacoch liečby velaglucerázou alfa. Podobné výsledky sa pozorovali u doteraz neliečených pacientov, ktorí dostávali imiglucerázu po dobu 9 mesiacov, po ktorej nasledovala liečba velaglucerázou alfa po dobu 15 mesiacov. U pacientov, ktorí prešli z dlhodobej liečby imiglucerázou na velaglucerázu alfa, BMD driekovej chrbtice sa udržalo v 24. mesiaci liečby. Na rozdiel od predošlého pozorovania, u BMD krčka stehennej kosti nebola pozorovaná žiadna významná zmena. V pediatrickej populácii (skúmaný vek 4 až 17 rokov) boli pozorované zvýšenia Z-skóre priemernej výšky počas 60 mesiacov liečby u doteraz celkovo neliečenej populácie, čo nasvedčuje tomu, že velagluceráza alfa má prínosný liečebný účinok na lineárny rast. Podobné liečebné účinky sa pozorovali počas 48 mesiacov v pediatrickej populácii, ktorá dostávala imiglucerázu po dobu 9 mesiacov, po ktorej nasledovala liečba velaglucerázou alfa. Pediatrickí pacienti, ktorí prešli z dlhodobej liečby imiglucerázou na velaglucerázu alfa v štúdii 034, mali vyššie východiskové Z-skóre priemernej výšky a ich Z-skóre priemernej výšky zostalo časom na stabilnej úrovni. Tieto liečebné účinky na hemoglobín, počet trombocytov, objemy orgánov, minerálnu hustotu kostí a výšku sa udržali do konca štúdie. Štúdia 402 Štúdia 402 bola otvorená, jednoramenná štúdia vo fáze IV, ktorá hodnotila účinok VPRIV na patológiu súvisiacu s kosťou u 21 doteraz neliečených dospelých účastníkov s Gaucherovou chorobou typu 1. Primárna analýza účinnosti sa vykonala u 16 účastníkov, ktorí dokončili 24 mesiacov liečby VPRIV, s východiskovým mediánom veku 46 rokov a priemerným (SD) východiskovým Z-skóre BMD -1,93 (0,876). V tejto štúdii bola primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti zmena v LS Z-skóre BMD z východiskovej hodnoty do 24 mesiacov podľa metódy merania DXA. Bol pozorovaný pozitívny trend pre primárny koncový ukazovateľ účinnosti (priemer (SD) zmeny LS Z-skóre BMD z východiskovej hodnoty do 24 mesiacov 0,17 (0,394), 95 % IS -0,04, 0,38), ale účinok nebol štatisticky významný (p-hodnota 0,1077). Po 1 roku liečby nebol pozorovaný žiaden relevantný účinok VPRIV na LS Z-skóre BMD. Sekundárne koncové ukazovatele (populácia ITT: OC (pozorované prípady)), ako uvádza tabuľka 3 nižšie, boli v súlade s predchádzajúcimi štúdiami. Tabuľka 3: Sekundárne koncové ukazovatele v štúdii SHP-GCB-402 – východiskový priemer (SD), priemerná zmena z východiskovej hodnoty do 24. mesiaca, 95 % IS Klinické parametre Východiskový priemer (SD) Priemerná zmena z východiskovej hodnoty do 24. mesiaca [95 % IS] Skóre zaťaženia kostnej drene(BMB) (n = 13) 7,8 (2,61) -3,0[-4,4, -1,6] Koncentrácia hemoglobínu (g/dl) (n = 18) 13,1 (1,30) 0,90[0,29, 1,51] Počet trombocytov (x 10 9 /l)(n = 16) 135,3 (47,94) 69,16[40,67, 97,64] Normalizovaný objem pečene(% telesnej hmotnosti) (n = 15) 2,8 (0,59) -0,45[-0,67, -0,22] Normalizovaný objem sleziny (% telesnej hmotnosti) (n = 15) 1,0 (0,86) -0,56[-0,97, -0,15] IS = interval spoľahlivosti, SD = smerodajná odchýlka Bezpečnostný profil bol v súlade s údajmi z predchádzajúcich štúdií. Neboli pozorované žiadne nové bezpečnostné signály. Pediatrická populácia Používanie vo vekovej skupine od 4 do 17 rokov podporujú dôkazy z kontrolovaných štúdií, ktorých sa zúčastnili s dospelí a pediatrickí pacienti [20 z 94 pacientov (21 %)]. Profily bezpečnosti a účinnosti boli u pediatrických a dospelých pacientov podobné. V štúdiách bolo dovolené zaradenie pacientov vo veku 2 roky a starších. Očakáva sa, že profily bezpečnosti a účinnosti budú podobné aj vo veku do 2 rokov. Pre deti vo veku do 4 rokov nie sú však k dispozícii žiadne údaje. Vplyv na výšku sa hodnotil v štúdii 044 (pozri časť 5.1 , Predĺžená štúdia 044). Štúdie HGT-GCB-068 fázy I/II bola vykonaná s cieľom preskúmať účinnosť a bezpečnosť ERT velaglucerázou alfa u doteraz neliečených detí a dospievajúcich s Gaucherovou chorobou 3. typu. Jednalo sa o multicentrickú otvorená štúdiu, v ktorej bolo podávaných 60 jednotiek/kg velaglucerázy alfa formou intravenóznej infúzie každý druhý týždeň počas 12 mesiacov 6 pacientom (vo veku 2 až 17 rokov v čase zahrnutia do štúdie) s potvrdenou diagnózou Gaucherovej choroby 3. typu. Výsledky hodnotenia neneurologickej účinnosti a bezpečnostného profilu intravenózne podávanej velaglucerázy alfa pacientom s Gaucherovou chorobou 3. typu v tejto malej prieskumnej štúdii boli porovnateľné s výsledkami, ktoré boli pozorované u pacientov s Gaucherovou chorobou 1. typu. S výnimkou jedného pacienta v tejto štúdii neboli pozorované známky významných zlepšení neurologických manifestácií Gaucherovej choroby 3. typu. Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s VPRIVOM vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s Gaucherovou chorobou 2. typu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).