Roticox 120 mg Filmom obalená tableta

Farmakoterapeutická skupina: nesteroidové antiflogistiká a antireumatiká, koxiby, ATC kód: M01AH05 Mechanizmus účinku Etorikoxib je perorálny, v rozpätí klinického dávkovania selektívny inhibítor cyklooxygenázy-2 (COX-2). V klinických farmakologických štúdiách etorikoxib vyvolal dávkovo závislú inhibíciu COX-2 bez inhibície COX-1 v dávkach až do 150 mg denne.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Etorikoxib neinhiboval syntézu žalúdočného prostaglandínu a nemal účinok na funkciu trombocytov. Cyklooxygenáza je zodpovedná za tvorbu prostaglandínov. Boli identifikované dve izoformy, COX-1 a COX-2. COX-2 je izoformou enzýmu, ktorá je indukovaná prozápalovými stimulmi a je postulovaná ako primárne zodpovedná za syntézu prostanoidných mediátorov bolesti, zápalu a horúčky. COX-2 zohráva úlohu aj pri ovulácii, implantácii a uzávere ductus arteriosus, regulácii renálnej funkcie a funkciách centrálneho nervového systému (indukcia horúčky, percepcia bolesti a kognitívna funkcia). Môže tiež zohrávať úlohu pri hojení vredov. COX-2 bola identifikovaná v tkanive okolo žalúdočných vredov u človeka, ale jej význam pri hojení vredov nebol stanovený. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť U pacientov s osteoartrózou (OA) etorikoxib 60 mg jedenkrát denne signifikantne zlepšil bolesť a hodnotenie stavu ochorenia pacientmi. Tieto prospešné účinky sa pozorovali už na začiatku druhého dňa liečby a pretrvávali počas 52 týždňov. Štúdie s etorikoxibom 30 mg jedenkrát denne preukázali počas 12-týždňového liečebného obdobia lepšiu účinnosť ako placebo (boli použité podobné hodnotenia ako v štúdiách vyššie). V štúdii na stanovenie dávky preukázal etorikoxib 60 mg počas 6 týždňov liečby vo všetkých 3 primárnych cieľových ukazovateľoch signifikantne väčšie zlepšenie ako etorikoxib 30 mg. Dávka 30 mg sa nehodnotila pri osteoartróze rúk. U pacientov s reumatoidnou artritídou (RA) etorikoxib v dávke 60 mg a 90 mg jedenkrát denne signifikantne zlepšil bolesť, zápal a mobilitu. V štúdiách hodnotiacich dávky 60 mg a 90 mg, pretrvávali tieto prospešné účinky počas 12-týždňového liečebného obdobia. V štúdii, kde sa porovnávalo podávanie 60 mg jedenkrát denne a 90 mg jedenkrát denne, boli obe dávky účinnejšie ako placebo. Pokiaľ ide o pacientovo celkové hodnotenie bolesti, bola dávka 90 mg lepšia ako 60 mg (získané pomocou vizuálnej analógovej škály od 0 po 100 mm) s priemerným zlepšením o 2,71 mm (95 % IS: -4,98 mm, -0,45 mm). U pacientov so záchvatmi akútnej dnavej artritídy etorikoxib 120 mg jedenkrát denne počas osemdňového liečebného obdobia zmiernil stredne silnú až silnú bolesť kĺbov a zápal porovnateľne s indometacínom 50 mg trikrát denne. Zmiernenie bolesti sa pozorovalo už po štyroch hodinách od začiatku liečby. U pacientov s ankylozujúcou spondylitídou etorikoxib 90 mg jedenkrát denne signifikantne zlepšil bolesť chrbtice, zápal, stuhnutosť a funkčnosť. Klinický prínos etorikoxibu sa pozoroval už na druhý deň po začatí liečby a ostal zachovaný počas 52-týždňového liečebného obdobia. V druhej štúdii, kde sa porovnávala dávka 60 mg a 90 mg, obe dávky etorikoxibu preukázali podobnú účinnosť ako 1 000 mg naproxénu denne. U pacientov, ktorí mali počas 6 týždňov neadekvátnu odpoveď na dávku 60 mg etorikoxibu, zvýšená denná dávka na 90 mg preukázala zlepšenie v skóre intenzity bolesti chrbta (zistené pomocou vizuálnej analógovej škály od 0 po 100 mm) s priemerným zlepšením o -2,70 mm (95 % IS: -4,88 mm, 0,52 mm) v porovnaní s predošlou liečbou 60 mg dávkou. V klinickej štúdii hodnotiacej pooperačnú dentálnu bolesť sa podával etorikoxib 90 mg jedenkrát denne maximálne počas 3 dní. V podskupine pacientov so stredne silnou bolesťou pri vstupe do štúdie preukázal etorikoxib 90 mg podobný analgetický účinok ako ibuprofén 600 mg (16,11 oproti 16,39; p = 0,722) a väčší účinok ako paracetamol 600 mg/kodeín 60 mg (11,00; p < 0,001) a placebo (6,84; p < 0,001), meraný na základe celkovej úľavy od bolesti počas prvých 6 hodín (TOPAR6). Podiel pacientov, ktorí hlásili použitie záchrannej liečby počas prvých 24 hodín dávkovania, bol 40,8 % pre etorikoxib 90 mg, 25,5 % pre ibuprofén 600 mg každých 6 hodín a 46,7 % pre paracetamol 600 mg/kodeín 60 mg každých 6 hodín v porovnaní so 76,2 % pre placebo. Medián nástupu účinku (vnímateľná úľava od bolesti) 90 mg etorikoxibu v tejto štúdii bol 28 minút po podaní dávky. Bezpečnosť Medzinárodný dlhotrvajúci program etorikoxibu a diklofenaku pri artritíde („Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) Program”) Program MEDAL bol prospektívne dizajnovaný program zameraný na kardiovaskulárnu (KV) bezpečnosť, v ktorom sa zlúčili údaje z troch randomizovaných, dvojito zaslepených skúšaní, kontrolovaných aktívnym komparátorom, štúdií MEDAL, EDGE II a EDGE. Štúdia MEDAL bola štúdia vedená výskytom cieľových KV ukazovateľov u 17 804 pacientov s OA a 5 700 pacientov s RA liečených etorikoxibom 60 mg (OA) alebo 90 mg (OA a RA) alebo diklofenakom 150 mg denne počas obdobia s priemernou dĺžkou trvania 20,3 mesiacov (maximum 42,3 mesiacov, medián 21,3 mesiacov). V tomto skúšaní sa zaznamenávali len závažné nežiaduce účinky a ukončenia liečby z dôvodu akýchkoľvek nežiaducich účinkov. Štúdie EDGE a EDGE II porovnávali gastrointestinálnu tolerabilitu etorikoxibu oproti diklofenaku. Štúdia EDGE zahŕňala 7 111 pacientov s OA liečených etorikoxibom v dávke 90 mg denne (1,5- násobná dávka odporúčaná pre OA) alebo diklofenakom 150 mg denne počas obdobia s priemernou dĺžkou trvania 9,1 mesiacov (maximum 16,6 mesiacov, medián 11,4 mesiacov). Štúdia EDGE II zahŕňala 4 086 pacientov s RA liečených etorikoxibom 90 mg denne alebo diklofenakom 150 mg denne počas obdobia s priemernou dĺžkou trvania 19,2 mesiacov (maximum 33,1 mesiacov, medián 24 mesiacov). V zlúčenom programe MEDAL bolo 34 701 pacientov s OA alebo RA liečených počas obdobia s priemernou dĺžkou trvania 17,9 mesiacov (maximum 42,3 mesiacov, medián 16,3 mesiacov), pričom približne 12 800 pacientov dostávalo liečbu dlhšie ako 24 mesiacov. Pri vstupe do programu mali zúčastnení pacienti široké spektrum kardiovaskulárnych a gastrointestinálnych rizikových faktorov. Pacienti s anamnézou nedávneho infarktu myokardu, bypasom koronárnej artérie alebo perkutánnou koronárnou intervenciou v rámci 6 mesiacov pred vstupom do štúdie boli vylúčení. V štúdiách bolo povolené použitie gastroprotektívnych liekov a nízkej dávky kyseliny acetylsalicylovej. Celková bezpečnosť Medzi etorikoxibom a diklofenakom nebol signifikantný rozdiel vo výskyte kardiovaskulárnych trombotických udalostí. Kardiorenálne nežiaduce účinky sa častejšie pozorovali pri etorikoxibe ako pri diklofenaku a tento efekt bol závislý od dávky (pozri konkrétne výsledky nižšie). Gastrointestinálne a hepatálne nežiaduce účinky sa signifikantne častejšie pozorovali pri diklofenaku ako pri etorikoxibe. Incidencia nežiaducich účinkov v štúdiách EDGE a EDGE II a nežiaducich účinkov považovaných za závažné alebo vedúcich k ukončeniu liečby v štúdii MEDAL bola vyššia pri etorikoxibe ako pri diklofenaku. Výsledky kardiovaskulárnej bezpečnosti Výskyt potvrdených trombotických kardiovaskulárnych závažných nežiaducich účinkov (pozostávajúcich z kardiálnych, cerebrovaskulárnych a periférnych cievnych príhod) bol medzi etorikoxibom a diklofenakom porovnateľný a údaje sú zosumarizované v tabuľke nižšie. Vo výskyte trombotických príhod neboli medzi etorikoxibom a diklofenakom žiadne štatisticky signifikantné rozdiely v žiadnej analyzovanej podskupine vrátane kategórií pacientov pokrývajúcich škálu kardiovaskulárneho rizika prítomného pri vstupe do štúdie. Pri oddelenom posudzovaní boli relatívne riziká potvrdených trombotických kardiovaskulárnych závažných nežiaducich účinkov pri etorikoxibe 60 mg alebo 90 mg v porovnaní s diklofenakom 150 mg podobné. Tabuľka 2: Výskyt potvrdených trombotických KV príhod (zlúčený program MEDAL) etorikoxib (n=16 819)25 836pacientorokov diklofenak (n=16 483)24 766pacientorokov porovnanie medzi liečbami Výskyt † (95 % IS) Výskyt † (95 % IS) Relatívne riziko (95 % IS) Potvrdené trombotické kardiovaskulárne závažné nežiaduce účinky podľa protokolu 1,24 (1,11, 1,38) 1,30 (1,17, 1,45) 0,95 (0,81, 1,11) podľa liečebného zámeru 1,25 (1,14, 1,36) 1,19 (1,08, 1,30) 1,05 (0,93, 1,19) Potvrdené kardiálne príhody podľa protokolu 0,71 (0,61, 0,82) 0,78 (0,68, 0,90) 0,90 (0,74, 1,10) podľa liečebného zámeru 0,69 (0,61, 0,78) 0,70 (0,62, 0,79) 0,99 (0,84, 1,17) Potvrdené cerebrovaskulárne príhody podľa protokolu 0,34 (0,28, 0,42) 0,32 (0,25, 0,40) 1,08 (0,80, 1,46) podľa liečebného zámeru 0,33 (0,28, 0,39) 0,29 (0,24, 0,35) 1,12 (0,87, 1,44) Potvrdené periférne cievne príhody podľa protokolu 0,20 (0,15, 0,27) 0,22 (0,17, 0,29) 0,92 (0,63, 1,35) podľa liečebného zámeru 0,24 (0,20, 0,30) 0,23 (0,18, 0,28) 1,08 (0,81, 1,44) † Príhody na 100 pacientorokov; IS = interval spoľahlivosti N = celkový počet pacientov zahrnutých v populácii podľa protokolu. Podľa protokolu: všetky prípady počas liečby skúmaným liekom alebo do 14 dní po ukončení (vylúčení: pacienti, ktorí užili < 75 % ich skúmaného lieku alebo užili neskúmané NSA > 10 % času). Podľa liečebného zámeru: všetky potvrdené prípady do konca skúšky (vrátane pacientov, u ktorých mohlo po vysadení skúmaného lieku dôjsť k expozícii neskúmaným intervenciám). Celkový počet pacientov náhodne zaradených do skupiny s etorikoxibom: n=17 412 a do skupiny s diklofenakom: n=17 289. KV mortalita, ako aj celková mortalita boli medzi liečebnými skupinami s etorikoxibom a diklofenakom podobné. Kardiorenálne príhody Približne 50 % pacientov zaradených do štúdie MEDAL malo pri vstupe do štúdie v anamnéze hypertenziu. V štúdii bola incidencia ukončení liečby z dôvodu nežiaducich účinkov súvisiacich s hypertenziou štatisticky signifikantne vyššia pre etorikoxib ako pre diklofenak. Incidencia nežiaducich udalostí kongestívneho srdcového zlyhania (ukončenia liečby a závažné nežiaduce udalosti) sa vyskytla v podobnom pomere pri etorikoxibe 60 mg v porovnaní s diklofenakom 150 mg, ale vo vyššom pomere pri etorikoxibe 90 mg v porovnaní s diklofenakom 150 mg (štatisticky signifikantné pre etorikoxib 90 mg oproti diklofenaku 150 mg v kohorte MEDAL OA). Incidencia nežiaducich udalostí potvrdeného kongestívneho srdcového zlyhania (nežiaduce udalosti, ktoré boli závažné a vyústili do hospitalizácie alebo návštevy na pohotovosti) bola nesignifikantne vyššia pri etorikoxibe ako pri diklofenaku 150 mg a tento efekt bol závislý od dávky. Incidencia ukončení liečby z dôvodu nežiaducich účinkov súvisiacich s edémom bola vyššia pri etorikoxibe ako pri diklofenaku 150 mg a tento efekt bol závislý od dávky (štatisticky signifikantné pre etorikoxib 90 mg, ale nie pre etorikoxib 60 mg). Kardiorenálne výsledky pre EDGE a EDGE II boli v súlade s výsledkami opísanými v štúdii MEDAL. V jednotlivých štúdiách programu MEDAL bola pre etorikoxib (60 mg alebo 90 mg) absolútna incidencia ukončenia liečby v ktorejkoľvek liečebnej skupine do 2,6 % z dôvodu hypertenzie, do 1,9 % z dôvodu edému a do 1,1 % z dôvodu kongestívneho srdcového zlyhania, pričom vyšší výskyt ukončenia sa pozoroval pri etorikoxibe 90 mg ako pri etorikoxibe 60 mg. Výsledky gastrointestinálnej tolerability programu MEDAL V každej z troch čiastkových štúdií programu MEDAL sa pri etorikoxibe v porovnaní s diklofenakom pozoroval signifikantne nižší výskyt ukončení liečby z dôvodu akejkoľvek klinickej gastrointestinálnej nežiaducej udalosti (napr. dyspepsia, abdominálna bolesť, vred). Výskyt ukončení liečby z dôvodu nežiaducich klinických gastrointestinálnych udalostí na sto pacientorokov počas celého trvania štúdie bol nasledovný: 3,23 pre etorikoxib a 4,96 pre diklofenak v štúdii MEDAL; 9,12 pre etorikoxib a 12,28 pre diklofenak v štúdii EDGE a 3,71 pre etorikoxib a 4,81 pre diklofenak v štúdii EDGE II. Výsledky gastrointestinálnej bezpečnosti programu MEDAL Celkovo boli príhody v hornom GI trakte definované ako perforácie, vredy a krvácania. Podskupina všetkých príhod v hornom GI trakte považovaná za komplikovanú zahŕňala perforácie, obštrukcie a komplikované krvácanie, podskupina príhod v hornom GI trakte považovaná za nekomplikovanú zahŕňala nekomplikované krvácania a nekomplikované vredy. Pri etorikoxibe sa pozoroval signifikantne nižší výskyt všetkých príhod v hornom GI trakte v porovnaní s diklofenakom. Vo výskyte komplikovaných príhod nebol medzi etorikoxibom a diklofenakom signifikantný rozdiel. Pre podskupinu prípadov krvácania v hornom GI trakte (kombinované komplikované a nekomplikované) nebol medzi etorikoxibom a diklofenakom signifikantný rozdiel. Prínos etorikoxibu pre horný GI trakt nebol v porovnaní s diklofenakom štatisticky signifikantný u pacientov, ktorí súbežne užívali nízke dávky kyseliny acetylsalicylovej (približne 33 % pacientov). Výskyt potvrdených komplikovaných a nekomplikovaných klinických príhod v hornom GI trakte (perforácie, vredy a krvácania, (PVK)) na sto pacientorokov bol pri etorikoxibe 0,67 (95 % IS: 0,57, 0,77) a pri diklofenaku 0,97 (95 % IS: 0,85, 1,10), čo predstavuje relatívne riziko 0,69 (95 % IS: 0,57, 0,83). Hodnotil sa výskyt potvrdených príhod v hornom GI trakte u starších pacientov, a najväčšia redukcia sa pozorovala u pacientov vo veku ≥ 75 rokov (1,35 [95 % IS: 0,94, 1,87] prípadov na sto pacientorokov pri etorikoxibe oproti 2,78 [95 % IS: 2,14, 3,56] pri diklofenaku). Výskyt potvrdených klinických príhod v dolnom GI trakte (perforácia, obštrukcia alebo krvácanie (POK) tenkého alebo hrubého čreva) nebol medzi etorikoxibom a diklofenakom signifikantne rozdielny. Výsledky hepatálnej bezpečnosti programu MEDAL Etorikoxib bol spojený so štatisticky signifikantne nižším výskytom ukončení liečby z dôvodu hepatálnych nežiaducich účinkov ako diklofenak. V zlúčenom programe MEDAL ukončilo liečbu z dôvodu hepatálnych nežiaducich účinkov 0,3 % pacientov liečených etorikoxibom a 2,7 % pacientov liečených diklofenakom. Výskyt na sto pacientskych rokov bol pri etorikoxibe 0,22 a pri diklofenaku 1,84 (hodnota p bola pre porovnanie etorikoxibu oproti diklofenaku < 0,001). Väčšina hepatálnych nežiaducich účinkov v programe MEDAL však bola nezávažná. Ďalšie údaje o trombotickej kardiovaskulárnej bezpečnosti V klinických štúdiách, okrem štúdií programu MEDAL, bolo približne 3 100 pacientov liečených etorikoxibom ≥ 60 mg denne počas 12 týždňov alebo dlhšie. Medzi pacientmi liečenými etorikoxibom ≥ 60 mg, placebom alebo NSA inými ako naproxén nebol vo výskyte potvrdených závažných trombotických kardiovaskulárnych príhod zrejmý rozdiel. Výskyt týchto príhod bol však vyšší u pacientov, ktorí dostávali etorikoxib, oproti tým, ktorí dostávali 500 mg naproxénu dvakrát denne. Rozdiel v antiagregačnej aktivite niektorých NSA inhibujúcich COX-1 a selektívnych inhibítorov COX-2 môže mať klinický význam u pacientov s rizikom tromboembolických príhod. Selektívne inhibítory COX-2 znižujú tvorbu systémového (a preto možno endoteliálneho) prostacyklínu bez ovplyvnenia doštičkového tromboxánu. Klinická dôležitosť týchto pozorovaní nebola stanovená. Ďalšie údaje o gastrointestinálnej bezpečnosti V dvoch 12-týždňových, dvojito zaslepených, endoskopických štúdiách bola kumulatívna incidencia gastroduodenálnych vredov u pacientov liečených etorikoxibom 120 mg jedenkrát denne signifikantne nižšia ako u pacientov liečených naproxénom 500 mg dvakrát denne alebo ibuprofenom 800 mg trikrát denne. Etorikoxib mal v porovnaní s placebom vyššiu incidenciu ulcerácií. Štúdia renálnej funkcie u starších pacientov Randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia paralelných skupín hodnotila účinok 15-dňovej liečby etorikoxibom (90 mg), celekoxibom (200 mg dvakrát denne), naproxénom (500 mg dvakrát denne) a placebom na urinárnu exkréciu sodíka, krvný tlak a ďalšie parametre renálnych funkcií u 60 až 85-ročných jedincov s diétou s obsahom sodíka 200 mEq/deň. Počas dvoch týždňov liečby mali etorikoxib, celekoxib a naproxén podobné účinky na urinárne vylučovanie sodíka. U všetkých aktívnych komparátorov sa v porovnaní s placebom zistilo zvýšenie systolického krvného tlaku, avšak etorikoxib bol v deň 14 v porovnaní s celekoxibom a naproxénom spojený so štatisticky signifikantným zvýšením krvného tlaku (priemerná zmena systolického krvného tlaku oproti východiskovej hodnote: etorikoxib 7,7 mmHg, celekoxib 2,4 mmHg, naproxén 3,6 mmHg).