Cubicin 350 mg Prášok na injekčný alebo infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: antibiotiká na systémové použitie, iné antibakteriálne liečivá, ATC kód: J01XX09 Mechanizmus účinku Daptomycín je cyklická prírodná lipopeptidová látka, ktorá je aktívna iba proti grampozitívnym baktériám. Mechanizmus účinku zahŕňa väzbu (v prítomnosti iónov vápnika) na membrány bakteriálnych buniek v rastovej aj stacionárnej fáze, čo spôsobuje depolarizáciu a vedie k rýchlej inhibícii syntézy proteínov, DNA a RNA.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Výsledkom je smrť bakteriálnej bunky s nepatrnou lýzou bunky. FK/FD vzťah Daptomycín vykazuje na zvieracích modeloch in vitro a in vivo rýchlu, od koncentrácie závislú baktericídnu aktivitu proti grampozitívnym organizmom. V zvieracích modeloch AUC/MIC a Cmax/MIC koreluje s účinnosťou a predikovaným usmrtením baktérií in vivo pri jednorazových dávkach zodpovedajúcich dospelým ľudským dávkam 4 mg/kg a 6 mg/kg jedenkrát denne. Mechanizmy rezistencie Kmene so zníženou citlivosťou na daptomycín boli hlásené najmä počas liečby pacientov s ťažko liečiteľnými infekciami a/alebo po dlhodobom podávaní. Predovšetkým u pacientov infikovaných Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis alebo Enterococcus faecium, vrátane pacientov s bakteriémiou, sa vyskytli hlásenia o zlyhaniach liečby, ktoré sa spájali so selekciou organizmov so zníženou citlivosťou alebo zjavnou rezistenciou voči daptomycínu počas liečby. Mechanizmus (mechanizmy) rezistencie voči daptomycínu nie je (nie sú) úplne objasnený (objasnené). Hraničné hodnoty Hraničná hodnota minimálnej inhibičnej koncentrácie (minimum inhibitory concentration, MIC), ktorú stanovil Európsky výbor pre testovanie antimikrobiálnej citlivosti (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) pre stafylokoky a streptokoky (s výnimkou S. pneumoniae) sú citlivé ≤ 1 mg/l a rezistentné > 1 mg/l. Citlivosť Prevalencia rezistencie sa môže u vybraných druhov líšiť geograficky a v čase, a preto je žiaduce získať miestne informácie o rezistencii, obzvlášť pri liečbe závažných infekcií. Podľa potreby sa má vyhľadať odporúčanie odborníka, ak je miestna prevalencia rezistencie taká, že prínos lieku je prinajmenšom pri niektorých typoch infekcií sporný. Bežne citlivé druhy Staphylococcus aureus* Staphylococcus haemolyticus Koaguláza-negatívne stafylokoky Streptococcus agalactiae* Streptococcus dysgalactiae poddruh equisimilis* Streptococcus pyogenes* Streptokoky skupiny G Clostridium perfringens Druh Peptostreptococcus Inherentne rezistentné organizmy Gramnegatívne organizmy * označuje druhy, u ktorých sa predpokladá, že aktivita proti nim bola uspokojivo preukázaná v klinických štúdiách. Klinická účinnosť u dospelých V dvoch klinických štúdiách u dospelých týkajúcich sa komplikovaných infekcií kože a mäkkých tkanív spĺňalo 36 % pacientov liečených Cubicinom kritériá syndrómu systémovej zápalovej odpovede (systemic inflammatory response syndrome, SIRS). Najčastejším typom liečenej infekcie bola infekcia rany (38 % pacientov), zatiaľ čo 21 % malo väčšie abscesy. Tieto obmedzenia skupín liečených pacientov by sa mali vziať do úvahy pri rozhodovaní o použití Cubicinu. V randomizovanej, kontrolovanej, otvorenej štúdii s 235 dospelými pacientmi s bakteriémiou spôsobenou Staphylococcus aureus (t.j. s minimálne jednou pozitívnou kultiváciou Staphylococcus aureus z krvi pred podaním prvej dávky) spĺňalo 19 zo 120 pacientov liečených Cubicinom kritériá pre RIE. Z týchto 19 pacientov bolo 11 infikovaných Staphylococcus aureus citlivým na meticilín (methicillin-susceptible Staphylococcus aureus, MSSA) a 8 Staphylococcus aureus rezistentným voči meticilínu (methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA). Miera úspešnosti u pacientov s RIE je uvedená v tabuľke nižšie. Populácia Daptomycín Komparátor Rozdiely v miereúspešnosti n/N (%) n/N (%) (95% IS) Populácia podľa liečebného zámeru(intention to treat, ITT) RIE 8/19 (42,1 %) 7/16 (43,8 %) -1,6 % (-34,6; 31,3) Populácia podľa protokolu (per protocol, PP) RIE 6/12 (50,0 %) 4/8 (50,0 %) 0,0 % (-44,7; 44,7) Zlyhanie liečby pre pretrvávajúce alebo opätovne sa objavujúce infekcie spôsobené Staphylococcus aureus sa pozorovalo u 19/120 (15,8 %) pacientov liečených Cubicinom, 9/53 (16,7 %) pacientov liečených vankomycínom a 2/62 (3,2 %) pacientov liečených protistafylokokovým polosyntetickým penicilínom. Medzi týmito pacientmi so zlyhaním liečby boli šiesti pacienti liečení Cubicinom a jeden pacient liečený vankomycínom, ktorí boli infikovaní Staphylococcus aureus, u ktorého došlo k zvyšovaniu MIC daptomycínu počas alebo po liečbe (pozri vyššie „Mechanizmy rezistencie“). Väčšina pacientov, u ktorých liečba zlyhala pre pretrvávajúcu alebo opätovne sa objavujúcu infekciu spôsobenú Staphylococcus aureus, mala hlboko lokalizovanú infekciu a nevykonal sa u nich potrebný chirurgický zákrok. Klinická účinnosť u pediatrických pacientov Bezpečnosť a účinnosť daptomycínu sa hodnotila u pediatrických pacientov vo veku 1 až 17 rokov (štúdia DAP-PEDS-07-03) s cSSTI spôsobenými grampozitívnymi patogénmi. Pacienti boli zaradení stupňovito do presne ohraničených vekových skupín a dostávali jedenkrát denne až do 14 dní dávky v závislosti od veku, nasledovne: Veková skupina 1 (n = 113): 12 až 17 rokov, liečená daptomycínom v dávke 5 mg/kg alebo komparátorom štandardnej liečby (standard-of-care comparator, SOC); Veková skupina 2 (n = 113): 7 až 11 rokov, liečená daptomycínom v dávke 7 mg/kg alebo SOC; Veková skupina 3 (n = 125): 2 až 6 rokov, liečená daptomycínom v dávke 9 mg/kg alebo SOC; Veková skupina 4 (n = 45): 1 až < 2 roky, liečená daptomycínom v dávke 10 mg/kg alebo SOC. Primárnym cieľom štúdie DAP-PEDS-07-03 bolo hodnotenie bezpečnosti liečby. Sekundárne ciele zahŕňali hodnotenie účinnosti intravenózne podávaného daptomycínu v dávkach závislých od veku v porovnaní so štandardnou liečbou. Kľúčovým ukazovateľom účinnosti bol sponzorom definovaný klinický výsledok pri teste vyliečenia (test-of-cure, TOC), ktorý stanovil zaslepený vedúci medicínsky pracovník. V štúdii bolo liečených celkovo 389 osôb, z ktorých 256 osôb dostávalo daptomycín a 133 osôb dostávalo štandardnú liečbu. Vo všetkých populáciách boli miery klinického úspechu porovnateľné medzi liečebnými skupinami s daptomycínom a SOC, čo podporuje primárnu analýzu účinnosti v ITT populácii. Súhrn sponzorom definovaného klinického výsledku pri TOC: Daptomycín Komparátor rozdiel n/N (%) n/N (%) % Populácia podľa liečebného zámeru 227/257 (88,3 %) 114/132 (86,4 %) 2,0 Modifikovaná populácia podľa liečebného zámeru 186/210 (88,6 %) 92/105 (87,6 %) 0,9 Klinicky hodnotiteľné 204/207 (98,6 %) 99/99 (100 %) -1,5 Mikrobiologicky hodnotiteľné(microbiologically evaluable, ME) 164/167 (98,2 %) 78/78 (100 %) -1,8 Klinický úspech pri pediatrických cSSTI Celková miera odpovede na liečbu bola tiež podobná v liečebných skupinách s daptomycínom a SOC pri infekciách spôsobených MRSA, MSSA a Streptococcus pyogenes (pozri tabuľku nižšie; populácia ME); miery odpovede v oboch liečebných skupinách pri týchto bežných patogénoch boli > 94 %. Súhrn celkovej odpovede na liečbu podľa typu východiskového patogénu (populácia ME): Patogén Celková miera úspechu a pri pediatrických cSSTIn/N (%) Daptomycín Komparátor Staphylococcus aureus citlivý na meticilín (MSSA) 68/69 (99 %) 28/29 (97 %) Staphylococcus aureus rezistentný voči meticilínu(MRSA) 63/66 (96 %) 34/34 (100 %) Streptococcus pyogenes 17/18 (94 %) 5/5 (100 %) a Osoby, ktoré dosiahli klinický úspech (klinická odpoveď „vyliečenie“ alebo „zlepšenie stavu“) a mikrobiologický úspech (stupeň odpovede patogénu „eradikovaný“ alebo „pravdepodobne eradikovaný“) sú hodnotené ako celkový úspech liečby. Bezpečnosť a účinnosť daptomycínu sa hodnotila u pediatrických pacientov vo veku 1 až 17 rokov (štúdia DAP-PEDBAC-11-02) s bakteriémiou spôsobenou Staphylococcus aureus. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 do nasledujúcich vekových skupín a jedenkrát denne dostávali až počas 42 dní dávky v závislosti od veku, nasledovne: Veková skupina 1 (n = 21): 12 až 17 rokov, liečená daptomycínom v dávke 7 mg/kg alebo komparátorom SOC; Veková skupina 2 (n = 28): 7 až 11 rokov, liečená daptomycínom v dávke 9 mg/kg alebo SOC; Veková skupina 3 (n = 32): 1 až 6 rokov, liečená daptomycínom v dávke 12 mg/kg alebo SOC; Primárnym cieľom štúdie DAP-PEDBAC-11-02 bolo hodnotenie bezpečnosti intravenóznej liečby daptomycínom oproti antibiotikám SOC. Sekundárne ciele zahŕňali: klinický výsledok na základe zaslepeného hodnotenia klinickej odpovede hodnotiteľom (úspech [vyliečenie, zlepšený stav], zlyhanie alebo nehodnotiteľná) počas návštevy kvôli TOC; a mikrobiologická odpoveď (úspech, zlyhanie alebo nehodnotiteľná) na základe hodnotenia východiskového infikujúceho patogénu pri TOC. V štúdii bolo liečených celkovo 81 osôb, zahŕňajúcich 55 osôb, ktoré dostávali daptomycín a 26 osôb, ktoré dostávali štandardnú liečbu. V tejto štúdii neboli zahrnutí žiadni pacienti vo veku 1 až < 2 roky. Vo všetkých populáciách boli miery klinického úspechu porovnateľné medzi liečebnou skupinou s daptomycínom a liečebnou skupinou so SOC. Súhrn zaslepeným hodnotiteľom definovaného klinického výsledku pri TOC: Klinický úspech pri pediatrickej SAB Daptomycín Komparátor n/N (%) n/N (%) rozdiel % Modifikovaná populácia podľa liečebného 19/24 zámeru (modified intent-to-treat, MITT) 46/52 (88,5 %) (79,2 %) 9,3 % Mikrobiologicky modifikovaná populácia podľa liečebného zámeru (microbiologically modified intent-to-treat, 17/22 mMITT) 45/51 (88,2 %) (77,3 %) 11,0 % Klinicky hodnotiteľné (clinically evaluable, CE) 36/40 (90,0 %) 9/12 (75,0 %) 15,0 % Mikrobiologický výsledok pri TOC pre liečebné skupiny s daptomycínom a SOC pri infekciách spôsobených MRSA a MSSA sú uvedené v tabuľke nižšie (populácia mMITT). Patogén Miera mikrobiologického úspechu pri pediatrickej SABn/N (%) Daptomycín Komparátor Staphylococcus aureus citlivý na meticilín (MSSA) 43/44 (97,7 %) 19/19 (100,0 %) Staphylococcus aureus rezistentný voči meticilínu(MRSA) 6/7 (85,7 %) 3/3 (100,0 %)