XALKORI 150 mg granulát v kapsulách na otváranie Granulát v kapsule na otváranie

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky, inhibítory proteínkináz, ATC kód: L01ED01 Mechanizmus účinku Krizotinib je selektívny nízkomolekulárny inhibítor receptorovej tyrozínkinázy (RTK) ALK-receptora a jeho onkogénnych variant (t.j.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ ALK fúzie a vybrané ALK mutácie). Krizotinib je tiež inhibítor RTK receptora hepatocytárneho rastového faktora (HGFR, c–Met), ROS1 (c–ros) a RTK receptora Recepteur d’Origine Nantais (RON). Krizotinib v biochemických testoch preukázal inhibíciu kinázovej aktivity ALK, ROS1 a c-Met závislú na koncentrácii a v bunkových testoch inhiboval fosforyláciu a moduloval fenotypy závislé od kináz. Krizotinib preukázal účinnú a selektívnu inhibičnú aktivitu na rast a indukoval apoptózu v líniách nádorových buniek vykazujúcich ALK fúzie (vrátane fúzie s proteínom podobným echinodermovému s mikrotubulmi asociovanému proteínu 4 [EML4]-ALK a fúzie s nukleofosmínom [NPM]-ALK), ROS1 fúzie alebo vykazujúcich amplifikáciu lokusu ALK alebo MET génu. Krizotinib preukázal protinádorovú účinnosť, vrátane značnej cytoreduktívnej protinádorovej aktivity u myší s nádorovými xenograftmi, ktoré vykazovali ALK fúzne proteíny. Protinádorová účinnosť krizotinibu bola závislá od veľkosti dávky a korelovala s farmakodynamickou inhibíciou fosforylácie ALK fúznych proteínov (vrátane EML4-ALK a NPM-ALK) v nádoroch in vivo. Krizotinib tiež preukázal značnú protinádorovú aktivitu v xenograftových štúdiách na myšiach, u ktorých boli nádory vyvolané pomocou panelu bunkových línií NIH-3T3 navrhnutých tak, aby exprimovali hlavné ROS1 fúzie identifikované v nádoroch u ľudí. Protinádorová účinnosť krizotinibu bola závislá od veľkosti dávky a demonštrovala koreláciu s inhibíciou ROS1 fosforylácie in vivo. In vitro štúdie na 2 bunkových líniách odvodených od ALCL (SU-DHL-1 a Karpas-299, obe obsahujúce NPM-ALK) dokázali, že krizotinib je schopný indukovať apoptózu, a v bunkách Karpas-299 krizotinib inhiboval proliferáciu a signalizáciu sprostredkovanú cez ALK pri klinicky dosiahnuteľných dávkach. In vivo údaje získané na modeli Karpas-299 dokázali úplnú regresiu nádoru pri dávke 100 mg/kg jedenkrát denne. Klinické skúšania Predtým neliečený ALK-pozitívny pokročilý NSCLC – randomizované klinické skúšanie 1014 fázy 3 Účinnosť a bezpečnosť krizotinibu v liečbe pacientov s ALK-pozitívnym metastatickým NSCLC, ktorí nedostali predchádzajúcu systémovú liečbu pokročilého ochorenia, boli preukázané v globálnom, randomizovanom, otvorenom klinickom skúšaní 1014. Populácia určená pre úplnú analýzu zahŕňala 343 pacientov s ALK-pozitívnym pokročilým NSCLC identifikovaným pomocou fluorescenčnej in-situ hybridizácie (FISH) pred randomizáciou: 172 pacientov bolo randomizovaných na podávanie krizotinibu a 171 pacientov bolo randomizovaných na chemoterapiu (pemetrexed + karboplatina alebo cisplatina; maximálne 6 cyklov liečby). Demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia celkovej skúšanej populácie boli: 62 % žien, medián veku 53 rokov, východiskový výkonnostný stav podľa skupiny Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 alebo 1 (95 %), 51 % belochov a 46 % aziatov, 4 % aktívnych fajčiarov, 32 % bývalých fajčiarov a 64 % pacientov nikdy nefajčilo. Charakteristiky ochorenia celkovej skúšanej populácie boli: metastatické ochorenie 98 % pacientov, 92 % nádorov pacientov bolo klasifikovaných z pohľadu histológie ako adenokarcinóm a 27 % pacientov malo metastázy v mozgu. Po progresii ochorenia definovanej podľa Kritérií hodnotiacich odpoveď v solídnych nádoroch (RECIST) mohli pacienti pokračovať v liečbe krizotinibom na základe rozhodnutia skúšajúceho, ak mal pocit, že u pacienta je prítomný klinický prínos. Šesťdesiatpäť z 89 (73 %) pacientov liečených krizotinibom a 11 zo 132 (8,3 %) pacientov liečených chemoterapiou pokračovalo v liečbe počas minimálne 3 týždňov po objektívnej progresii ochorenia. Pacienti randomizovaní na chemoterapiu mohli po progresii ochorenia definovanej podľa RECIST a potvrdenej nezávislou rádiologickou kontrolou (IRR – independent radiology review) prejsť na užívanie krizotinibu. Stoštyridsaťštyri pacientov (84 %) v skupine s chemoterapiou dostávalo následnú liečbu krizotinibom. Krizotinib výrazne predĺžil prežívanie bez progresie (PFS), primárny cieľ klinického skúšania, v porovnaní s chemoterapiou podľa hodnotenia IRR. Prínos krizotinibu pri PFS bol konzistentný v rámci podskupín podľa základných charakteristík pacientov, ako napr. vek, pohlavie, rasa, zatriedenie podľa fajčenia, čas od stanovenia diagnózy, výkonnostný stav podľa ECOG a prítomnosť metastáz v mozgu. Došlo k numerickému zlepšeniu celkového prežívania (OS) u pacientov liečených krizotinibom, hoci toto zlepšenie nebolo štatisticky významné. Údaje týkajúce sa účinnosti z randomizovaného klinického skúšania 1014 fázy 3 sú zhrnuté v tabuľke 11 a na obrázku 1 a 2 sa uvádzajú Kaplanove-Meierove krivky pre PFS a OS. Tabuľka 11. Výsledky účinnosti z randomizovaného klinického skúšania 1014 fázy 3 (populácia určená pre úplnú analýzu) u pacientov s predtým neliečeným ALK-pozitívnym pokročilým NSCLC* Parameter odpovede Krizotinib N = 172 Chemoterapia N = 171 Prežívanie bez progresie (na základe IRR) Počet s udalosťami, n (%) 100 (58 %) 137 (80 %) Medián PFS v mesiacoch (95 % CI) 10,9 (8,3; 13,9) 7,0 a (6,8; 8,2) HR (95 % CI) b 0,45 (0,35; 0,60) p-hodnota c < 0,0001 Celkové prežívanie d Počet úmrtí, n (%) 71 (41 %) 81 (47 %) Medián OS v mesiacoch (95 % CI) NR (45,8, NR) 47,5 (32,2, NR) HR (95 % CI) b 0,76 (0,55; 1,05) p-hodnota c 0,0489 Pravdepodobnosť 12-mesačného prežívania, d % (95 % CI) 83,5 (77,0; 88,3) 78,4 (71,3; 83,9) Pravdepodobnosť 18-mesačného prežívania, d % (95 % CI) 71,5 (64,0; 77,7) 66,6 (58,8; 73,2) Pravdepodobnosť 48-mesačného prežívania, d % (95 % CI) 56,6 (48,3; 64,1) 49,1 (40,5; 57,1) Objektívna miera odpovede (na základe IRR) Objektívna miera odpovede % (95 % CI) 74 % (67; 81) 45 % e (37; 53) p-hodnota f < 0,0001 Trvanie odpovede Počet mesiacov g (95 % CI) 11,3 (8,1; 13,8) 5,3 (4,1; 5,8) Skratky: CI = interval spoľahlivosti, HR = miera rizika, IRR = nezávislé rádiologické hodnotenie, N/n = počet pacientov, NR = nebol dosiahnutý, PFS = prežívanie bez progresie, ORR = miera objektívnej odpovede; OS = celkové prežívanie. * PFS, miera objektívnej odpovede a trvanie odpovede sú hodnotené na základe posledného zberu údajov zo dňa 30. novembra 2013; OS je založené na poslednej návšteve posledného pacienta zo dňa 30. novembra 2016 a mediáne následného sledovania v trvaní približne 46 mesiacov. Medián časov PFS bol 6,9 mesiaca (95 % CI: 6,6, 8,3) pre pemetrexed/cisplatina (HR = 0,49; p-hodnota < 0,0001 pre krizotinib v porovnaní s pemetrexedom/cisplatinou) a 7,0 mesiacov (95 % CI: 5,9, 8,3) pre pemetrexed/karboplatina (HR = 0,45; p-hodnota < 0,0001 pre krizotinib v porovnaní s pemetrexedom/karboplatinou). Na základe Coxovej stratifikovanej analýzy pomerného rizika. Na základe stratifikovaného log-rank testu (1-stranný). Aktualizované na základe finálnej analýzy OS. Analýza OS nebola upravená s ohľadom na potenciálne skresľujúce účinky prechodu na druhú štúdiovú liečbu (144 [84 %] pacientov v chemoterapeutickom ramene sa následne liečilo krizotinibom). ORR boli 47 % (95 % CI: 37, 58) pre pemetrexed/cisplatina (p-hodnota < 0,0001 v porovnaní s krizotinibom) a 44 % (95 % CI: 32, 55) pre pemetrexed/karboplatina (p-hodnota < 0,0001 v porovnaní s krizotinibom). Na základe stratifikovaného Cochran-Mantel-Haenszelovho testu (2-stranný). Odhadované pomocou Kaplan-Meierovej metódy. Obrázok č. 1 Kaplan-Meierove krivky pre prežívanie bez progresie (na základe IRR) podľa liečebnej skupiny v randomizovanom klinickom skúšaní 1014 fázy 3 Miera rizika = 0,45 (populácia určená pre úplnú analýzu) u pacientov s predtým neliečeným ALK- pozitívnym pokročilým NSCLC Skratky: CI = interval spoľahlivosti; N = počet pacientov; p = p-hodnota. Obrázok č. 2 Kaplan-Meierove krivky pre celkové prežívanie podľa liečebnej skupiny 100 0 Počet vystavený riziku XALKORI Chemoterapia 2 4 6 8 Čas (v mesiacoch) Miera rizika = 0,76 95 % CI (0,55; 1,05) p = 0,0489 XALKORI (N = 172) Medián nebol dosiahnutý Chemoterapia (N = 171) Medián 47,5 mesiaca Pravdepodobnosť prežívania (%) v randomizovanom klinickom skúšaní 1014 fázy 3 (populácia určená pre úplnú analýzu) u pacientov s predtým neliečeným ALK-pozitívnym pokročilým NSCLC Skratky: CI = interval spoľahlivosti; N = počet pacientov; p = p-hodnota. U pacientov s predtým liečenými metastázami v mozgu prítomnými pri vstupe do klinického skúšania bol intrakraniálny čas do progresie (IC-TTP) 15,7 mesiaca v skupine s krizotinibom (N = 39) a 12,5 mesiaca v skupine s chemoterapiou (N = 40) (HR = 0,45 [95 % CI: 0,19, 1,07]; 1-stranná p-hodnota = 0,0315). U pacientov bez metastáz v mozgu pri vstupe do klinického skúšania nebol IC-TTP dosiahnutý v skupine s krizotinibom (N = 132) alebo s chemoterapiou (N = 131) (HR = 0,69 [95 % CI: 0,33, 1,45]; 1-stranná p-hodnota = 0,1617). Príznaky hlásené pacientmi a celková kvalita života (QOL) boli získané pomocou dotazníka EORTC QLQ-C30 a jeho modulu pre rakovinu pľúc (EORTC QLQ-LC13). Celkovo 166 pacientov v skupine s krizotinibom a 163 pacientov v skupine s chemoterapiou vyplnilo dotazníky EORTC QLQ-C30 a LC13 pri vstupe do klinického skúšania a minimálne počas 1 návštevy po vstupe do klinického skúšania. V skupine s krizotinibom bolo pozorované signifikantne vyššie zlepšenie celkovej QOL v porovnaní so skupinou s chemoterapiou (celkový rozdiel oproti základnému skóre 13,8; p- hodnota < 0,0001). Čas do zhoršenia príznakov (TTD) bol vopred špecifikovaný ako prvý výskyt ≥ 10-bodového zvýšenia skóre oproti vstupu do klinického skúšania v prípade príznakov bolesti na hrudníku, kašľa alebo dyspnoe podľa hodnotenia na základe dotazníka EORTC QLQ-LC13. Liečba krizotinibom viedla k zlepšeniu príznakov v zmysle signifikantného predĺženia TTD v porovnaní s chemoterapiou (medián 2,1 mesiaca v porovnaní s 0,5 mesiaca; HR = 0,59; 95 % CI: 0,45, 0,77; upravená log-rank 2-stranná p-hodnota podľa Hochberga = 0,0005). Predtým liečený ALK-pozitívny pokročilý NSCLC – randomizované klinické skúšanie 1007 fázy 3 Účinnosť a bezpečnosť krizotinibu v liečbe pacientov s ALK-pozitívnym metastatickým NSCLC, ktorí dostali predchádzajúcu systémovú liečbu pokročilého ochorenia, boli preukázané v globálnom, randomizovanom, otvorenom klinickom skúšaní 1007. Populácia určená pre úplnú analýzu zahŕňala 347 pacientov s ALK-pozitívnym pokročilým NSCLC identifikovaným pomocou FISH pred randomizáciou. Stosedemdesiattri (173) pacientov bolo randomizovaných do skupiny s krizotinibom a 174 pacientov bolo randomizovaných do skupiny s chemoterapiou (pemetrexed alebo docetaxel). Demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia celkovej skúšanej populácie boli: 56 % žien, medián veku 50 rokov, východiskový výkonnostný stav ECOG 0 (39 %) alebo 1 (52 %), 52 % belochov a 45 % aziatov, 4 % aktívnych fajčiarov, 33 % bývalých fajčiarov a 63 % pacientov nikdy nefajčilo, 93 % s metastatickým ochorením a 93 % nádorov pacientov bolo klasifikovaných z pohľadu histológie ako adenokarcinóm. Po progresii ochorenia definovanej podľa RECIST mohli pacienti pokračovať v priradenej liečbe na základe rozhodnutia skúšajúceho, ak mal pocit, že u pacienta je prítomný klinický prínos. Päťdesiatosem z 84 (69 %) pacientov liečených krizotinibom a 17 zo 119 (14 %) pacientov liečených chemoterapiou pokračovalo v liečbe počas minimálne 3 týždňov po objektívnej progresii ochorenia. Pacienti randomizovaní na chemoterapiu mohli po progresii ochorenia definovanej podľa RECIST a potvrdenej IRR prejsť na užívanie krizotinibu. Krizotinib signifikantne predĺžil PFS, primárny cieľ klinického skúšania, v porovnaní s chemoterapiou na základe hodnotenia IRR. Prínos krizotinibu pri PFS bol konzistentný v rámci podskupín podľa základných charakteristík pacientov, ako napr. vek, pohlavie, rasa, zatriedenie podľa fajčenia, čas od stanovenia diagnózy, výkonnostný stav podľa ECOG, prítomnosť metastáz v mozgu a predchádzajúca liečba EGFR TKI. Údaje týkajúce sa účinnosti z klinického skúšania 1007 sú zhrnuté v tabuľke 12 a na obrázkoch 3 a 4 sa uvádzajú Kaplanove-Meierove krivky pre PFS a OS. Tabuľka 12. Výsledky účinnosti z randomizovaného klinického skúšania 1007 fázy 3 (populácia určená pre úplnú analýzu) u pacientov s predtým liečeným ALK- pozitívnym pokročilým NSCLC* Parameter odpovede krizotinib N = 173 chemoterapia N = 174 Prežívanie bez progresie (na základe IRR) Počet s príhodou, n (%) 100 (58 %) 127 (73 %) Typ príhody, n (%) Progresívne ochorenie 84 (49 %) 119 (68 %) Úmrtie bez objektívnej progresie 16 (9 %) 8 (5 %) Medián PFS v mesiacoch (95 % CI) 7,7 (6,0; 8,8) 3,0 a (2,6; 4,3) HR (95 % CI) b 0,49 (0,37; 0,64) p-hodnota c < 0,0001 Celkové prežívanie d Počet úmrtí, n (%) 116 (67 %) 126 (72 %) Medián OS v mesiacoch (95 % CI) 21,7 (18,9; 30,5) 21,9 (16,8; 26,0) HR (95 % CI) b 0,85 (0,66; 1,10) p-hodnota c 0,1145 Pravdepodobnosť 6-mesačného prežívania, e % (95 % CI) 86,6 (80,5; 90,9) 83,8 (77,4; 88,5) Pravdepodobnosť 1-ročného prežívania, e % (95 % CI) 70,4 (62,9; 76,7) 66,7 (59,1; 73,2) Objektívna miera odpovede (na základe IRR) Miera objektívnej odpovede % (95 % CI) 65 % (58; 72) 20 % f (14; 26) p-hodnota g < 0,0001 Trvanie odpovede Medián e , v mesiacoch (95 % CI) 7,4 (6,1; 9,7) 5,6 (3,4; 8,3) Skratky: CI = interval spoľahlivosti; HR = miera rizika; IRR = nezávislé rádiologické hodnotenie; N/n = počet pacientov; PFS = prežívanie bez progresie; ORR = miera objektívnej odpovede; OS = celkové prežívanie. * PFS, miera objektívnej odpovede a trvania odpovede sú hodnotené na základe posledného zberu údajov zo dňa 30. marca 2012; OS je založené na poslednom zbere údajov zo dňa 31. augusta 2015. Medián časov PFS bol 4,2 mesiaca (95 % CI: 2,8; 5,7) pri pemetrexede (HR = 0,59; p-hodnota = 0,0004 pre krizotinib v porovnaní s pemetrexedom) a 2,6 mesiaca (95 % CI: 1,6; 4,0) pri docetaxele (HR = 0,30; p-hodnota < 0,0001 pre krizotinib v porovnaní s docetaxelom). Na základe Coxovej stratifikovanej analýzy proporcionálnych rizík. Na základe stratifikovaného log-rank testu (1-stranný). Aktualizované na základe konečnej analýzy OS. Konečná analýza OS nebola upravená s ohľadom na potenciálne skresľujúce účinky prechodu na druhú štúdiovú liečbu (154 [89 %] pacientov dostalo následnú liečbu krizotinibom). Odhadované pomocou Kaplanovej-Meierovej metódy. ORR bol 29 % (95 % CI: 21; 39) pri pemetrexede (p-hodnota < 0,0001 v porovnaní s krizotinibom) a 7 % (95 % CI: 2; 16) pri docetaxele (p-hodnota < 0,0001 v porovnaní s krizotinibom). Na základe stratifikovaného testu Cochran-Mantel-Haenszel (2-stranný). Miera rizika = 0,49 Obrázok 3. Kaplanove-Meierove krivky pre prežívanie bez progresie (na základe hodnotenia IRR) podľa liečebnej skupiny v randomizovanom klinickom skúšaní 1007 fázy 3 (populácia určená pre úplnú analýzu) u pacientov s predtým liečeným ALK- pozitívnym pokročilým NSCLC Skratky: CI = interval spoľahlivosti; N = počet pacientov; p = p-hodnota. Obrázok 4. Kaplanove-Meierove krivky pre celkové prežívanie podľa liečebnej skupiny Chemoterapia (N = 174) Čas (v mesiacoch) Medián 21,9 mesiaca Medián 21,7 mesiaca XALKORI (N = 173) Počet vystavený riziku XALKORI Chemoterapia Miera rizika = 0,85 95 % CI (0,66; 1,10) p = 0,1145 Pravdepodobnosť prežívania (%) v randomizovanom klinickom skúšaní 1007 fázy 3 (populácia určená pre úplnú analýzu) u pacientov s predtým liečeným ALK-pozitívnym pokročilým NSCLC Skratky: CI = interval spoľahlivosti; N = počet pacientov; p = p-hodnota. Päťdesiatdva (52) pacientov liečených krizotinibom a 57 pacientov liečených chemoterapiou s predtým liečenými alebo neliečenými asymptomatickými metastázami v mozgu bolo zaradených do randomizovaného klinického skúšania 1007 fázy 3. Miera kontroly intrakraniálneho ochorenia (IC-DCR) po 12 týždňoch bola 65 % pre pacientov liečených krizotinibom a 46 % pre pacientov liečených chemoterapiou. Príznaky hlásené pacientom a celková QOL boli získané pomocou dotazníka EORTC QLQ-C30 a jeho modulu pre rakovinu pľúc (EORTC QLQ-LC13) pri vstupe do klinického skúšania (1. deň 1. cyklu) a v 1. deň každého následného liečebného cyklu. Dotazníky EORTC QLQ-C30 a LC-13 vyplnilo na začiatku klinického skúšania a počas minimálne 1 návštevy po začatí klinického skúšania celkovo 162 pacientov v skupine s krizotinibom a 151 pacientov v skupine s chemoterapiou. Liečba krizotinibom viedla k zlepšeniu príznakov v zmysle signifikantného predĺženia času do zhoršenia príznakov u pacientov, ktorí hlásili príznaky, ako je bolesť na hrudníku, dyspnoe alebo kašeľ (medián 4,5 mesiacov oproti 1,4 mesiacom) v porovnaní s chemoterapiou (HR 0,50; 95 % CI: 0,37; 0,66; upravená log-rank 2-stranná p-hodnota podľa Hochberga < 0,0001). Pri krizotinibe sa preukázalo signifikantne väčšie zlepšenie oproti východiskovému stavu v porovnaní s chemoterapiou pri alopécii (2. až 15. cyklus; p-hodnota < 0,05), kašli (2. až 20. cyklus; p- hodnota < 0,0001), dyspnoe (2. až 20. cyklus; p-hodnota < 0,0001), hemoptýze (2. až 20. cyklus; p- hodnota < 0,05), bolesti v ruke alebo v ramene (2. až 20. cyklus; p-hodnota < 0,0001), bolesti na hrudníku (2. až 20. cyklus; p-hodnota < 0,0001) a bolesti v iných častiach tela (2. až 20. cyklus; p- hodnota < 0,05). Krizotinib viedol k signifikantne nižšiemu zhoršeniu oproti východiskovému stavu pri periférnej neuropatii (6. až 20. cyklus; p-hodnota < 0,05), dysfágii (5. až 11. cyklus; p- hodnota < 0,05) a bolestivých zápaloch sliznice v ústach (2. až 20. cyklus; p-hodnota < 0,05) v porovnaní s chemoterapiou. Krizotinib viedol k celkovému zlepšeniu celkovej kvality života so signifikantne väčším zlepšením oproti východiskovému stavu pozorovaným v skupine s krizotinibom v porovnaní so skupinou s chemoterapiou (2. až 20. cyklus; p-hodnota < 0,05). Jednoramenné klinické skúšania pri ALK-pozitívnom pokročilom NSCLC Používanie krizotinibu v monoterapii pri liečbe ALK-pozitívneho pokročilého NSCLC sa skúmalo v 2 multinárodných jednoramenných klinických skúšaniach (skúšania 1001 a 1005). Z pacientov zaradených do týchto klinických skúšaní, pacienti opísaní nižšie dostávali predtým systémovú liečbu pre lokálne pokročilé alebo metastazujúce ochorenie. Primárnym cieľom hodnotenia účinnosti bola pri obidvoch klinických skúšaniach miera objektívnej odpovede (ORR) definovaná podľa Kritérií hodnotenia RECIST. Celkovo 149 pacientov s ALK-pozitívnym pokročilým NSCLC vrátane 125 pacientov s predtým liečeným ALK-pozitívnym pokročilým NSCLC bolo zaradených do klinického skúšania 1001 v čase ukončenia zberu údajov na analýzy PFS a ORR. Demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli: 50 % žien, medián veku 51 rokov, východiskový výkonnostný stav ECOG 0 (32 %) alebo 1 (55 %), 61 % belochov, 30 % aziatov, menej ako 1 % boli aktívni fajčiari, 27 % boli bývalí fajčiari, 72 % pacientov nikdy nefajčilo. 94 % bolo s metastatickým ochorením a 98 % nádorov u pacientov bolo z pohľadu histológie klasifikovaných ako adenokarcinóm. Medián trvania liečby bol 42 týždňov. Celkovo 934 pacientov s ALK-pozitívnym pokročilým NSCLC bolo liečených krizotinibom v klinickom skúšaní 1005 v čase ukončenia zberu údajov na analýzy PFS a ORR. Demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli: 57 % žien, medián veku 53 rokov, východiskový výkonnostný stav ECOG 0/1 (82 %) alebo 2/3 (18 %), 52 % belochov, 44 % aziatov, 4 % boli aktívni fajčiari, 30 % boli bývalí fajčiari, 66 % pacientov nikdy nefajčilo. 92 % bolo s metastatickým ochorením a 94 % nádorov u pacientov bolo z pohľadu histológie klasifikovaných ako adenokarcinóm. Medián trvania liečby u týchto pacientov bol 23 týždňov. Po progresii ochorenia definovanej podľa RECIST mohli pacienti pokračovať v liečbe podľa rozhodnutia skúšajúceho. V liečbe krizotinibom pokračovalo sedemdesiatsedem zo 106 pacientov (73 %) počas minimálne 3 týždňov po objektívnej progresii ochorenia. Údaje o účinnosti z klinických skúšaní 1001 a 1005 uvádza tabuľka 13. Tabuľka 13: Výsledky účinnosti pri ALK-pozitívnom pokročilom NSCLC z klinických skúšaní 1001 a 1005 Parameter účinnosti Klinické skúšanie 1001 Klinické skúšanie 1005 (N = 125) a (N = 765) a Miera objektívnej odpovedeb [% (95 % CI)] 60 (51; 69) 48 (44; 51) Čas do odpovede nádoru [medián (rozsah)] v týždňoch 7,9 (2,1; 39,6) 6,1 (3; 49) Trvanie odpovedec [medián (95 % CI)] v týždňoch 48,1(35,7; 64,1) 47,3 (36; 54) Prežívanie bez progresiec [medián (95 % CI)] v mesiacoch 9,2 (7,3; 12,7) 7,8 (6,9; 9,5)c N = 154 e N = 905 e Počet úmrtí, n (%) 83 (54 %) 504 (56 %) Celkové prežívanie c [medián (95 % CI)] v mesiacoch 28,9 (21,1; 40,1) 21,5 (19,3; 23,6) Skratky: CI = interval spoľahlivosti; N/n = počet pacientov; PFS = prežívanie bez progresie. Dátumy ukončenia zberu údajov sú: 1. jún 2011 (klinické skúšanie 1001) a 15. február 2012 (klinické skúšanie 1005) U troch pacientov nebolo možné hodnotiť odpoveď v klinickom skúšaní 1001 a u 42 pacientov nebolo možné hodnotiť odpoveď v klinickom skúšaní 1005. Odhadované pomocou Kaplanovej-Meierovej metódy Údaje týkajúce sa PFS z klinického skúšania 1005 zahŕňali 807 pacientov v populácii na analýzu bezpečnosti, ktorí boli identifikovaní pomocou FISH metódy (ukončenie zberu údajov 15. februára 2012). Ukončenie zberu údajov 30. novembra 2013. ROS1-pozitívny pokročilý NSCLC Používanie krizotinibu v monoterapii pri liečbe ROS1-pozitívneho pokročilého NSCLC sa skúmalo v multicentrickom multinárodnom jednoramennom klinickom skúšaní 1001. Celkovo 53 pacientov s ROS1-pozitívnym pokročilým NSCLC bolo zaradených do klinického skúšania v čase ukončenia zberu údajov, vrátane 46 pacientov s predtým liečeným ROS1-pozitívnym pokročilým NSCLC a obmedzeného počtu pacientov (N = 7), ktorí predtým nedostávali žiadnu systémovú liečbu. Primárnym cieľom hodnotenia účinnosti bol parameter ORR definovaný podľa RECIST kritérií. Sekundárne ciele zahŕňali čas do odpovede nádoru (TTR), trvanie odpovede (DoR), PFS a OS. Pacienti dostávali krizotinib v dávke 250 mg perorálne dvakrát denne. Demografické charakteristiky boli: 57 % žien, medián veku 55 rokov, východiskový výkonnostný stav ECOG 0 alebo 1 (98 %) alebo 2 (2 %), 57 % belochov, 40 % aziatov, 25 % boli bývalí fajčiari, 75 % pacientov nikdy nefajčilo. Charakteristiky ochorenia boli: 94 % nádorov bolo metastázujúcich, 96 % nádorov bolo z pohľadu histológie klasifikovaných ako adenokarcinóm a 13 % pacientov nikdy nedostávalo systémovú liečbu na metastázujúce ochorenie. V klinickom skúšaní 1001 museli pacienti mať ROS1-pozitívny pokročilý NSCLC pred vstupom do klinického skúšania. U väčšiny pacientov bola ROS1-pozitivita NSCLC identifikovaná pomocou metódy FISH. Medián trvania liečby bol 22,4 mesiacov (95 % CI: 15,0; 35,9). Dosiahlo sa 6 úplných odpovedí a 32 čiastočných odpovedí, čo tvorí spolu ORR 72 % (95 % CI: 58 %; 83 %). Medián DR bol 24,7 mesiacov (95 % CI: 15,2; 45,3). Päťdesiat percent objektívnych odpovedí nádorov sa získalo počas prvých 8 týždňov liečby. Medián PFS bol v čase ukončenia zberu údajov 19,3 mesiacov (95 % CI: 15,2; 39,1). Medián OS v čase ukončenia zberu údajov bol 51,4 mesiacov (95 % CI: 29,3; NR). Údaje o účinnosti od pacientov s ROS1-pozitívnym pokročilým NSCLC z klinického skúšania 1001 uvádza tabuľka 14. Tabuľka 14. Výsledky účinnosti pri ROS1-pozitívnom pokročilom NSCLC z klinického skúšania 1001 Parameter účinnosti Klinické skúšanie 1001 N = 53 a Miera objektívnej odpovede [% (95 % CI)] 72 (58; 83) Čas do odpovede nádoru [medián (rozsah)] v týždňoch 8 (4; 104) Trvanie odpovede b [medián (95 % CI)] v mesiacoch 24,7 (15,2; 45,3) Prežívanie bez progresie b [medián (95 % CI)] v mesiacoch 19,3 (15,2; 39,1) OS b [medián (95 % CI)] v mesiacoch 51,4 (29,3; NR) Skratky: CI = interval spoľahlivosti; N = počet pacientov; NR = nebol dosiahnutý; OS = celkové prežívanie. OS je založené na mediáne následného sledovania približne 63 mesiacov. Dátum ukončenia zberu údajov je: 30. jún 2018. Odhadované pomocou Kaplanovej-Meierovej metódy. Histológia iná ako adenokarcinóm Do randomizovaných klinických skúšaní 1014 a 1007 fázy 3 bolo zaradených dvadsaťjeden predtým neliečených pacientov a 12 pacientov s predtým liečeným ALK-pozitívnym neadenokarcinómovým NSCLC. Podskupiny týchto klinických skúšaní boli príliš malé na to, aby sa vyvodili hodnoverné závery. Je potrebné upozorniť, že žiadni pacienti s histológiou SCC neboli randomizovaní do skupiny s krizotinibom v klinickom skúšaní 1007 a žiadni pacienti s SCC neboli zaradení do klinického skúšania 1014 z dôvodu režimu na báze pemetrexedu použitého ako porovnávacia liečba. Sú dostupné údaje len od 45 pacientov s predtým liečeným neadenokarcinómovým NSCLC s hodnotiteľnou odpoveďou (vrátane 22 pacientov so SCC) v klinickom skúšaní 1005. U 20 zo 45 pacientov s NSCLC iným ako adenokarcinómom boli pozorované parciálne odpovede, čo znamená ORR na úrovni 44 %, a u 9 z 22 pacientov so SCC NSCLC, čo znamená ORR na úrovni 41 %, čo bolo menej než ORR v klinickom skúšaní 1005 (54 %) u všetkých pacientov. Opätovná liečba krizotinibom Nie sú k dispozícii žiadne údaje o bezpečnosti a účinnosti pri opätovnej liečbe krizotinibom u pacientov, ktorí dostali krizotinib v liečbe v predchádzajúcej línii. Staršie osoby Zo 171 pacientov s ALK-pozitívnym NSCLC liečených krizotinibom v randomizovanom klinickom skúšaní 1014 fázy 3 bolo 22 (13 %) starších ako 65 rokov a zo 109 pacientov s ALK-pozitivitou liečených krizotinibom, ktorí prešli zo skupiny s chemoterapiou, bolo 26 (24 %) starších ako 65 rokov. Zo 172 pacientov s ALK-pozitivitou liečených krizotinibom v randomizovanom klinickom skúšaní 1007 fázy 3 bolo 27 (16 %) starších ako 65 rokov. Zo 154 a 1 063 pacientov s ALK- pozitívnym NSCLC v klinických skúšaniach 1001 a 1005 s jednou skupinou bolo 22 (14 %), respektíve 173 (16 %) starších ako 65 rokov. U pacientov s ALK-pozitívnym NSCLC bola frekvencia nežiaducich reakcií vo všeobecnosti podobná u pacientov vo veku < 65 rokov a pacientov vo veku ≥ 65 rokov s výnimkou edému a zápchy, ktoré boli hlásené s väčšou frekvenciou (≥ 15 % rozdiel) v klinickom skúšaní 1014 u pacientov liečenými krizotinibom vo veku ≥ 65 rokov. Žiadny pacient v skupine s krizotinibom v randomizovaných klinických skúšaniach 1007 a 1014 fázy 3 a v klinickom skúšaní 1005 s jednou skupinou nemal vek > 85 rokov. V klinickom skúšaní 1001 s jednou skupinou bol jeden pacient s ALK-pozitivitou zo 154 pacientov vo veku > 85 rokov (pozri tiež časti 4.2 a 5.2 ). Z 53 pacientov s ROS1-pozitívnym NSCLC v klinickom skúšaní 1001 s jednou skupinou bolo 15 (28 %) pacientov vo veku 65 rokov alebo starších. V klinickom skúšaní 1001 neboli žiadni pacienti s ROS1-pozitivitou vo veku > 85 rokov. Pediatrická populácia Bezpečnosť a účinnosť krizotinibu boli stanovené u pediatrických pacientov s relapsovaným alebo refraktérnym systémovým ALK-pozitívnym ALCL vo veku od 3 do < 18 rokov alebo s neresekovateľným, rekurentným alebo refraktérnym ALK-pozitívnym IMT vo veku od 2 do < 18 rokov (pozri časti 4.2 a 4.8 ). K dispozícii nie sú žiadne údaje o bezpečnosti alebo účinnosti liečby krizotinibom u pediatrických pacientov s ALK-pozitívnym ALCL vo veku menej ako 3 roky alebo u pediatrických pacientov s ALK-pozitívnym IMT vo veku menej ako 2 roky. Pediatrickí pacienti s ALK-pozitívnym ALCL (pozri časti 4.2 a 5.2 ) Použitie krizotinibu ako monoterapie pri liečbe pediatrických pacientov s relapsovaným alebo refraktérnym systémovým ALK-pozitívnym ALCL sa skúšalo v klinickom skúšaní 0912 (n = 22). Všetci zaradení pacienti predtým dostávali systémovú liečbu svojho ochorenia: 14 mali 1 predchádzajúcu líniu systémovej liečby, 6 mali 2 predchádzajúce línie systémovej liečby a 2 mali viac ako 2 predchádzajúce línie systémovej liečby. Z 22 pacientov zaradených do klinického skúšania 0912 sa 2 pacientom predtým transplantovala kostná dreň. V súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o pediatrických pacientoch, ktorí po liečbe krizotinibom podstúpili transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek (HSCT). Z klinického skúšania boli vylúčení pacienti s primárnymi alebo metastatickými nádormi centrálneho nervového systému (CNS). 22 pacientov zaradených do klinického skúšania 0912 dostávalo úvodnú dávku krizotinibu 280 mg/m 2 (16 pacientov) alebo 165 mg/m 2 (6 pacientov) dvakrát denne. Koncové ukazovatele účinnosti z klinického skúšania 0912 zahŕňali ORR, TTR a DoR podľa nezávislého posúdenia. Medián času následného sledovania bol 5,5 mesiaca. Demografické charakteristiky boli 23 % dievčatá, medián veku 11 rokov; 50 % belosi a 9 % aziati. Východiskový výkonnostný stav meraný podľa Lansky Play skóre (pacienti ≤ 16 rokov) alebo podľa Karnofského výkonnostného skóre (pacienti > 16 rokov) bol 100 (50 % pacientov) alebo 90 (27 % pacientov). Pokiaľ ide o vek zaradených pacientov, 4 pacienti boli vo veku 3 až < 6 rokov, 11 pacienti boli vo veku 6 až < 12 rokov a 7 pacienti boli vo veku 12 až < 18 rokov. Do klinického skúšania neboli zaradení žiadni pacienti vo veku menej ako 3 roky. Údaje o účinnosti vyhodnotené nezávislým posúdením sú uvedené v tabuľke 15. Tabuľka 15. Výsledky účinnosti pre systémový ALK-pozitívny ALCL z klinického skúšania 0912 Parameter účinnosti a n = 22 b ORR, [% (95 % CI)] c Úplná odpoveď, n (%) Čiastočná odpoveď, n (%) 86 (67; 95)17 (77)2 (9) TTR d Medián (rozsah) v mesiacoch 0,9 (0,8; 2,1) DoRd,eMedián (rozsah) v mesiacoch 3,6 (0,0; 15,0) Skratky: CI = interval spoľahlivosti, DoR = trvanie odpovede, N/n = počet pacientov, ORR = miera objektívnej odpovede; TTR = čas do odpovede nádoru. Hodnotené nezávislou revíznou komisiou s použitím Lugano kritérií na klasifikáciu odpovede. V čase ukončenia zberu údajov, 19. januára 2018. 95 % CI na základe stanovenia skóre podľa Wilsona. Odhadnuté použitím deskriptívnej štatistiky. Desať z 19 (53 %) pacientov následne podstúpilo transplantáciu hematopoetických buniek potom, ako došlo k objektívnej odpovedi. DoR bolo u pacientov, ktorí podstúpili transplantáciu, cenzúrované v čase ich posledného hodnotenia nádoru pred transplantáciou. Pediatrickí pacienti s ALK-pozitívnym IMT (pozri časti 4.2 a 5.2 ) Použitie krizotinibu ako monoterapie pediatrických pacientov s neresekovateľným, rekurentným alebo refraktérnym ALK-pozitívnym IMT sa skúšalo v klinickom skúšaní 0912 (n = 14). Väčšina zaradených pacientov (12 zo 14) podstúpila chirurgický zákrok (8 pacientov) alebo bola predtým systémovo liečená (7 pacientov: 5 mali 1 predchádzajúcu líniu systémovej liečby, 1 mal 2 predchádzajúce línie systémovej liečby a 1 mal viac ako 2 predchádzajúce línie systémovej liečby) na svoje ochorenie. Z klinického skúšania boli vylúčení pacienti s primárnymi alebo metastatickými nádormi CNS. 14 pacientov zaradených do klinického skúšania 0912 dostávalo úvodnú dávku krizotinibu 280 mg/m 2 (12 pacientov), 165 mg/m 2 (1 pacient) alebo 100 mg/m 2 (1 pacient) dvakrát denne. Koncové ukazovatele účinnosti pre klinické skúšanie 0912 zahŕňali ORR, TTR a DoR podľa nezávislého posúdenia. Medián času následného sledovania bol 17,6 mesiaca. Demografické charakteristiky boli 64 % dievčatá, medián veku 6,5 roka; 71 % belosi. Východiskový výkonnostný stav meraný podľa Lansky Play skóre (pacienti ≤ 16 rokov) alebo podľa Karnofského výkonnostného skóre (pacienti > 16 rokov) bol 100 (71 % pacientov), 90 (14 % pacientov) alebo 80 (14 % pacientov). Pokiaľ ide o vek zaradených pacientov, 4 pacienti boli vo veku 2 až < 6 rokov, 8 pacienti boli vo veku 6 až < 12 rokov a 2 pacienti boli vo veku 12 až < 18 rokov. Do klinického skúšania neboli zaradení žiadni pacienti vo veku menej ako 2 roky. Údaje o účinnosti vyhodnotené nezávislým posúdením sú uvedené v tabuľke 16. Tabuľka 16. Výsledky účinnosti pre ALK-pozitívny IMT z klinického skúšania 0912 Parameter účinnosti a n = 14 b ORR, [% (95 % CI)] c Úplná odpoveď, n (%) Čiastočná odpoveď, n (%) 86 (60; 96)5 (36)7 (50) TTR d Medián (rozsah) v mesiacoch 1,0 (0,8; 4,6) DoRd,eMedián (rozsah) v mesiacoch 14,8 (2,8; 48,9) Skratky: CI = interval spoľahlivosti; DoR = trvanie odpovede; N/n = počet pacientov; ORR = miera objektívnej odpovede; TTR = čas do odpovede nádoru. Hodnotené nezávislou revíznou komisiou. V čase ukončenia zberu údajov, 19. januára 2018. 95 % CI na základe stanovenia skóre podľa Wilsona. Odhadnuté použitím deskriptívnej štatistiky. U žiadneho z 12 pacientov s objektívnou odpoveďou nádoru nedošlo následne k progresii ochorenia a ich DoR bola cenzúrovaná v čase posledného hodnotenia nádoru. Pediatrickí pacienti s ALK-pozitívnym alebo ROS1-pozitívnym NSCLC Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií so XALKORI vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre NSCLC (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).