Trecondi 1 g Prášok na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, alkylačné látky, ATC kód: L01AB02 Mechanizmus účinku Treosulfán je proliečivo bifunkčnej alkylačnej látky s cytotoxickou aktivitou na hematopoetické prekurzorové bunky.​‍​​​​​‍​‍‍‍‍​‍‍ Aktivita treosulfánu je spôsobená spontánnou konverziou na monoepoxidový medziprodukt a L-diepoxybutan (pozri časť 5.2 ). Vytvorené epoxidy alkylujú nukleofilné centrá deoxyribonukleovej kyseliny (DNA) a sú schopné indukovať väzby medzi reťazcami DNA, ktoré sa považujú za zodpovedné za depléciu kmeňových buniek a antineoplastický účinok. Farmakodynamické účinky Treosulfán má širokú antineoplastickú a antileukemickú aktivitu. To sa preukázalo na transplantovaných myších a potkaních lymfómoch/leukémiách, sarkómoch a hepatómoch, ľudských nádorových xenotransplantátoch, ľudských biopsiách z nádorov a bunkových líniách. Imunosupresívne účinky treosulfánu sa prisudzujú jeho toxicite proti primitívnym a súvisiacim progenitorovým bunkám, T a NK bunkám, zníženiu celularity primárnych a sekundárnych lymfatických orgánov a prekluzívnym účinkom na „cytokínovú búrku“, ktorá predchádza vývoju reakcie štepu proti hostiteľovi (Graft-versus-Host-Disease, GvHD) a je zapojená do patogenézy venookluzívneho ochorenia. Klinická účinnosť a bezpečnosť V pivotnom skúšaní fázy III boli randomizovaní dospelí pacienti s akútnou myeloidnou leukémiou (acute myeloid leukaemia, AML) alebo myelodysplastickým syndrómom (myelodysplastic syndrome, MDS) a zvýšeným rizikom pri štandardných kondicionačných liečbach kvôli vyššiemu veku (≥ 50 rokov) alebo komorbiditám (skóre indexu komorbidity transplantácie hematopoetických buniek [haematopoietic cell transplantation comorbidity index, HCT-CI] > 2) na kondicionačnú liečbu s treosulfánom 3 × 10 g/m² v kombinácii s fludarabínom (FT10; n = 268) alebo liečbu busulfanom intravenózne (celková dávka 6,4 mg/kg) v kombinácii s fludarabínom (FB2; n = 283), po ktorých nasledovala alloHSCT. 64 % pacientov malo AML a 36 % pacientov malo MDS. Medián veku pacientov bol 60 rokov (rozmedzie 31 – 70 rokov); 25 % pacientov bolo starších ako 65 rokov. Primárnym cieľovým ukazovateľom tejto štúdie bolo prežívanie bez výskytu príhody (event-free survival, EFS) po 2 rokoch. Príhody boli definované ako relaps ochorenia, zlyhanie štepu alebo úmrtie (čo sa vyskytlo skôr). Štatisticky sa dokázala neinferiorita FT 10 oproti referenčnému FB2. Hodnota p 0,0005787 ukazuje superioritu treosulfánu v porovnaní s busulfanom (Obrázok 1). 1,0 0,8 0,6 0,4 Busulfan Počet pacientov Príhody 0,2 Upravený Miera v 24 mesiacoch [%] 95 % CI Miera rizika [a] 95 % CI 0,0 Hodnota p [a][b] Hodnota p [a][c] 283 137 (48,4 %) 146 (51,6 %) 51,2 (45,0; 57,0) Treosulfán 268 97 (36,2 %) 171 (63,8 %) 65,7 (59,5; 71,2) 0,64 (0,49; 0,84) 0,0000001 0,0005787 Busulfan Treosulfán Čas [mesiace] Rizikoví pacienti Miera prežívania bez príhody Obrázok 1: Výpočty prežitia bez príhody podľa Kaplana-Meiera (úplný analyzovaný súbor) a Upravené pre typ darcu ako faktor a rizikovú skupinu a centrum ako stratas použitím Coxovho regresného modelu. b Na testovanie neinferiority treosulfánu v porovnaní s busulfanom. c Na testovanie superiority treosulfánu v porovnaní s busulfanom. Analýzy EFS po 2 rokoch pre rôzne preddefinované podskupiny (typ darcu, riziková skupina, ochorenie, veková skupina, skóre HCT-CI, stav remisie pri vstupe do štúdie a rôzne kombinácie týchto parametrov) boli vždy v prospech režimu s treosulfánom (miera rizika [HR] FT10 vs. FB2 < 1) s jedinou výnimkou (riziková skupina II pacientov vhodných príbuzných darcov [Matched Related Donor, MRD]; HR 1,18 [95 % CI 0,61; 2,26]). Ďalšie výsledky sú uvedené v tabuľke 1. Tabuľka 1: Výsledky liečby za 24 mesiacov (úplný analyzovaný súbor) Parameter Treosulfán Busulfan Miera rizika b (95 % CI) Hodnota p b Počet pacientov 268 283 Celkové prežívanie a ; % (95 % CI) 72,7 (66,8; 77,8) 60,2 (54,0; 65,8) 0,64 (0,48; 0,87) 0,0037 Kumulatívny výskyt relapsov/progresie; % (95 % CI) 22,0 (16,9; 27,1) 25,2 (20,0; 30,3) 0,82 (0,59; 1,16) 0,2631 Kumulatívny výskyt úmrtnosti v súvislosti s transplantáciou; %(95 % CI) 12,8 (9,2; 17,7) 24,1 (19,1; 30,2) 0,52 (0,34; 0,82) 0,0043 a Založené na výpočtoch podľa Kaplana-Meiera; b upravené podľa typu darcu, rizikovej skupinya centra s použitím Coxovho regresného modelu Výsledky GvHD sú uvedené v tabuľke 2. Tabuľka 2: Kumulatívny výskyt GvHD (úplný analyzovaný súbor) Parameter Treosulfán Busulfan Hodnota p Počet pacientov 268 283 Akútna GvHD, všetky stupne; % (95 % CI) 52,8 (46,8; 58,8) 57,2 (51,5; 63,0) 0,2038 Akútna GvHD, stupne III/IV; % (95 %CI) 6,4 (3,4; 9,3) 8,1 (4,9; 11,3) 0,4267 Chronická GvHD a ; % (95 % CI) 61,7 (55,1; 68,3 60,3 (53,8; 66,7) 0,9964 Extenzívna chronická GvHD a ; % (95 % CI) 19,8 (14,5; 25,1) 28,6 (22,5; 34,7) 0,0750 a počas až 2 rokov po alloHSCT K dispozícii sú iba obmedzené údaje o kondicionačnej liečbe (režim FT14 ± tiotepa; pozri časť 4.2 ) u dospelých pacientov s nemalígnými ochoreniami (non-malignant disorders, NMD). Hlavnými indikáciami pre alloHSCT s kondicionačnou liečbou treosulfánom u dospelých pacientov s NMD sú hemoglobínopatie (kosáčiková anémia, talasémia major [TM]), primárna imunodeficiencia, hemofagocytárne ochorenie, porucha regulácie imunitného systému a zlyhanie kostnej drene. V jednej štúdii bolo 31 pacientov s NMD liečených v režime FT14 s anti-thymocitárnym globulínom. Vek pacientov bol v rozmedzí od 0,4 do 30,5 rokov a 29 % malo skóre HCT-CI > 2. U všetkých pacientov došlo k prijatiu štepu s mediánom doby prihojenia neutrofilov 21 (rozmedzie 12 – 46) dní. Dvojročné očakávané celkové prežitie pacientov bolo 90 %. Úplná odpoveď ochorenia bola pozorovaná u 28 pacientov (90 %) a bola posudzovaná klinickými príznakmi a laboratórnymi metódami (Burroughs LM et al., Biology of Blood and Marrow Transplantation 2014; 20(12):1996 – 2003). V talianskej skupine bolo liečených 60 pacientov (vekové rozmedzie 1 – 37 rokov; vrátane 12 dospelých) v režime FT14 s tiotepou. U všetkých pacientov došlo k prijatiu štepu, s výnimkou jedného, ktorý zomrel v deň +11; medián času do obnovenia neutrofilov a trombocytov bol 20 dní. S mediánom následného sledovania 36 (rozmedzie 4 – 73) mesiacov bola pravdepodobnosť 5-ročného celkového prežitia 93 % (95 % CI 83 – 97 %). Neboli pozorované žiadne rozdiely vo výsledkoch u detí a dospelých (Bernardo ME et al.; Blood 2012; 120(2):473 – 6). Retrospektívne porovnanie kondicionačnej liečby založenej na treosulfáne (n = 16) oproti kondicionačnej liečbe založenej na busulfáne (n = 81) u dospelých pacientov odhalilo celkom porovnateľné miery prežitia, (70,3 ± 15,1 % vs. 69,3 ± 5,5 %), kým riziko akútneho GvHD bolo nižšie u skupiny s treosulfánom (pomer šancí 0,28; 95 % CI 0,12 – 0,67; P = 0,004) (Caocci G et al.; American Journal of Hematology 2017; 92(12):1303 – 1310). Pediatrická populácia Účinnosť a bezpečnosť kondicionačnej liečby založenej na treosulfánu sa hodnotili u 70 pacientov s akútnou lymfoblastickou leukémiou (acute lymphoblastic leukaemia, ALL), AML, MDS alebo juvenilnou myelomonocytovou leukémiou (juvenile myelomonocytic leukaemia, JMML), ktorí podstúpili kondicionačný režim s treosulfánom a fludarabínom, s tiotepou (n = 65) alebo bez tiotepy (n = 5). Dávka treosulfánu bola upravená podľa pacientovho BSA a 10, 12 alebo 14 g/m² plochy povrchu tela denne bolo podávaných ako dvojhodinové intravenózne infúzie v -6., -5., a -4. deň pred infúziou kmeňových buniek (0. deň). Celkovo 37 pacientov (52,9 %) bolo mladších ako 12 rokov. U žiadneho pacienta nedošlo k primárnemu zlyhaniu štepu, ale u jedného pacienta s ALL došlo k druhotnému zlyhaniu štepu. Výskyt kompletného darcovho chimérizmu bol 94,2 % (90 % CI 87,2 - 98,0 %) v deň návštevy +28, 91,3 % (90 % CI 83,6 – 96,1 %) v deň návštevy +100 a 91,2 % (90 % CI 82,4 – 96,5 %) pri návšteve v 12. mesiaci. Celkové prežívanie k 24. mesiacu bolo 85,7 % (90 % CI 77,1 – 91,2 %). Celkovo 12 zo 70 pacientov (17,1 %) zomrelo, 8 pacienti kvôli relapsu/progresii a 4 pacienti v súvislosti s transplantáciou. Neprítomnosť mortality súvisiacej s transplantáciou až do dňa +100 po HSCT (primárny cieľový ukazovateľ) bola 98,6 % (90 % CI 93,4 – 99,9 %). Bolo zaznamenané jedno úmrtie súvisiace s transplantátom/liečbou do dňa +100 po HSCT. Mortalita súvisiaca s transplantáciou k 24. mesiacu je 4,6 % (90 % CI 1,8 – 11,4 %). Šestnásť pacientov utrpelo relaps/progresiu. Kumulatívny výskyt relapsu/progresie bol 23,0 % (90 % CI 14,7 – 31,3 %) v mesiaci +24. Účinnosť a bezpečnosť treosulfánu/fludarabínu ± kondicionácie na základe tiotepy bola ďalej hodnotená u 51 pacientov s nemalígnymi ochoreniami (primárna imunodeficiencia, hemogloblobínopatia, syndróm vrodenej poruchy metabolizmu a zlhania kostnej drene). Dávka treosulfánu bola upravená podľa pacientovho BSA a 10, 12 alebo 14 g/m² plochy povrchu tela denne bolo podávaných ako dvojhodinové intravenózne infúzie v -6., -5., a -4. deň pred infúziou kmeňových buniek (0. deň). Dávkovacia schéma bola počas skúšania upravená, pokiaľ ide o kategórie BSA použité pre rôzne dávky, následkom čoho 2 pacienti dostali vyššiu dávku v porovnaní s pôvodnou dávkovacou schémou. Päťdesiat hodnotiteľných pacientov liečených referenčným kondicionačným režimom busulfán/fludarabín ± tiotepa slúžilo ako aktívna – kontrolná skupina. Dávka busulfánu bola prispôsobená telesnej hmotnosti pacienta a v -7., -6., -5. a -4. deň sa podávalo 3,2 až 4,8 mg/kg/deň. Väčšina účastníkov skúšania (84 % v oboch ramenách) dostávala intenzifikovaný režim s tiotepou podávanou v 2 jednorazových dávkach 5 mg/kg telesnej hmotnosti v 2. deň. Väčšina pacientov mala 28 dní až 11 rokov (88,2 % v ramene s treosulfánom a 80 % v ramene s busulfánom). V tomto skúšaní sa nekontrolovalo viacnásobné testovanie alfa. Incidencia neprítomnosti úmrtia súvisiaceho s transplantáciou (liečba) až do +100. dňa (primárny koncový ukazovateľ) bola 100,0 % (90 % CI 94,3 % – 100,0 %) v ramene s treosulfánom a 90,0 % (90 % CI 80,1 % – 96,0 %) v ramene s busulfánom. Celkové prežívanie bolo v 1. roku 96,1 % (90 % CI 88,0 % – 98,8 %) v ramene s treosulfánom a 88 % v ramene s busulfánom (90 % CI 77,9 % – 93,7 %). Celkovo 2 pacienti (3,9 % v ramene s treosulfánom a 2 pacienti (4,0 %) v ramene s busulfánom malo primárne zlyhanie štepu, zatiaľ čo sekundárne zlyhania štepu boli hlásené pre 9 pacientov (18,4 %), ktorí dostávali kondicionáciu na základe treosulfánu. Incidencia kompletného chimérizmu darcovského typu bol medzi skupinami porovnateľný.