Rytelo 188 mg Prášok na koncentrát na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, Iné cytostatiká, ATC kód: L01XX80 Mechanizmus účinku Imetelstat je oligonukleotidový inhibítor telomerázy, ktorý sa viaže na región šablóny RNA komponentu ľudskej telomerázy (hTR), čo zabraňuje väzbe telomerázy. Pre aktivitu telomerázy a exprimáciu RNA reverznej transkriptázy ľudskej telomerázy (human Telomerase Reverse Transcriptase, hTERT) je známe, že sú významne zvýšené pri MDS a v malígnych kmeňových a bunkách progenitorov. Liečba imetelstatom vedie k zníženiu dĺžky telomerázy, inhibícii proliferácie malígnych kmeňových a materských buniek a indukcii apoptickej bunkovej smrti vedúcich k zníženiu počtu malígnych klonov. Farmakodynamické účinky Imunogenita Počas liečby imetelstatom v odporúčanej dávke boli u 17 % pacientov zaznamenané protilátky proti lieku (Anti-Drug Antibodies, ADA). Nepozoroval sa žiadny vplyv ADA na farmakokinetické vlastnosti, účinnosť ani bezpečnosť, údaje sú však ešte vždy obmedzené. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť imetelstatu sa hodnotila v randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom, multicentrickom skúšaní IMerge (MDS3001) fázy 3 u 178 zaradených pacientov s nízkym alebo stredným-1 rizikom MDS podľa medzinárodného prognostického systému skórovania (International Prognostic Scoring System, IPSS), ktorí boli závislí od transfúzie (potrebovali ≥ 4 jednotky erytrocytov počas 8-týždňového obdobia v priebehu 16 týždňov pred randomizáciou). Diagnóza MDS na zaradenie sa zakladala na klasifikácii WHO z roku 2008. Vhodní pacienti museli mať zlyhanie alebo stratu odpovede na látky stimulujúce erytropoézu (Erythropoiesis-Stimulating Agents, ESA) alebo byť nevhodní na liečbu týmito látkami, a museli mať absolútny počet neutrofilov 1,5 × 10 9 /l alebo viac a trombocytov 75 × 10 9 /l alebo viac. Pacienti neboli spôsobilí, ak mali cytogenetickú abnormalitu delécie 5q (del5q) alebo dostávali predchádzajúcu liečbu lenalidomidom alebo hypometylačnými látkami. Účastníci boli randomizovaní v pomere 2:1 na intravenóznu infúziu imetelstatu (n = 118,) 7,1 mg/kg alebo placebo (n = 60), ktoré boli podávané počas 2 hodín raz za 4 týždne až do progresie ochorenia, neprijateľnej toxicity alebo vyradenia zo štúdie. Randomizácia bola stratifikovaná podľa predchádzajúcej záťaže transfúzie ertytrocytov a rizikovej skupiny IPSS. Pacienti boli predliečení antihistamínom a kortikosteroidmi na zníženie reakcií súvisiacich s infúziou. Odloženie podania alebo zníženie dávky kvôli toxicitám 3. a 4. stupňa pozorovaným v čase ďalšej plánovanej dávky boli hodnotené podľa špecifikovaných úprav dávky (pozri časť 4.2 ). Všetci pacienti dostávali podpornú liečbu, ktorá zahŕňala transfúzie erytrocytov. Zo zaradených 178 pacientov bolo 62 % mužov a 80 % belochov. Medián veku bol 72 rokov (rozsah: 39 až 87 rokov) s 20 % (36/178) pacientov vo veku < 65, 47 % (84/178) vo veku ≥ 65 až < 75 a 33 % (58/178) vo veku ≥ 75 rokov. Spolu 118 pacientov dostávalo imetelstat počas mediánu 7,8 mesiaca (rozsah: 0,03 až 32,5 mesiaca) a 59 pacientov dostávalo placebo počas mediánu 6,5 mesiaca (rozsah: 0,03 až 26,7 mesiaca). Medián času sledovania bol 19,5 mesiaca (rozsah: 1,4 až 36,2) v skupine s imetelstatom a 17,5 mesiaca (rozsah: 0,7 až 34,3) v skupine s placebom. Kľúčové východiskové charakteristiky populácie na hodnotenie účinnosti sú uvedené v tabuľke 6. Tabuľka 6: Východiskové charakteristiky ochorenia pacientov s MDS v štúdii fázy 3 MDS3001 Charakteristiky ochorenia Imetelstat (N = 118) Placebo (N = 60) Čas od pôvodnej diagnózy Medián rokov 3,5 2,8 Skóre ECOG (0, 1, 2), n (%) 0: Asymptomatickí 42 (35,6) 21 (35) 1: Symptomatickí, plne ambulantní 70 (59,3) 39 (65) 2: Symptomatickí, na lôžku menej ako 50 % dňa 6 (5,1) 0 Klasifikácia rizika podľa IPSS, n (%) Nízke 80 (67,8) 39 (65) Stredné-1 38 (32,2) 21 (35) Predchádzajúca záťaž infúzie erytrocytov a , n (%) 4 až 6 jednotiek 62 (52,5) 33 (55) > 6 jednotiek 56 (47,5) 27 (45) Klasifikácia WHO (2008), n (%) RS+ b 73 (61,9) 37 (61,7) RS˗ c 44 (37,3) 23 (38,3) Chýba 1 (0,8) 0 Východisková hodnota sérového erytropoetínu (EPO), n (%) ≤ 500 mU/ml 87 (73,7) 36 (60) > 500 mU/ml 26 (22) 22 (36,7) Chýba 5 (4,2) 2 (3,3) Predchádzajúce použitie ESA, n (%) Áno 108 (91,5) 52 (86,7) Nie 10 (8,5) 8 (13,3) Skratky: ECOG = Východná kooperatívna onkologická skupina (Eastern Cooperative Oncology Group), ESA = látka stimulujúca erytropoézu, IPSS = Medzinárodný prognostický systém skórovania, MDS = myelodysplastické syndrómy, RS+ = pozitívny na prstencové sideroblasty (Ring Sideroblast), RS- = negatívny na prstencové sideroblasty, WHO = Svetová zdravotnícka organizácia (World Health Organization) a Predchádzajúca záťaž transfúzie erytrocytov je definovaná ako maximálny počet jednotiek erytrocytov podaných transfúziou počas 8-týždňového obdobia v priebehu 16 týždňov pred randomizáciou. b RS+ zahŕňa: refraktérnu anémiu s prstencovými sideroblastmi (RARS)/refraktérnu cytopéniu s viaclíniovou dyspláziou a ≥ 15 % prstencových sideroblastov (RCMD-RS). c RS˗ zahŕňa: ostatné. Účinnosť bola stanovená na základe podielu pacientov, ktorí dosiahli 8-týždňovú a 24-týždňovú nezávislosť od transfúzie erytrocytov (Red Blood Cell Transfusion Independence, RBC-TI). RBC-TI je prezentovaná ako absencia transfúzie(-í) erytrocytov počas akéhokoľvek súvislého 8-týždňového (56-dňového) obdobia a počas akéhokoľvek súvislého 24-týždňového (168-dňového) obdobia nezávisle od ukončenia liečby alebo použitia nadväzujúcej protinádorovej liečby (stratégia pravidiel liečby). Výsledky účinnosti sú zhrnuté v tabuľke 7. Tabuľka 7: Výsledky účinnosti štúdie fázy 3 MDS3001 Imetelstat (N = 118) Placebo (N = 60) Miera ≥ 8-týždňovej RBC-TI počas prvých 24 týždňov a ≥ 8 týždňov RBC-TI, n (%) 36 (30,5) 6 (10,0) 95 % IS pre mieru odpovede (%) b (22,4; 39,7) (3,8; 20,5) % rozdiel (95 % IS) c 20,5 (6,8; 31,5) Hodnota p d 0,002 Miera ≥ 24-týždňovej RBC-TI počas prvých 48 týždňov a ≥ 24 týždňov RBC-TI, n (%) 30 (25,4) 2 (3,3) 95 % IS pre mieru odpovede (%) b (17,9; 34,3) (0,4; 11,5) % rozdiel (95 % IS) c 22,1 (10,3; 31,5) Hodnota p d < 0,001 IS = Interval spoľahlivosti, RBC = erytrocyt, TI = nezávislosť od transfúzie. a TI nezávisle od ukončenia liečby alebo použitia nadväzujúcej protinádorovej liečby (stratégia pravidiel liečby). b 95 IS pre mieru odpovede založený na presnom Clopperovom-Pearsonovom intervale spoľahlivosti. c 95 % IS pre rozdiel založený na Wilsonovej metóde skórovania. d Hodnota p je založená na Cochran Mantelovom-Haenszelovom teste stratifikovanom podľa predchádzajúcej záťaže transfúzie erytrocytov (≤ 6 oproti > 6 jednotkám erytrocytov) a rizikovej skupiny podľa IPSS (nízka oproti strednej-1). Medián trvania ≥ 8-týždňovej RBC-TI bol 51,6 týždňov a medián zvýšenia hemoglobínu (Hb) počas najdlhšieho obdobia RBC-TI bol 3,55 g/dl u pacientov odpovedajúcich na imetelstat. Účinok liečby imetelstatu na RBC-TI ≥ 8 týždňov bol konzistentný v rámci všetkých klinicky relevantných charakteristík ochorenia vrátane pacientov bez prstencových sideroblastov. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Rytelom pri liečbe myelodysplastických syndrómov, vrátane juvenilnej myelomonocytickej leukémie, v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 )