Veklury 100 mg Prášok na koncentrát na infúzny roztok

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, priamo pôsobiace antivirotiká, ATC kód: J05AB16 Mechanizmus účinku Remdezivir je prekurzor na báze nukleotidu adenozínu, ktorý sa metabolizuje v bunkách hostiteľa na farmakologicky účinný metabolit nukleozid trifosfátu.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Remdezivir-trifosfát pôsobí ako analóg adenozíntrifosfátu (ATP) a konkuruje prirodzenému substrátu ATP pri začleňovaní do vznikajúcich reťazcov RNA prostredníctvom SARS-CoV-2 RNA dependentnej RNA polymerázy, čo má za následok oneskorené ukončenie reťazca pri replikácii vírusovej RNA. Ako ďalší mechanizmus môže remdezivir-trifosfát tiež inhibovať syntézu vírusovej RNA po jeho začlenení sa do templátu vírusovej RNA dôsledkom prečítania vírusovou polymerázou, k čomu môže dôjsť ak sú prítomné vyššie koncentrácie nukleotidu. Keď je nukleotid remdeziviru prítomný v templáte vírusovej RNA, naruší sa účinnosť začlenenia prirodzeného komplementárneho nukleotidu, čím sa inhibuje syntéza vírusovej RNA. Antivírusové pôsobenie Remdezivir vykazoval v podmienkach in vitro účinok proti klinickému izolátu SARS-CoV-2 v primárnych ľudských bunkách epitelu dýchacích ciest s 50 % účinnou koncentráciou (EC50) 9,9 nM po 48 hodinách liečby. Remdezivir inhiboval replikáciu SARS-CoV-2 v kontinuálnych líniách ľudských buniek pľúcneho epitelu Calu-3 a A549-hACE2 s hodnotami EC50 280 nM po 72 hodinách liečby a 115 nM po 48 hodinách liečby. Hodnoty EC50 remdeziviru proti SARS-CoV-2 v bunkách Vero boli 137 nM po 24 hodinách a 750 nM po 48 hodinách po liečbe. Antivírusové pôsobenie remdeziviru antagonizované chlórochínium-fosfátom spôsobom závislým od dávky, ak sa tieto dva lieky súbežne inkubovali v klinicky významných koncentráciách v bunkách HEp-2 infikovaných respiračným syncyciálnym vírusom (RSV). Vyššie hodnoty EC50 remdeziviru sa pozorovali pri zvyšujúcich sa koncentráciách chlórochínium-fosfátu. Zvyšujúce sa koncentrácie chlórochínium-fosfátu znížili tvorbu remdezivir-trifosfátu v bunkách A549-hACE2, HEp-2 a normálnych ľudských bronchiálnych epiteliálnych bunkách. Na základe in vitro testovania si remdezivir zachoval podobný antivírusový účinok (hodnoty násobku zmeny EC50 nižšie ako 2,8-násobok hraničnej hodnoty zmeny citlivosti in vitro) proti klinickým izolátom variantov SARS-CoV-2 v porovnaní s izolátmi skoršej línie SARS-CoV-2 (línie A) vrátane variantov alfa (B.1.1.7), beta (B.1.351), gama (P.1), delta (B.1.617.2), epsilon (B.1.429), zéta (P.2), jota (B.1.526), kappa (B.1.617.1), lambda (C.37) a omikron (vrátane B.1.1.529/BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA.2.75, BA.2.86, BA.4, BA.4.6, BA.5, BF.5, BF.7, BQ.1, BQ.1.1, CH.1.1, EG.1.2, EG.5.1, EG.5.1.4, FL.22, HK.3, HV.1, JN.1, XBB, XBB.1.5, XBB.1.5.72, XBB.1.16, XBB.2.3.2, XBC.1.6 a XBF). V prípade týchto variantov sa hodnoty násobku zmeny EC50 pohybovali v rozsahu 0,2 až 2,3 v porovnaní s izolátmi skoršej línie SARS-CoV-2 (línie A). S použitím replikónového systému SARS-CoV-2 si remdezivir zachoval podobný antivírusový účinok (hodnoty násobku zmeny EC50 nižšie ako 2,5-násobok hraničnej hodnoty zmeny citlivosti in vitro) proti subvariantom omikron JN.1.7, JN.1.18, KP.2, KP.3, LB.1 a XBB.1.9.2 v porovnaní s referenčným replikónom divého typu (línie B). Rezistencia V bunkovej kultúre V bunkovej kultúre boli vyselektované izoláty SARS-CoV-2 so zníženou citlivosťou na remdezivir. Pri jednej selekcii s GS-441524, čo je materský nukleozid remdeziviru, sa objavili formy vírusu exprimujúce kombinácie aminokyselinových substitúcií na V166A, N198S, S759A, V792I, C799F a C799R v RNA polymeráze závislej od vírusovej RNA, čo viedlo k 2,7- až 10,4-násobnej zmene EC50. Keď boli individuálne zavedené do rekombinantného vírusu divého typu mutagenézou zameranou na konkrétne miesto, pozorovala sa 1,7- až 3,5-násobne znížená citlivosť na remdezivir. Pri druhej selekcii s remdezivirom s použitím izolátu SARS-CoV-2 obsahujúceho substitúciu P323L vo vírusovej polymeráze sa vyskytla substitúcia jednej aminokyseliny na V166L. Rekombinantné vírusy so substitúciami len na P323L vykazovali 1,3-násobnú zmenu a na kombinácii P323L + V166L vykazovali 1,5-násobnú zmenu v citlivosti na remdezivir. Profilovanie rezistencie na remdezivir v bunkovej kultúre s použitím hlodavčieho CoV, konkrétne myšieho vírusu hepatitídy, identifikovalo dve substitúcie (F476L a V553L) v RNA polymeráze závislej od vírusovej RNA v rezíduách konzervovaných naprieč CoV, ktoré spôsobili 5,6-násobne zníženú citlivosť na remdezivir. Zavedenie príslušných substitúcií (F480L a V557L) do SARS-CoV viedlo k 6-násobne zníženej citlivosti na remdezivir v bunkovej kultúre a k utlmenej patogenéze SARS-CoV v myšom modeli. Keď boli individuálne zavedené do rekombinantného vírusu SARS-CoV-2, každá zo zodpovedajúcich substitúcií na F480L a V557L spôsobila 2-násobne zníženú citlivosť na remdezivir. V klinických skúšaniach V štúdii NIAID ACTT-1 (CO-US-540-5776) u 61 pacientov s dostupnými východiskovými a neskoršími údajmi zo sekvenovania bola miera vznikajúcich substitúcií v RNA polymeráze závislej od vírusovej RNA v porovnaní s placebom podobná u pacientov liečených remdezivirom. U 2 pacientov liečených remdezivirom sa pozorovali substitúcie v RNA polymeráze závislej od RNA, ktoré boli predtým identifikované v pokusoch so selekciou rezistencie (V792I alebo C799F) a súviseli s nízkym násobkom zmeny citlivosti na remdezivir (≤ 3,4-násobok). Žiadne ďalšie substitúcie v RNA polymeráze závislej od RNA pozorované u pacientov liečených remdezivirom nesúviseli s rezistenciou na remdezivir. V štúdii GS-US-540-5773 z 19 pacientov liečených remdezivirom, u ktorých boli dostupné východiskové a neskoršie údaje zo sekvenovania, sa u 4 pacientov pozorovali substitúcie v RNA polymeráze závislej od vírusovej RNA (nsp12). Substitúcie T76I, A526V, A554V a C697F nesúviseli s rezistenciou na remdezivir (≤ 1,45-násobná zmena citlivosti). Vplyv substitúcie E665K na citlivosť na remdezivir nebolo možné stanoviť z dôvodu nedostatočnej replikácie. V štúdii GS-US-540-9012 u 244 pacientov s dostupnými východiskovými a neskoršími údajmi zo sekvenovania bola miera vznikajúcich substitúcií v RNA polymeráze závislej od vírusovej RNA podobná u pacientov liečených remdezivirom v porovnaní s placebom. U jedného pacienta liečeného remdezivirom vznikla jedna substitúcia v RNA polymeráze závislej od RNA (A376V), ktorá súvisela so znížením citlivosti na remdezivir in vitro (12,6-násobne). Žiadne ďalšie substitúcie v RNA polymeráze závislej od RNA ani v iných proteínoch replikačno-transkripčného komplexu pozorované u pacientov liečených remdezivirom nesúviseli s rezistenciou na remdezivir. V štúdii GS-US-540-5912 sa spomedzi 60 pacientov s dostupnými východiskovými a neskoršími údajmi zo sekvenovania vyskytli substitúcie v RNA polymeráze závislej od vírusovej RNA u 8 pacientov liečených remdezivirom. U 4 pacientov liečených remdezivirom sa vyskytli substitúcie v RNA polymeráze závislej od vírusovej RNA (M794I, C799F alebo E136V), ktoré súviseli so zníženou citlivosťou na remdezivir in vitro (≤ 3,5-násobne). Žiadne ďalšie substitúcie v RNA polymeráze závislej od vírusovej RNA zistené u pacientov liečených remdezivirom nesúviseli s rezistenciou na remdezivir. V štúdii GS-US-540-5823 sa u pacientov s dostupnými východiskovými a neskoršími údajmi zo sekvenovania pozorovali substitúcie v RNA polymeráze závislej od vírusovej RNA (A656P a G670V) u jedného z 23 pacientov liečených remdezivirom. Pozorované substitúcie nesúviseli s rezistenciou na remdezivir. Klinická účinnosť a bezpečnosť Klinické skúšania u pacientov s ochorením COVID-19 Štúdia NIAID ACTT-1 (CO-US-540-5776) V randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní sa hodnotil remdezivir 200 mg podávaný jedenkrát denne v 1. deň s následným podávaním remdeziviru 100 mg jedenkrát denne počas 9 dní (celkovo maximálne 10 dní intravenózne podávanej liečby) u hospitalizovaných dospelých pacientov s ochorením COVID-19 s preukázaným postihnutím dolných dýchacích ciest. Do skúšania bolo zaradených 1 062 hospitalizovaných pacientov: 159 (15 %) pacientov malo mierne/stredne závažné ochorenie (15 % v oboch liečebných skupinách) a 903 (85 %) pacientov malo závažné ochorenie (85 % v oboch liečebných skupinách). Mierne/stredne závažné ochorenie bolo definované ako SpO2 > 94 % a respiračná frekvencia < 24 dychov/minútu bez suplementácie kyslíkom; závažné ochorenie bolo definované ako SpO2 ≤ 94 % pri izbovom vzduchu, respiračná frekvencia ≥ 24 dychov/min a vyžadujúce kyslík alebo vyžadujúce mechanickú ventiláciu. Celkovo 285 pacientov (26,8 %) (n = 131 dostávalo remdezivir) bolo na mechanickej ventilácii/mimotelovej membránovej oxygenácii (extracorporeal membrane oxygenation, ECMO). Pacienti boli pri zaradení na užívanie remdeziviru (n = 541) alebo placeba (n = 521), v oboch prípadoch s doplnenou štandardnou starostlivosťou, randomizovaní v pomere 1:1, so stratifikáciou podľa závažnosti ochorenia pri zaradení do štúdie. Východiskový priemerný vek bol 59 rokov a 36 % pacientov bolo vo veku 65 rokov alebo starších. 64 % tvorili muži, 53 % boli belosi, 21 % boli černosi a 13 % boli ázijskej rasy. Najčastejšími komorbiditami boli hypertenzia (51 %), obezita (45 %) a diabetes mellitus 2. typu (31 %); distribúcia komorbidít bola medzi oboma liečebnými skupinami podobná. Približne 38,4 % (208/541) pacientov podstúpilo 10-denný liečebný cyklus s remdezivirom. Primárnym klinickým koncovým ukazovateľom bol čas do zotavenia v priebehu 29 dní po randomizácii definovaný ako prepustenie z nemocnice (s obmedzeniami aktivity alebo bez obmedzení aktivity a s potrebou podávania kyslíka alebo bez potreby podávania kyslíka v domácom prostredí), alebo hospitalizácia, ale bez potreby suplementácie kyslíkom, ktorá si už nevyžaduje nepretržitú lekársku starostlivosť. Medián času do zotavenia bol 10 dní v skupine s remdezivirom v porovnaní s 15 dňami v skupine s placebom (pomer rýchlosti zotavenia 1,29; [95 % IS 1,12 až 1,49], p < 0,001). V skupine pacientov s miernym-stredne závažným ochorením pri ich zaradení (n = 159) sa nepozoroval sa žiadny rozdiel v čase do zotavenia. Medián času do zotavenia bol 5 dní v skupine s remdezivirom a 7 dní v skupine s placebom (pomer rýchlosti zotavenia 1,10; [95 % IS 0,8 až 1,53]); pravdepodobnosť zlepšenia na ordinálnej stupnici v skupine s remdezivirom na 15. deň v porovnaní so skupinou s placebom bola nasledovná: pomer pravdepodobnosti 1,2; [95 % IS 0,7 až 2,2; p = 0,562]. U pacientov so závažným ochorením pri ich zaradení (n = 903) bol medián času do zotavenia 12 dní v skupine s remdezivirom v porovnaní s 19 dňami v skupine s placebom (pomer rýchlosti zotavenia 1,34; [95 % IS 1,14 až 1,58]; p < 0,001); pravdepodobnosť zlepšenia na ordinálnej stupnici v skupine s remdezivirom na 15. deň v porovnaní so skupinou s placebom bola nasledovná: pomer pravdepodobnosti 1,6; [95 % IS 1,3 až 2,0]. Celkovo bola pravdepodobnosť zlepšenia na ordinálnej stupnici vyššia v skupine s remdezivirom na 15. deň v porovnaní so skupinou s placebom (pomer pravdepodobnosti 1,6; [95 % IS 1,3 až 1,9], p < 0,001). 29-dňová mortalita v celkovej populácii bola 11,6 % pre skupinu s remdezivirom v porovnaní s 15,4 % pre skupinu s placebom (pomer rizík 0,73; [95 % IS 0,52 až 1,03]; p = 0,07). Post-hoc analýza 29-dňovej mortality na základe ordinálnej stupnice je uvedená v tabuľke 8. Tabuľka 8: Výsledky 29-dňovej mortality na základe ordinálnej stupnice a vo východiskovom bode – skúšanie NIAID ACTT-1 Skóre na ordinálnej stupnici vo východiskovom bode 5 6 Potreba kyslíka s nízkymprietokom Potreba kyslíka s vysokým prietokom aleboneinvazívnej mechanickej ventilácie Remdezivir(N = 232) Placebo(N = 203) Remdezivir(N = 95) Placebo(N = 98) 29-dňová mortalita 4,1 12,8 21,8 20,6 Pomer rizík b (95 % IS) 0,30 (0,14; 0,64) 1,02 (0,54; 1,91) Nejde o vopred špecifikovanú analýzu. Pomery rizík pre podskupiny na základe skóre na ordinálnej stupnici vo východiskovom bode pochádzajú z nestratifikovaných Coxových modelov proporcionálnych rizík. Štúdia GS-US-540-5773 u pacientov so závažným ochorením COVID-19 V randomizovanom, otvorenom, multicentrickom klinickom skúšaní (štúdia 5773) zahŕňajúcom pacientov vo veku aspoň 12 rokov s potvrdenou infekciou SARS-CoV-2, saturáciou kyslíkom ≤ 94 % pri izbovom vzduchu a rádiologickým dôkazom pneumónie sa porovnávalo 200 pacientov, ktorí dostávali remdezivir počas 5 dní, so 197 pacientmi, ktorí dostávali remdezivir počas 10 dní. Všetci pacienti dostali v 1. deň 200 mg remdeziviru a počas ďalších dní 100 mg raz denne a obdržali štandardnú starostlivosť. Primárnym koncovým ukazovateľom bol klinický stav na 14. deň vyhodnotený na základe 7-bodovej ordinálnej stupnice v rozsahu od stavu umožňujúceho prepustenie z nemocnice, cez stav vyžadujúci si zvyšovanie hladín kyslíka a ventilačnú podporu až po úmrtie. Pravdepodobnosť zlepšenia na 14. deň u pacientov randomizovaných na 10-dňovú liečbu remdezivirom v porovnaní s pacientmi randomizovanými na 5-dňovú liečbu bola 0,67 (pomer pravdepodobnosti); [95 % IS 0,46 až 0,98]. V tejto štúdii sa pozorovala štatisticky významná nerovnováha východiskového klinického stavu. Po úprave vzhľadom na východiskové rozdiely medzi skupinami bola pravdepodobnosť zlepšenia na 14. deň 0,75 (pomer pravdepodobnosti); [95 % IS 0,51 až 1,12]). Okrem toho sa v skupinách s 5-dňovou a 10-dňovou liečbou po úprave vzhľadom na východiskové rozdiely medzi skupinami nepozorovali štatisticky významné rozdiely v rýchlosti zotavenia ani v miere mortality. 28-dňová mortalita z akejkoľvek príčiny bola 12 % v liečebnej skupine s 5-dňovou liečbou vs. 14 % v skupine s 10-dňovou liečbou. Štúdia GS-US-540-9012 u pacientov s potvrdeným ochorením COVID-19 so zvýšeným rizikom progresie ochorenia Uskutočnilo sa randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované, multicentrické klinické skúšanie na vyhodnotenie liečby remdezivirom v ambulantných podmienkach u 562 pacientov vrátane 8 dospievajúcich (vo veku 12 rokov a starších a s telesnou hmotnosťou najmenej 40 kg) s potvrdeným ochorením COVID-19 a aspoň jedným rizikovým faktorom pre progresiu ochorenia do stavu hospitalizácie. Rizikové faktory pre progresiu ochorenia boli: vek ≥ 60 rokov, chronické ochorenie pľúc, hypertenzia, kardiovaskulárne alebo cerebrovaskulárne ochorenie, diabetes mellitus, obezita, imunokompromitovaný stav, chronické mierne alebo stredne závažné ochorenie obličiek, chronické ochorenie pečene, prítomnosť rakoviny alebo kosáčikovitej anémie. Vakcinovaní pacienti boli zo štúdie vylúčení. Pacienti liečení remdezivirom dostali 200 mg v 1. deň a 100 mg jedenkrát denne v nasledujúcich dňoch v rámci celkovo 3-dňovej intravenózne podávanej liečby. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1 : 1, stratifikovaní podľa pobytu v kvalifikovanom ošetrovateľskom zariadení (áno/nie), veku (< 60/ ≥ 60 rokov) a regiónu (USA/mimo USA) na podávanie remdeziviru (n = 279) alebo placeba (n = 283) spolu so štandardnou starostlivosťou. Na začiatku bol priemerný vek 50 rokov (30 % pacientov malo 60 rokov alebo viac); 52 % boli muži, 80 % boli belosi, 8 % boli černosi, 2 % boli Ázijčania, 44 % boli hispánskeho alebo latinoamerického pôvodu; medián indexu telesnej hmotnosti bol 30,7 kg/m 2 . Najčastejšie komorbidity boli diabetes mellitus (62 %), obezita (56 %) a hypertenzia (48 %). Medián (Q1, Q3) trvania príznakov pred liečbou bol 5 (3,6) dní; medián vírusovej záťaže na začiatku bol 6,3 log 10 kópií/ml. Východiskové demografické charakteristiky a charakteristiky ochorenia boli v liečebných skupinách s remdezivirom a v skupinách s placebom vyvážené. Post-hoc výskumná analýza voliteľných vzoriek na biomarkery preukázala, že 14,8 % pacientov bolo vo východiskovom bode sérologicky pozitívnych a 37,7 % bolo sérologicky negatívnych (47,5 % nesúhlasilo s voliteľným odberom na biomarkery). Primárnym ukazovateľom bol podiel pacientov s hospitalizáciou súvisiacou s ochorením COVID-19 (definovanou ako najmenej 24 hodín akútnej starostlivosti) alebo 28-dňovou mortalitou z akejkoľvek príčiny. Udalosti (hospitalizácia súvisiaca s ochorením COVID-19 alebo 28-dňová mortalita z akejkoľvek príčiny) sa vyskytli u 2 (0,7 %) pacientov liečených remdezivirom v porovnaní s 15 (5,3 %) pacientmi súbežne randomizovanými na podávanie placeba, čo dokazuje zníženie hospitalizácie súvisiacej s ochorením COVID-19 alebo mortality z akejkoľvek príčiny o 87 % v porovnaní s placebom (pomer rizika 0,134 [95 % IS, 0,031 až 0,586]; p = 0,0076). Absolútne riziko sa znížilo o 4,6 % (95 % IS, 1,8 % až 7,5 %). Na 28. deň sa nevyskytli žiadne úmrtia. Šesť zo 17 udalostí hospitalizácie sa vyskytlo u účastníkov so známym východiskovým sérostavom (sérologicky pozitívni: n = 0 v skupine s remdezivirom a n = 2 v skupine s placebom; sérologicky negatívni: n = 2 v skupine s remdezivirom a n = 2 v skupine s placebom). Jedenásť zo 17 udalostí hospitalizácie sa vyskytlo u účastníkov s neznámym východiskovým sérostavom v skupine s placebom a žiadna v skupine s remdezivirom. Vzhľadom na malý počet pacientov so známym sérostavom a celkové nízke miery udalostí nie je možné vyvodiť žiadny záver o účinnosti v podskupinách stratifikovaných podľa sérostavu. Štúdia GS-US-540-5912 u pacientov s ochorením COVID-19 a poruchou funkcie obličiek V randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii (štúdia GS-US-540-5912) sa hodnotil remdezivir 200 mg podávaný jedenkrát denne počas 1. dňa, po ktorom nasledoval remdezivir 100 mg podávaný jedenkrát denne počas 4 dní (celkovo maximálne 5 dní intravenózne podávanej liečby) u 243 hospitalizovaných dospelých pacientov s potvrdeným ochorením COVID-19 a poruchou funkcie obličiek. Skúšanie zahŕňalo 90 pacientov (37 %) s AKI (definované ako 50 % zvýšenie sérovej hladiny kreatinínu v priebehu 48-hodinového obdobia, ktoré pretrvávalo ≥ 6 hodín napriek podpornej starostlivosti), 64 pacientov (26 %) s CKD (eGFR < 30 ml/minútu) a 89 pacientov (37 %) s ESRD (eGFR < 15 ml/minútu) vyžadujúcich hemodialýzu. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2 : 1, stratifikovaní podľa ESRD, potreby kyslíka s vysokým prietokom a oblasti (USA/mimo USA) na podávanie remdeziviru (n = 163) alebo placeba (n = 80) plus štandardná starostlivosť. Vo východiskovom bode bol priemerný vek 69 rokov (62 % pacientov bolo vo veku 65 rokov alebo starších), 57 % pacientov boli muži, 67 % boli belosi, 26 % boli černosi a 3 % boli Ázijčania. Najčastejšími rizikovými faktormi vo východiskovom bode boli hypertenzia (89 %), diabetes mellitus (79 %) a kardiovaskulárne alebo cerebrovaskulárne ochorenie (51 %). Distribúcia rizikových faktorov medzi týmito dvomi liečebnými skupinami bola podobná. Vo východiskovom bode bolo celkovo 45 pacientov (19 %) na kyslíku s vysokým prietokom, 144 (59 %) bolo na kyslíku s nízkym prietokom a 54 (22 %) bolo na izbovom vzduchu. Žiaden pacient nebol na invazívnej mechanickej ventilácii (IMV). Celkovo 182 pacientov (75 %) nedostávalo náhradnú renálnu terapiu a 31 pacientov (13 %) dostalo vakcínu proti ochoreniu COVID-19. Štúdia sa predčasne uzavrela z dôvodu otázok realizovateľnosti a bola nedostatočná na posúdenie primárneho koncového ukazovateľa (úmrtie z akejkoľvek príčiny alebo IMV do 29. dňa) a sekundárnych koncových ukazovateľov účinnosti pre nižší počet zaregistrovaných, ako sa očakávalo. Interval QT V podrobnom skúšaní QT/QTc, v ktorom sa 60 zdravým účastníkom podávalo 600 mg remdeziviru ako jednorazová liečba, sa nepozoroval žiadny účinok na interval QTc. Pediatrická populácia Štúdia GS-US-540-5823 je jednoramenná, otvorená štúdia, do ktorej bolo zaradených 58 pacientov od narodenia do veku menej ako 18 rokov, v ktorej sa posudzovala farmakokinetika a bezpečnosť remdeziviru u 53 pacientov s ochorením COVID-19 vo veku najmenej 28 dní a s telesnou hmotnosťou najmenej 3 kg. Koncové ukazovatele účinnosti boli sekundárne a deskriptívne analyzované, a preto je potrebné interpretovať ich opatrne. Dojčatá, deti a dospievajúci (kohorty 1 – 4 a 8) (n = 53): Pacienti s telesnou hmotnosťou ≥ 40 kg dostávali 200 mg remdeziviru v 1. deň a v nasledujúcich dňoch dostávali remdezivir 100 mg jedenkrát denne (t. j. dávku pre dospelých); pacienti s telesnou hmotnosťou ≥ 3 kg až < 40 kg dostávali remdezivir 5 mg/kg v 1. deň a v nasledujúcich dňoch dostávali remdezivir 2,5 mg/kg jedenkrát denne. Medián (rozsah) expozície remdeziviru bol 5 (1, 10) dní. Východiskový medián veku bol 7 rokov (rozsah: 0,1 roka až 17 rokov); 57 % boli ženy; medián telesnej hmotnosti bol 24,6 kg (rozsah: 4 kg až 192 kg). Celkovo bolo 19 pacientov (37 %) obéznych (BMI vzhľadom na vek ≥ 95. percentil); 7 (58 %), 2 (17 %), 3 (27 %), 3 (27 %) a 4 (80 %) pacientov v kohortách 1, 2, 3, 4 a 8, v uvedenom poradí. Vo východiskovom bode bolo na invazívnej mechanickej ventilácii (skóre 2 na 7-bodovej ordinálnej stupnici) celkovo 12 pacientov (23 %), 18 (34 %) boli na neinvazívnej ventilácii alebo na kyslíku s vysokým prietokom (skóre 3); 10 (19 %) boli na kyslíku s nízkym prietokom (skóre 4); a 13 (25 %) boli bez podpory dýchania (skóre 5). Celkový medián (Q1, Q3) trvania príznakov pred prvou dávkou remdeziviru bol 5 (3, 7) dní a celkový medián (Q1, Q3) trvania hospitalizácie pred prvou dávkou remdeziviru bol 1 (1, 3) deň. V kohortách 1 – 4 a 8 bola zmena mediánu (Q1, Q3) oproti východiskovému klinickému stavu (hodnotené na 7-bodovej ordinálnej stupnici v rozsahu od úmrtia [skóre 1] po prepustenie z nemocnice [skóre 7]) +2,0 (1,0; 4,0) body v 10. deň. V prípade pacientov s východiskovým skóre ≤ 5 bodov na ordinálnej stupnici bol podiel pacientov, ktorí dosiahli zlepšenie klinického stavu o ≥ 2 body v 10. deň, 75,0 % (39/52); medián (Q1, Q3) času do zotavenia bol 7 (5, 16) dní. Do 10. dňa bolo prepustených celkovo 60 % pacientov. Väčšina pacientov, 92 % (49/53), dostala na liečbu ochorenia COVID-19 aspoň 1 súbežný liek iný ako remdezivir vrátane imunomodulačných a protizápalových liekov. Traja pacienti v týchto kohortách zomreli počas štúdie. Novorodenci, predčasne narodení novorodenci a dojčatá (kohorty 5 – 7) (n = 5): Donosení novorodenci vo veku 14 až menej ako 28 dní a s telesnou hmotnosťou najmenej 2,5 kg dostali remdezivir 5 mg/kg v 1. deň, po ktorom nasledovalo podávanie remdeziviru 2,5 mg/kg jedenkrát denne v nasledujúcich dňoch. Donosení novorodenci vo veku menej ako 14 dní a s telesnou hmotnosťou najmenej 2,5 kg pri narodení a predčasne narodení novorodenci a dojčatá vo veku menej ako 56 dní a s telesnou hmotnosťou najmenej 1,5 kg pri narodení dostali remdezivir 2,5 mg/kg v 1. deň, po ktorom nasledovalo podávanie remdeziviru 1,25 mg/kg jedenkrát denne v nasledujúcich dňoch. Bezpečnosť a účinnosť u týchto pacientov neboli stanovené. V týchto kohortách nezomrel žiaden pacient počas štúdie.