Xermelo 250 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Iné liečivá pre tráviaci trakt a metabolizmus: Rôzne liečivá tráviaceho traktu a metabolizmu, ATC kód: A16AX15 Mechanizmus účinku Prodrug forma liečiva (etyltelotristát) aj jeho aktívny metabolit (telotristát) sú inhibítormi L-tryptofánhydroxyláz (TPH1 a TPH2, čo sú enzýmy limitujúce rýchlosť biosyntézy sérotonínu).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Sérotonín zohráva významnú úlohu v regulácii viacerých hlavných fyziologických procesoch, zahŕňajúcich sekréciu, motilitu, zápal a citlivosť gastrointestinálneho traktu, a je nadmerne vylučovaný u pacientov s karcinoidovým syndrómom. Prostredníctvom inhibície periférnej TPH1 telotristát znižuje produkciu sérotonínu, a tým zmierňuje symptómy spojené s karcinoidovým syndrómom. Farmakodynamické účinky V štúdiách fázy 1 viedlo podávanie etyltelotristátu zdravým osobám (dávkovacie rozmedzie: 100 mg raz denne až 500 mg trikrát denne) v porovnaní s placebom ku štatisticky významnému zníženiu východiskových hodnôt celkového sérotonínu v krvi a kyseliny 5-hydroxyindoloctovej (u5-HIAA) v moči za 24 hodín. U pacientov s karcinoidovým syndrómom viedol telotristát ku zníženiu u5-HIAA (pozri Tabuľku 3 týkajúcu sa štúdie TELESTAR a informácie o štúdii TELECAST). V oboch štúdiách fázy 3 bolo štatisticky významné zníženie u5-HIAA v porovnaní s placebom pozorované pri etyltelotristáte v dávke 250 mg trikrát denne. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť a bezpečnosť telotristátu v liečbe karcinoidového syndrómu u pacientov s metastazujúcimi neuroendokrinnými nádormi liečených SSA, bola stanovená v 12-týždňovej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, randomizovanej, multicentrickej štúdii fázy 3 u dospelých pacientov, ktorá zahŕňala 36-týždňové predĺženie, počas ktorého boli všetci pacienti liečení telotristátom v otvorenom usporiadaní (štúdia TELESTAR). Celkom 135 pacientov bolo hodnotených s ohľadom na účinnosť. Priemerný vek bol 64 rokov (rozmedzie 37 až 88 rokov), 52 % boli muži a 90 % boli pacienti bielej rasy. Všetci pacienti mali dobre diferencované metastazujúce neuroendokrinné nádory a karcinoidový syndróm. Boli liečení SSA a mali ≥ 4 defekácie denne. Štúdia zahŕňala 12-týždňové obdobie dvojito zaslepenej liečby (double-blind treatment, DBT), v ktorom pacienti na začiatku dostávali placebo (n = 45), etyltelotristát 250 mg (n = 45) alebo vyššiu dávku (etyltelotristát 500 mg; n = 45) trikrát denne. Počas štúdie bolo pacientom dovolené použitie záchranneho lieku (krátkodobo pôsobiaci SSA) a lieky proti hnačke na úľavu od príznakov, bolo však požadované, aby v priebehu DBT boli na stabilnej dávke dlhodobo pôsobiaceho analógu somatostatínu. Xermelo sa užívalo v čase 15 minút pred jedlom alebo do 1 hodiny po jedle. Tabuľka 2: Odpoveď meraná defekáciou (BM) (štúdia TELESTAR) Parameter Placebo Etyltelotristát 250 mgtid Východiskový počet defekácií/deň Počet pacientov 45 45 Východisková priemerná hodnota (SD) 5,2 (1,35) 6,1 (2,07) Primárny klinický ukazovateľ: zmena počtu defekácií/deň v priemere za12 týždňov Počet pacientov 45 45 Priemerná zmena za 12 týždňov: stredná hodnota (SD) ˗0,6 (0,83) ˗1,4 (1,37) ANCOVA a Priemerná hodnota rozdielu metódou najmenších štvorcov --- -0,6 97,5% CL pro rozdiel --- -1,16, -0,06 Hodnota p --- 0,01 Percento pacientov s trvalou odpoveďou b Počet pacientov 45 45 Respondéri, n (%) 9 (20,0) 20 (44,4) c BM – bowel movement; počet defekácií; CL = konfidenčný limit; tid = trikrát denne;SD = štandardná odchýlkaa Analýza kovariancie zahŕňajúca stratifikáciu podľa liečebnej skupiny a 5-HIAA v moči pri randomizácii ako fixný efekt a východiskový počet defekácii ako fixný kovariát.b Definované ako podiel respondérov s ≥ 30 % znížením počtu denných defekácií pre ≥ 50 %času trvania DBT.c p = 0,01 Keď sa pozoroval úplný účinok telotristátu (počas posledných 6 týždňov DBT), podiel respondérov s najmenej 30 % znížením počtu defekácií bol 51 % (23/45) v skupine liečenej 250 mg v porovnaní s 22 % (10/45) v skupine na placebe (post-hoc analýza). V 12-týždňovom období štúdie DBT bolo priemerné zníženie počtu defekácií pri liečbe telotristátom pozorované už po 3 týždňoch, pričom k najvýraznejšiemu zníženiu v porovnaní s placebom došlo počas posledných 6 týždňov dvojito zaslepeného obdobia (pozri Obrázok 1). Priemerná zmena počtu defekácií od východiskovej hodnoty (a 95 % CL) Obrázok 1 – Priemerná hodnota zmeny východiskových hodnôt počtu defekácií podľa týždňa trvania štúdie v priebehu DBT, populácia všetkych zaradených pacientov týždeň štúdie Poznámka: tento obrázok znázorňuje aritmetický priemer zmien počtu defekácií (počet/deň) oproti východiskovej hodnote pri 95 % CL (založené na normálnom odhade) spočítaný pre každý týždeň. Podiely pacientov hlásiacich zníženie počtu defekácií oproti východiskovým hodnotám (priemer za 12 týždňov) boli: Pacienti s priemerným znížením najmenej o 1 defekáciu denne: 66,7 % (etyltelotristát 250 mg) a 31,1 % (placebo); Pacienti s priemerným znížením najmenej o 1,5 defekácie denne: 46,7 % (etyltelotristát 250 mg) a 20,0 % (placebo); Pacienti s priemerným znížením najmenej o 2 defekácie denne: 33,3 % (etyltelotristát 250 mg) a 4,4 % (placebo). Tabuľka 3: východiskové hodnoty vylučovania u5-HIAA a hodnoty v 12. týždni (štúdia TELESTAR) Parameter Placebo Etyltelotristát 250 mg tid Východisková Počet pacientov 44 42 hodnota vylučovaniau5-HIAA(mg/24 hodín) Východisková priemerná hodnota a (SD) 81,0 (161,01) 92,6 (114,90) Percento zmeny Počet pacientov 28 32 východiskových Percento zmeny po hodnôt vylučovaniau5-HIAA 12 týždňoch: stredná hodnota (SD) 14,4 (57,80) -42,3 (41,96) Parameter Placebo Etyltelotristát 250 mg tid (mg/24 hodín) po12 týždňoch Odhad rozdielu v liečbe (95 % CL) b --- -53,4 c (-69,32; -38,79) CL = konfidenčný limit; tid = trikrát denne; SD = štandardná odchýlka; u5-HIAA = kyselina5-hydroxyindoloctová v moči.a Východiskové údaje získané od všetkých pacientov na začiatku sledovania.b Štatistické testy použitím blokovaného dvojvýberového Wilcoxonovho testu (Wilcoxon Rank Sum statistic; van Elterenov test) stratifikovaný podľa stratifikácie u5-HIAA pri randomizácii. Hodnoty CL boli založené na Hodgesovom-Lehmannovom estimátore k mediánu párovanému rozdielu.c p < 0,001 V klinických ukazovateľoch sčervenenie a bolesť brucha nebol zistený žiadny významný rozdiel medzi liečenými skupinami. Post-hoc analýza preukázala, že priemerný počet denných injekcií krátkodobo pôsobiacich SSA použitých ako záchranná liečba počas 12-týždňového dvojito zaslepeného obdobia bol 0,3 v skupine liečenej etyltelotristátom v dávke 250 mg a 0,7 v skupine na placebe. Bola vykonaná vopred špecifikovaná podštúdia spočívajúca vo výstupnom rozhovore s pacientmi, ktorá u 35 pacientov hodnotila relevanciu a klinický význam zlepšenia príznakov. Otázky boli kladené zaslepeným účastníkom s cieľom ďalej charakterizovať stupeň zmeny zaznamenanej v priebehu štúdie. 12 pacientov bolo „veľmi spokojných“, pričom všetci užívali telotristát. Podiely pacientov, ktorí boli „veľmi spokojní“, boli 0/9 (0 %) pri placebe, 5/9 (56 %) pri etyltelotristáte 250 mg trikrát denne a 7/15 (47 %) pri vyššej dávke etyltelotristátu. Celkom 18 pacientov (13,2 %) predčasne ukončilo účasť v štúdii počas obdobia dvojito zaslepenej liečby, z toho 7 pacientov bolo zo skupiny liečenej placebom, 3 zo skupiny liečenej etyltelotristátom v dávke 250 mg a 8 zo skupiny liečenej vyššou dávkou. Na konci 12-týždňového dvojito zaslepeného obdobia vstúpilo 115 pacientov (85,2 %) do 36-týždňovej otvorenej predĺženej fázy, v ktorej boli všetci pacienti titrovaní na vyššiu dávku etyltelotristátu (500 mg) trikrát denne. V štúdii fázy 3 s podobným usporiadaním (TELECAST) bolo celkom 76 pacientov hodnotených na účinnosť. Priemerný vek bol 63 rokov (rozmedzie 35 až 84 rokov), 55 % boli muži a 97 % boli pacienti bielej rasy. Všetci pacienti mali dobre diferencovaný metastazujúcí neuroendokrinný nádor s karcinoidovým syndrómom. Väčšina pacientov (92,1 %) mala menej ako 4 defekácie za deň a všetci s výnimkou 9 boli liečení analógom somatostatínu. Primárny klinický ukazovateľ bolo percento zmeny východiskových hodnôt u5-HIAA za 12 týždňov. Priemerná hodnota východiskovej hodnoty vylučovania u5-HIAA bola 69,1 mg/24 hodín v skupine liečenej 250 mg (n = 17) a 84,8 mg/24 hodín v skupine na placebe (n = 22). Percento zmeny východiskových hodnôt vylučovania u5-HIAA po 12 týždňoch bolo +97,7 % v skupine na placebe oproti -33,2 % v skupine liečenej 250 mg. Priemerná hodnota východiskovej hodnoty počtu defekácií za deň bola 2,2 v skupine na placebe (n = 25) a 2,5 v skupine liečenej 250 mg (n = 25). Zmena východiskovej hodnoty počtu defekácií za deň po 12 týždňoch bola v priemere +0,1 v skupine na placebe a -0,5 v skupine liečenej 250 mg. Pri etyltelotristáte v dávke 250 mg bolo preukázané, že konzistencia stolice meraná pomocou bristolskej stupnice typov stolice sa v porovnaní s placebom zlepšila. V skupine liečenej etyltelotristátom v dávke 250 mg malo pretrvávajúcu odpoveď (definovanú v Tabuľke 2) 40 % pacientov (10/25) v porovnaní s 0% v skupine na placebe (0/26) (p = 0,001). Dlhodobá bezpečnosť a znášanlivosť telotristatu sa hodnotila v nepivotnej (nerandomizovanej) fáze 3, multicentrickej, otvorenej, dlhodobej extenzívnej štúdii. Pacienti, ktorí sa zúčastnili na akejkoľvek štúdii karcinoidného syndrómu, Xermelo fázy 2 alebo fázy 3, boli spôsobilí vstúpiť do štúdie pri rovnakej hodnote dávky a režime, aký bol určený v ich pôvodnej štúdii, najmenej 84 týždňov liečby. Neboli zistené žiadne nové významné bezpečnostné signály. Sekundárnym cieľom tejto štúdie bolo vyhodnotiť zmeny v kvalite života pacientov (KŽP) do 84. týždňa. KŽP bola v priebehu štúdie spravidla stabilná. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Xermelo vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe karcinoidového syndrómu (pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).