Xofluza 10 mg Granulát vo vrecku

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, iné antivirotiká. ATC kód: J05AX25. Mechanizmus účinku Baloxavir-marboxil je prekurzor liečiva („prodrug“), ktorý sa hydrolýzou konvertuje na baloxavir, aktívnu formu, ktorá vykazuje protichrípkovú aktivitu.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Baloxavir pôsobí na cap-dependentnú endonukleázu (CEN), čo je enzým špecifický pre vírusy chrípky nachádzajúci sa v PA (polymerázový acidický proteín) podjednotke polymerázového komplexu vírusovej RNA, a tým inhibuje transkripciu genómov vírusov chrípky, čo má za následok inhibíciu replikácie vírusov chrípky. Aktivita v podmienkach in vitro V teste inhibície enzýmovej aktivity bola hodnota 50 % inhibičnej koncentrácie (IC50) baloxaviru 1,4 až 3,1 nmol/l pre vírus chrípky typu A a 4,5 až 8,9 nmol/l pre vírus chrípky typu B. V teste na bunkovej kultúre MDCK (Madin-Darby Canine Kidney; psie obličkové bunky Madin-Darby) bol medián hodnôt 50 % efektívnej koncentrácie (EC50) baloxaviru 0,73 nmol/l (n = 31; rozmedzie: 0,20 - 1,85 nmol/l) pre kmene podtypu A/H1N1, 0,83 nmol/l (n = 33; rozmedzie: 0,35 - 2,63 nmol/l) pre kmene podtypu A/H3N2 a 5,97 nmol/l (n = 30; rozmedzie: 2,67 - 14,23 nmol/l) pre kmene vírusu typu B. V teste skúmajúcom zníženie titrov vírusov založenom na MDCK bunkách boli hodnoty 90 % efektívnej koncentrácie (EC90) baloxaviru v rozmedzí 0,46 až 0,98 nmol/l pre podtypy vírusu A/H1N1 a A/H3N2, 0,80 až 3,16 nmol/l pre podtypy vírusu vtáčej chrípky A/H5N1 a A/H7N9 a 2,21 až 6,48 nmol/l pre vírus typu B. Rezistencia Vírusy, ktoré prechovávajú mutáciu PA/I38T/F/M/N/S alebo PA/T20K vyselektovanú in vitro alebo v klinických štúdiách, vykazujú zníženú citlivosť na baloxavir. Mutácie PA/I38T/F/M/N/S viedli k zvýšeniu hodnôt EC50 pohybujúcimi sa v rozmedzí od 11- do 57-násobku pre vírusy chrípky typu A a od 2- do 8-násobku pre vírusy chrípky typu B. Mutácie PA/T20K viedli k 7-násobnému zvýšeniu hodnoty EC50 vírusu chrípky B. V štyroch štúdiách fázy 3 zameraných na liečbu nekomplikovanej chrípky a v štúdii fázy 3b zameranej na prenos chrípky v domácnosti, nebola zistená žiadna rezistencia na baloxavir pri izolátoch získaných pred začiatkom liečby („baseline“). V dvoch štúdiach u dospelých a dospievajúcich liečených baloxavir-marboxilom, boli mutácie PA/I38T/M/N objavujúce sa počas liečby zistená u 36/370 (9,7 %) a u 15/290 (5,2 %) pacientov liečených baloxavir-marboxilom, ale nebola zistená u žiadneho pacienta liečeného placebom. V štúdii fázy 3 u pediatrických pacientov vo veku 1 až < 12 rokov (Ministone-2 (CP40563)) boli mutácie PA/I38T/M/S objavujúce sa počas liečby zistené u 11 z 57 (19,3 %) osôb infikovaných vírusom chrípky v liečebnej skupine s baloxavir-marboxilom. V štúdii fázy 3 u pediatrických pacientov vo veku < 1 rok (Ministone-1 (CP40559)) boli PA/I38T a PA/T20K zistené u 2 z 13 (15,4 %) osôb infikovaných vírusom chrípky liečených baloxavir-marboxilom. V štúdii fázy 3 zameranej na postexpozičnú profylaxiu (Blockstone (1719T0834)) boli mutácie PA/I38T/M zistené u 10 z 374 (2,7 %) osôb liečených baloxavir-marboxilom. Substitúcie PA/I38 sa u osôb liečených placebom nezistili, s výnimkou 2 osôb, ktorým bol baloxavir-marboxil podaný ako záchranný liek. V štúdii fázy 3b zameranej na prenos chrípky v domácnosti sa zistili mutácie PA/I38M/N/T objavujúce sa počas liečby u 15 z 208 „indexových“ pacientov infikovaných vírusom chrípky (7,2 %) v skupine s baloxavir‑marboxilom. Baloxavir je v podmienkach in vitro účinný proti vírusom chrípky, ktoré sa považujú za rezistentné na inhibítory neuraminidázy, vrátane kmeňov s nasledovnými mutáciami: H274Y pri A/H1N1, E119V a R292K pri A/H3N2, R152K a D198E pri víruse typu B, H274Y pri A/H5N1 a R292K pri A/H7N9. Klinické skúšania Liečba nekomplikovanej chrípky Dospelí a dospievajúci pacienti Capstone 1 (1601T0831) bola randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia fázy 3 uskutočnená v Japonsku a v USA s cieľom vyhodnotiť účinnosť a bezpečnosť jednorazovej perorálnej dávky tablety baloxavir-marboxilu v porovnaní s placebom a s oseltamivirom u zdravých dospelých a dospievajúcich pacientov (vo veku ≥ 12 rokov až ≤ 64 rokov) s nekomplikovanou chrípkou. Pacienti boli randomizovaní na podanie baloxavir-marboxilu (pacienti s telesnou hmotnosťou 40 až < 80 kg dostali 40 mg a pacienti s telesnou hmotnosťou ≥ 80 kg dostali 80 mg), oseltamiviru v dávke 75 mg dvakrát denne počas 5 dní (iba ak mali vek ≥ 20 rokov), alebo placeba. Dávka bola podaná do 48 hodín od nástupu prvých príznakov. Celkovo 1 436 pacientov (118 z nich bolo vo veku ≥ 12 rokov až ≤ 17 rokov) bolo zaradených do štúdie počas chrípkovej sezóny na severnej pologuli v rokoch 2016 - 2017. Prevládajúcim kmeňom vírusu chrípky v tejto štúdii bol podtyp A/H3 (84,8 % až 88,1%), po ktorom nasledoval typ B (8,3 % až 9,0 %) a podtyp A/H1N1pdm (0,5 % až 3,0 %). Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti bol čas do zmiernenia príznakov (kašeľ, bolesť hrdla, bolesť hlavy, kongescia nosovej sliznice, horúčka alebo triaška, bolesť svalov alebo kĺbov a únava) (time to alleviation of symptoms, TTAS). Baloxavir-marboxil v porovnaní s placebom spôsobil štatisticky významné skrátenie TTAS (tabuľka 4). Tabuľka 4. Capstone 1: Čas do zmiernenia príznakov (baloxavir-marboxil vs placebo), ITTI populácia * Čas do zmiernenia príznakov (medián [hodiny]) Baloxavir-marboxil 40/80 mg(95 % IS)N = 455 Placebo (95 % IS)N = 230 Rozdiel medzi baloxavir-marboxilom a placebom(95 % IS pre rozdiel) P-hodnota 53,7(49,5; 58,5) 80,2(72,6; 87,1) -26,5(-35,8; -17,8) < 0,0001 IS: interval spoľahlivosti *ITTI: infikovaná populácia všetkých randomizovaných pacientov pozostávala z pacientov, ktorí dostávali skúšaný liek s potvrdenou diagnózou chrípky. Potvrdenie chrípky bolo založené na výsledkoch RT-PCR v deň 1. Keď bola skupina s baloxavir-marboxilom porovnaná so skupinou s oseltamivirom, nezistil sa žiadny štatisticky významný rozdiel v TTAS (53,5 hod. vs 53,8 hod. v uvedenom poradí). Medián (95 % IS) TTAS u pacientov, ktorí boli symptomatickí počas > 0 až ≤ 24 hodín, bol 49,3 (44,0; 53,1) hodiny v skupine s baloxavir-marboxilom a 82,1 (69,5; 92,9) hodiny v skupine s placebom, a u pacientov, ktorí boli symptomatickí počas > 24 až ≤ 48 hodín, bol 66,2 (54,4; 74,7) hodiny v skupine s baloxavir-marboxilom a 79,4 (69,0; 91,1) hodiny v skupine s placebom. Medián času do odznenia horúčky u pacientov liečených baloxavir-marboxilom bol 24,5 hodiny (95 % IS: 22,6; 26,6) v porovnaní so 42,0 hodinami (95 % IS: 37,4; 44,6) u pacientov, ktorí dostali placebo. Nezistil sa žiadny rozdiel v dĺžke trvania horúčky v skupine s baloxavir-marboxilom v porovnaní so skupinou s oseltamivirom. Capstone 2 (1602T0832) bola randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia fázy 3 hodnotiaca účinnosť a bezpečnosť jednorazovej perorálnej dávky tablety baloxavir-marboxilu v porovnaní s placebom a s oseltamivirom u dospelých a dospievajúcich pacientov (vo veku ≥ 12 rokov) s nekomplikovanou chrípkou, ktorí mali aspoň jeden hostiteľský faktor predisponujúci na vznik komplikácií. Pacienti boli randomizovaní na podanie jednorazovej perorálnej dávky baloxavir-marboxilu (podľa telesnej hmotnosti tak, ako v Capstone 1), oseltamiviru v dávke 75 mg dvakrát denne počas 5 dní, alebo placeba. Dávka bola podaná do 48 hodín od nástupu prvých príznakov. Z celkovo 2 184 pacientov bolo 59 vo veku ≥ 12 rokov až ≤ 17 rokov, 446 bolo vo veku ≥ 65 rokov až ≤ 74 rokov, 142 bolo vo veku ≥ 75 rokov až ≤ 84 rokov a 14 bolo vo veku ≥ 85 rokov. Prevládajúce vírusy chrípky v tejto štúdii boli podtyp A/H3 (46,9 % až 48,8 %) a vírus chrípky typu B (38,3 % až 43,5 %). Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti bol čas do zlepšenia príznakov chrípky (kašeľ, bolesť hrdla, bolesť hlavy, kongescia nosovej sliznice, horúčka alebo triaška, bolesť svalov alebo kĺbov a únava) (time to improvement of influenza symptoms, TTIS). Baloxavir-marboxil v porovnaní s placebom spôsobil štatisticky významné skrátenie TTIS (tabuľka 5). Tabuľka 5. Capstone 2: Čas do zlepšenia príznakov chrípky (baloxavir-marboxil vs placebo), ITTI populácia Čas do zlepšenia príznakov chrípky (medián [hodiny]) Baloxavir-marboxil 40/80 mg(95 % IS)N = 385 Placebo (95 % IS)N = 385 Rozdiel medzi baloxavir-marboxilom a placebom(95 % IS pre rozdiel) P-hodnota 73,2(67,2; 85,1) 102,3(92,7; 113,1) -29,1(-42,8; -14,6) < 0,0001 Keď bola skupina s baloxavir-marboxilom porovnaná so skupinou s oseltamivirom, nezistil sa žiadny štatisticky významný rozdiel v TTIS (73,2 hod. vs 81,0 hod. v uvedenom poradí). Medián (95 % IS) TTIS u pacientov, ktorí boli symptomatickí počas > 0 až ≤ 24 hodín, bol 68,6 (62,4; 78,8) hodiny v skupine s baloxavir-marboxilom a 99,1 (79,1; 112,6) hodiny v skupine s placebom, a u pacientov, ktorí boli symptomatickí počas > 24 až ≤ 48 hodín, bol 79,4 (67,9; 96,3) hodiny v skupine s baloxavir-marboxilom a 106,7 (92,7; 125,4) hodiny v skupine s placebom. U pacientov infikovaných vírusom typu A/H3 bol medián TTIS kratší v skupine s baloxavir-marboxilom v porovnaní so skupinou s placebom, ale nie v porovnaní so skupinou s oseltamivirom (pozri tabuľku 6). V podskupine pacientov infikovaných vírusom typu B bol medián TTIS kratší v skupine s baloxavir-marboxilom v porovnaní so skupinou s placebom, aj so skupinou s oseltamivirom (pozri tabuľku 6). Tabuľka 6. Čas do zlepšenia príznakov podľa podtypu vírusu chrípky, ITTI populácia Čas do zlepšenia príznakov (hodiny), medián [95 % IS] Vírus Baloxavir-marboxil Placebo Oseltamivir A/H3 75,4 100,4 68,2 [62,4; 91,6] [88,4; 113,4] [53,9; 81,0] N = 180 N = 185 N = 190 B 74,6 100,6 101,6 [67,4; 90,2) [82,8; 115,8] [90,5; 114,9] N = 166 N = 167 N = 148 Medián času do odznenia horúčky bol 30,8 hodiny (95 % IS: 28,2; 35,4) v skupine s baloxavir-marboxilom v porovnaní s 50,7 hodiny (95 % IS: 44,6; 58,8) v skupine s placebom. Nepozorovali sa zreteľné rozdiely medzi skupinou s baloxavir-marboxilom a skupinou s oseltamivirom. Celkový výskyt komplikácií súvisiacich s chrípkou (úmrtie, hospitalizácia, sinusitída, otitis media, bronchitída a/alebo pneumónia) bol 2,8 % (11/388 pacientov) v skupine s baloxavir-marboxilom v porovnaní s 10,4 % (40/386 pacientov) v skupine s placebom. Nižší celkový výskyt komplikácií súvisiacich s chrípkou v skupine s baloxavir-marboxilom v porovnaní so skupinou s placebom bol podmienený hlavne nižším výskytom bronchitídy (1,8 % vs 6,0 % v uvedenom poradí) a sinusitídy (0,3 % vs 2,1 % v uvedenom poradí). Pediatrickí pacienti (vo veku 1 až < 12 rokov) Ministone-2 (CP40563) bola randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická, aktívnou látkou kontrolovaná štúdia usporiadaná tak, aby vyhodnotila bezpečnosť, účinnosť a farmakokinetiku jednorazovej perorálnej dávky granulátu na perorálnu suspenziu baloxavir-marboxilu v porovnaní s oseltamivirom u inak zdravých pediatrických pacientov (vo veku 1 až < 12 rokov) s príznakmi podobnými chrípke. Celkovo 173 pacientov bolo randomizovaných v pomere 2:1 na podanie jednorazovej perorálnej dávky baloxavir-marboxilu stanovenej podľa telesnej hmotnosti (2 mg/kg pre pacientov s telesnou hmotnosťou < 20 kg alebo 40 mg pre pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 20 kg), alebo na podávanie oseltamiviru (dávka stanovená podľa telesnej hmotnosti) počas 5 dní. Pacienti mohli dostávať paracetamol podľa potreby. Do štúdie boli zahrnutí pacienti s hostiteľskými faktormi predisponujúcimi na vznik komplikácií (14 % (25/173)). Prevládajúcim kmeňom vírusu chrípky v tejto štúdii bol podtyp A/H3. Primárnym cieľom bolo porovnať bezpečnosť jednorazovej dávky baloxavir-marboxilu s oseltamivirom podávaným dvakrát denne počas 5 dní. Sekundárnym cieľom bolo porovnať účinnosť baloxavir-marboxilu s oseltamivirom na základe cieľových ukazovateľov účinnosti zahŕňajúcich čas do zmiernenia prejavov a príznakov chrípky (kašeľ a nosové príznaky, čas do návratu k normálnemu zdraviu a aktivite a dĺžka trvania horúčky). Čas do zmiernenia prejavov a príznakov chrípky bol porovnateľný medzi skupinou s baloxavir-marboxilom (medián 138,1 hodiny [95 % IS: 116,6; 163,2]) a skupinou s oseltamivirom (medián 150 hodín [95 % IS: 115,0; 165,7]) (pozri tabuľku 7). Tabuľka 7. Čas do zmiernenia prejavov a príznakov chrípky, ITTI populácia Čas do zmiernenia príznakov (medián [hodiny]) Baloxavir-marboxil Oseltamivir (95 % IS) (95 % IS) N = 80 N = 43 138,1 150,0 (116,6; 163,2) (115,0; 165,7) Medián dĺžky trvania horúčky bol porovnateľný medzi skupinou s baloxavir-marboxilom (41,2 hodiny [95 % IS: 24,5; 45,7]) a skupinou s oseltamivirom (46,8 hodiny [95 % IS: 30,0; 53,5]). Celkový výskyt komplikácií súvisiacich s chrípkou (úmrtie, hospitalizácia, pneumónia, bronchitída, sinusitída, otitis media, encefalitída/encefalopatia, febrilné kŕče, myozitída) bol 7,4 % (6/81 pacientov) v skupine s baloxavir-marboxilom a 7 % (3/43 pacientov) v skupine s oseltamivirom. Výskyt otitis media bol 3,7 % (3/81 pacientov) v skupine s baloxavirom-marboxilom a 4,7 % (2/43 pacientov) v skupine s oseltamivirom. Sinusitída, pneumónia a bronchitída sa vyskytli u jedného pacienta v skupine s baloxavir-marboxilom a febrilné kŕče sa vyskytli u jedného pacienta v skupine s oseltamivirom. Pediatrickí pacienti (vo veku < 1 rok) Ministone-1 (CP40559) bola multicentrická, jednoramenná, otvorená štúdia s cieľom vyhodnotiť bezpečnosť, farmakokinetiku a účinnosť jednorazovej perorálnej dávky baloxavir-marboxilu u pediatrických pacientov (vo veku < 1 rok) s príznakmi podobnými chrípke. Najmladší zaradený pacient mal 3 týždne. Extrapolácia účinnosti pri veku < 1 rok bola založená na porovnávaní expozícií u dospelých a starších detí. Celkovo 48 pacientov dostalo jednu perorálnu dávku baloxavir-marboxilu na základe telesnej hmotnosti a veku (2 mg/kg pre pacientov ≥ 3 mesiace (N = 39), 1 mg/kg pre pacientov ≥ 4 týždne až < 3 mesiace (N = 8) a 1 mg/kg pre pacientov < 4 týždne (N=1)). Prevládajúcim kmeňom vírusu chrípky v tejto štúdii bol podtyp A/H3. Primárnym cieľom bolo vyhodnotiť bezpečnosť a FK jednorazovej perorálnej dávky baloxavir-marboxilu. Sekundárnym cieľom bolo vyhodnotiť účinnosť baloxavir-marboxilu na základe cieľových ukazovateľov účinnosti vrátane času do zmiernenia prejavov a príznakov chrípky (kašeľ a nazálne príznaky, čas normalizácie zdravotného stavu a aktivity a trvanie horúčky). Neboli zistené žiadne nové bezpečnostné riziká. Postexpozičná profylaxia chrípky Blockstone (1719T0834) bola randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická štúdia fázy 3 uskutočnená u 749 osôb v Japonsku s cieľom vyhodnotiť účinnosť a bezpečnosť jednorazovej perorálnej dávky tablety alebo jednorazovej perorálnej dávky granulátu baloxavir-marboxilu v porovnaní s placebom pri postexpozičnej profylaxii chrípky. Zaradené boli osoby žijúce v spoločnej domácnosti s „indexovými“ pacientmi infikovanými vírusom chrípky („indexový“ pacient = prvý zdokumentovaný prípad chrípky v danej domácnosti). 607 osôb vo veku ≥ 12 rokov a 142 osôb vo veku 1 až < 12 rokov dostalo buď baloxavir-marboxil v dávke podľa telesnej hmotnosti tak, ako v štúdiách zameraných na liečbu chrípky, alebo placebo. Väčšina osôb (73,0 %) bola zaradená do štúdie do 24 hodín od nástupu príznakov v skupine „indexových“ pacientov. Prevládajúcimi kmeňmi vírusov chrípky u „indexových“ pacientov boli podtyp A/H3 (48,6 %) a podtyp A/H1N1pdm (47,5 %), po ktorých nasledoval vírus chrípky typu B (0,7 %). Primárny cieľový ukazovateľ účinnosti bol percentuálny podiel osôb, ktoré sa v domácnosti infikovali vírusom chrípky a u ktorých sa vyskytla horúčka a aspoň jeden respiračný príznak v období od 1. dňa do 10. dňa. Zistilo sa štatisticky významné zníženie percentuálneho podielu osôb s laboratórne potvrdenou klinickou chrípkou, a to z 13,6 % v skupine s placebom na 1,9 % v skupine s baloxavir-marboxilom (pozri tabuľku 8). Tabuľka 8. Percentuálny podiel osôb s vírusom chrípky, horúčkou a aspoň jedným respiračným príznakom (baloxavir vs placebo) Percentuálny podiel osôb s vírusom chrípky, horúčkou a aspoň jedným respiračným príznakom(%), mITT populácia * Baloxavir-marboxil (95 % IS) Placebo (95 % IS) Upravený pomer rizík(95 % IS) P-hodnota N = 374 N = 375 < 0,0001 1,9 13,6 0,14 (0,8; 3,8) (10,3; 17,5) (0,06; 0,30) Percentuálny podiel osôb vo veku ≥ 12 rokov s vírusom chrípky, horúčkou a aspoň jedným respiračným príznakom (%) N = 303 N = 304 < 0,0001 1,3 13,2 0,10 (0,4; 3,3) (9,6; 17,5) (0,04; 0,28) Percentuálny podiel osôb vo veku 1 až < 12 rokov s vírusom chrípky, horúčkou a aspoň jedným respiračným príznakom (%) N = 71 N = 71 4,2 15,5 0,27 0,0339 (0,9; 11,9) (8; 26) (0,08; 0,90) *mITT: modifikovaná populácia všetkých randomizovaných pacientov. mITT populácia zahŕňala všetky randomizované osoby, ktoré dostávali skúšaný liek a u ktorých boli v priebehu štúdie získané údaje týkajúce sa účinnosti medzi členmi domácností indexových pacientov infikovaných chrípkou. Populácia mITT bola analyzovaná ako randomizovaná.