Aclexa 100 mg tvrdé kapsuly

Farmakoterapeutická skupina: nesteroidné protizápalové a protireumatické liečivá, koxiby, ATC kód: M01AH01. Mechanizmus účinku Celekoxib je v rozsahu klinickej dávky (200 - 400 mg denne) perorálny, selektívny inhibítor cyklooxygenázy-2 (COX-2).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ V tomto rozsahu dávok nebola u zdravých dobrovoľníkov pozorovaná štatisticky významná inhibícia COX-1 (posudzovaná ex vivo ako inhibícia tvorby tromboxánu B2 [TxB2]). Farmakodynamické účinky Cyklooxygenáza je zodpovedná za tvorbu prostaglandínov. Identifikovali sa dve izoformy COX-1 a COX- 2. COX-2 je izoforma enzýmu, u ktorej sa preukázalo, že je indukovaná prozápalovými stimulmi a predpokladá sa aj jej primárna zodpovednosť za syntézu prostaglandínových mediátorov bolesti, zápalu a horúčky. COX-2 sa tiež zúčastňuje ovulácie, implantácie a uzatvorenia ductus arteriosus, regulovania renálnych funkcií a funkcií centrálneho nervového systému (vyvolanie horúčky, vnímanie bolesti a kognitívne funkcie). Môže zohrávať úlohu aj pri hojení vredov. COX-2 bola identifikovaná v tkanive v okolí gastrických vredov, ale jej vzťah k hojeniu vredov nebol stanovený. Rozdiel v antitrombocytárnej aktivite medzi niektorými COX-1 inhibujúcimi NSAID a selektívnymi inhibítormi COX-2 môže mať klinický význam u pacientov s rizikom tromboembolických reakcií. Selektívne inhibítory COX-2 znižujú tvorbu systémového (a tým pravdepodobne aj endoteliálneho) prostacyklínu bez ovplyvnenia tromboxánu v trombocytoch. Celekoxib je diaryl-substituovaný pyrazol, chemicky podobný iným nearylamínovým sulfónamidom (napr. tiazidy, furosemid) ale odlišuje sa od arylamínových sulfónamidov (napr. sulfametoxazol a iné sulfónamidové antibiotiká). Po vysokých dávkach celekoxibu sa pozoroval účinok na tvorbu TxB2 závislý od dávky. Avšak v sérii malých štúdií s viacnásobnými dávkami 600 mg celekoxibu dvakrát denne (trojnásobok najvyššej odporúčanej dávky) u zdravých osôb nemal celekoxib žiadny účinok na agregáciu krvných doštičiek alebo čas krvácania v porovnaní s placebom. Klinická účinnosť a bezpečnosť Boli uskutočnené viaceré klinické štúdie potvrdzujúce účinnosť a bezpečnosť v liečbe osteoartrózy (OA), reumatoidnej artritídy (RA) a u ankylozujúcej spondylitídy. V klinických skúšaniach kontrolovaných placebom a účinnou látkou trvajúcich až 12 týždňov bol celekoxib hodnotený v liečbe zápalu a bolesti pri OA kolena a bedra približne u 4 200 pacientov. V klinických skúšaniach kontrolovaných placebom a účinnou látkou trvajúcich až 24 týždňov sa tiež celekoxib hodnotil v liečbu zápalu a bolesti pri RA približne u 2 100 pacientov. Celekoxib podávaný v denných dávkach 200 mg - 400 mg poskytoval úľavu od bolesti v priebehu 24 hodín od podania dávky. V klinických skúšaniach kontrolovaných placebom a účinnou látkou trvajúcich až 12 týždňov bol celekoxib hodnotený v symptomatickej liečbe ankylozujúcej spondylitídy u 896 pacientov. Celekoxib v týchto štúdiách v dávkach 100 mg dvakrát denne, 200 mg raz denne, 200 mg dvakrát denne a 400 mg raz denne potvrdil signifikantné zlepšenie bolestivosti, celkovej aktivity ochorenia a funkčného stavu u ankylozujúcej spondylitídy. Bolo uskutočnených päť randomizovaných dvojito-zaslepených kontrolovaných klinických štúdií s plánovanou endoskopiou hornej časti gastrointestinálneho traktu približne u 4 500 pacientov bez počiatočnej ulcerácie (dávky celekoxibu od 50 mg-400 mg dvakrát denne). 12 týždňové endoskopické štúdie s celekoxibom (100-800 mg denne) boli spojené so signifikantne nižším rizikom gastroduodenálnych vredov v porovnaní s naproxénom (1000 mg denne) a ibuprofénom (2400 mg denne). Údaje boli v porovnaní s diklofenakom (150 mg denne) rozporné. V dvoch 12-týždňových štúdiách nebolo percento pacientov s endoskopickými gastroduodenálnymi ulceráciami významne odlišné medzi placebom a celekoxibom v dávkach 200 mg dvakrát denne a 400 mg dvakrát denne. V prospektívnej dlhodobej štúdii bezpečnosti (v trvaní 6 až 15 mesiacov, CLASS štúdia) dostávalo 5 800 pacientov s osteoartrózou a 2 200 pacientov s reumatoidnou artritídou 400 mg celekoxibu dvakrát denne (štvornásobok odporúčaných dávok pre osteoartrózu a dvojnásobok pre reumatoidnú artritídu), ibuprofén 800 mg trikrát denne (ter in die, TID) alebo diklofenak 75 mg dvakrát denne (bis in die, BID) (oba v terapeutických dávkach). 22 % zaradených pacientov užívalo súbežne nízku dávku kyseliny acetylsalicylovej (≤ 325 mg/deň) predovšetkým ako kardiovaskulárnu (KV) profylaxiu. V hlavnom konečnom cieli, ktorým boli komplikované vredy (definované ako gastrointestinálne krvácanie, perforácia alebo obštrukcia) nebol signifikantný rozdiel medzi celekoxibom ibuprofénom alebo diklofenakom. Tiež v skupine s kombináciou s NSAID nebol štatisticky významný rozdiel u komplikovaných vredov (relatívne riziko 0,77, 95 % IS 0,41 - 1,46, na základe celého trvania štúdie). Výskyt komplikovaných a symptomatických vredov, ktorý bol kombinovaným cieľom, bol signifikantne nižší v skupine s celekoxibom v porovnaní so skupinou s NSAID, relatívne riziko 0,66, 95 % IS 0,45 - 0,97, ale nebol signifikantný rozdiel medzi celekoxibom a diklofenakom. Pacienti užívajúci celekoxib a súbežne nízku dávku kyseliny acetylsalicylovej mali štvornásobne vyšší výskyt komplikovaných vredov v porovnaní s pacientmi užívajúcimi samotný celekoxib. Výskyt klinicky signifikantných poklesov hemoglobínu (> 2 g/dl) potvrdených pri opakovanom testovaní bol signifikantne nižší u pacientov užívajúcich celekoxib v porovnaní so skupinou s NSAID, relatívne riziko 0,29, 95 % IS 0,17 - 0,48. Signifikantne nižší výskyt týchto príhod s celekoxibom sa udržoval s použitím kyseliny acetylsalicylovej alebo bez nej. V prospektívnej randomizovanej 24-týždňovej štúdii bezpečnosti s pacientmi, ktorí boli vo veku ≥ 60 rokov alebo mali v anamnéze gastroduodenálne vredy [užívatelia kyseliny acetylsalicylovej (ASA) vylúčení] , bolo percento pacientov s poklesom hodnoty hemoglobínu (≥ 2 g/dl) a/alebo hematokritu (≥ 10 %), pri ktorom sa potvrdil alebo predpokladal GI pôvod, nižšie u pacientov liečených celekoxibom v dávke 200 mg dvakrát denne (N = 2 238) v porovnaní s pacientmi liečenými diklofenakom SR (s predĺženým uvoľňovaním) v dávke 75 mg dvakrát denne plus omeprazolom v dávke 20 mg jedenkrát denne (N = 2 246) (0,2 % oproti 1,1 % pri potvrdenom GI pôvode, p = 0,004; 0,4 % oproti 2,4 % pri predpokladanom GI pôvode, p = 0,0001). Výskyt klinicky manifestných GI komplikácií, ako napríklad perforácia, obštrukcia alebo krvácanie, bol veľmi nízky a bez rozdielu medzi liečebnými skupinami (4– 5 prípadov na skupinu). Kardiovaskulárna bezpečnosť – dlhodobé štúdie zahŕňajúce osoby so sporadickými adenomatóznymi polypmi Boli vykonané dve štúdie, ktoré zahŕňali osoby so sporadickými adenomatóznymi polypmi s celekoxibom, boli to APC skúšanie a PreSAP skúšanie. V APC skúšaní sa zistilo dávkovo závislé zvýšenie v zloženom koncovom ukazovateli KV úmrtia, infarktu myokardu alebo mŕtvice (posudzovaná) s celekoxibom v porovnaní s placebom počas viac ako 3 rokov liečby. PreSAP skúšanie nepreukázalo štatisticky signifikantné zvýšenie rizika pre ten istý zložený koncový ukazovateľ. V APC skúšaní boli relatívne riziká porovnávané s placebom pre zložený koncový ukazovateľ (posudzovaný) kardiovaskulárneho úmrtia, infarktu myokardu alebo mŕtvice nasledovné 3,4 (95 % IS 1,4 - 8,5) s celekoxibom v dávke 400 mg dvakrát denne a 2,8 (95 % IS 1,1 - 7,2) s celekoxibom v dávke 200 mg dvakrát denne. Kumulatívne pomery pre tento zložený koncový ukazovateľ po viac ako 3 rokoch boli 3,0 % (20/671 osôb) a 2,5 % (17/685 osôb) v porovnaní ku 0,9 % (6/679 osôb) pre placebo. Zvýšenia pre obidve skupiny s dávkami celekoxibu v porovnaní s placebom boli hlavne vzhľadom na zvýšený výskytu infarktu myokardu. V PreSAP skúšaní, relatívne riziko porovnávané s placebom pre ten istý zložený koncový ukazovateľ (posudzovaný) bolo 1,2 (95 % IS 0,6 - 2,4) s celekoxibom v dávke 400 mg jedenkrát denne porovnávané s placebom. Kumulatívne pomery pre tento zložený koncový ukazovateľ po viac ako 3 rokoch liečby boli 2,3 % (21/933 osôb) a 1,9 % (12/628 osôb). Výskyt infarktu myokardu (posudzovaný) bol 1,0 % (9/933 osôb) s celekoxibom v dávke 400 mg jedenkrát denne a 0,6 % (4/628 osôb) s placebom. Údaje z tretej dlhotrvajúcej štúdie, ADAPT (The Alzheimer´s Disease Anti-inflammatory Prevention Trial - Skúšanie overujúce podávanie protizápalových liekov pri prevencii vzniku Alzheimerovej choroby) nepreukázali signifikantné zvýšenie KV rizika pri podávaní celekoxibu v dávke 200 mg dvakrát denne v porovnaní s podávaním placeba. V porovnaní s placebom bolo relatívne riziko výskytu rovnakého kombinovaného cieľového ukazovateľa (kardiovaskulárne úmrtie, infarkt myokardu, cievna mozgová príhoda) 1,14 (95 % IS 0,61 - 2,12) pri celekoxibe v dávke 200 mg dvakrát denne. Výskyt infarktu myokardu bol 1,1 % (8/717 pacientov) pri celekoxibe v dávke 200 mg dvakrát denne a 1,2 % (13/1070 pacientov) pri placebe. Prospektívne randomizované zhodnotenie integrovanej bezpečnosti celekoxibu v porovnaní s ibuprofénom alebo naproxénom (Prospective randomised evaluation of celecoxib integrated safety vs. ibuprofen or naproxen - PRECISION) Štúdia PRECISION bola dvojito zaslepená štúdia kardiovaskulárnej bezpečnosti u pacientov s osteoartrózou (OA) alebo reumatoidnou artritídou (RA) s prítomným kardiovaskulárnym ochorením alebo jeho vysokou pravdepodobnosťou, ktorá porovnávala celekoxib (200 mg - 400 mg denne) s naproxénom (750 mg - 1 000 mg denne) a ibuprofénom (1 800 mg - 2 400 mg denne). Primárnym koncovým ukazovateľom, podľa Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC), bol nezávisle posudzovaným zloženým ukazovateľom pozostávajúcim z kardiovaskulárnej smrti (vrátane smrti z dôvodu hemorágie), infarktu myokardu bez smrteľných následkov alebo cievnej mozgovej príhody bez smrteľných následkov. Štúdia bola plánovaná s 80 % silou na vyhodnocovanie neinferiority. Všetkým pacientom bol nezaslepene predpísaný ezomeprazol (20 mg - 40 mg) z dôvodu ochrany gastrointestinálneho systému. Pacienti, ktorí užívali nízke dávky kyseliny acetylsalicylovej mali povolené v tejto liečbe pokračovať a na začiatku štúdie bola takmer polovica pacientov liečená aj kyselinou acetylsalicylovou. Sekundárne a terciárne koncové ukazovatele zahŕňali kardiovaskulárne, gastrointestinálne a renálne výsledky. Priemerná vydaná dávka bola 209 ± 37 mg/deň pre celekoxib, 2045 ± 246 mg/deň pre ibuprofén a 852 ± 103 mg/deň pre naproxén. Pokiaľ ide o primárne koncové ukazovatele, celekoxib, v porovnaní buď s naproxénom alebo ibuprofénom, spĺňal všetky štyri vopred špecifikované požiadavky na neinferioritu, pozri Tabuľku 2. Ostatné nezávisle posudzované sekudárne a terciárne koncové ukazovatele zahŕňali kardiovaskulárne, gastrointestinálne a renálne výsledky. Dodatočne ešte prebehla podštúdia v trvaní 4 mesiace, zameraná na účinky všetkých troch liekov na krvný tlak, meraný ambulantne (Ambulatory blood pressure monitoring - ABPM). Tabuľka 2. Primárna analýza kombinovaných koncových ukazovateľov posúdená podľa APTC Analýza podľa liečebného úmyslu (Intent-To-Treat Analysis – ITT) až do 30. mesiaca celekoxib 100 mg –200 mg dvakrát denne ibuprofén 600 mg -800 mg trikrát denne naproxén 375 mg –500 mg dvakrát denne N 8 072 8 040 7 969 Účastníci klinického skúšanias udalosťami 188 (2,3 %) 218 (2,7 %) 201 (2,5 %) Párované porovnanie celekoxib vs. naproxén celekoxib vs. ibupro-fén ibuprofén vs. naproxén HR (95% IS) 0,93 (0,76; 1,13) 0,86 (0,70; 1,04) 1,08 (0,89; 1,31) Modifikovaná analýza podľa liečebného úmyslu (Modified Intent-To-Treat Analysis – mITT)až do 43. mesiaca celekoxib 100 mg –200 mg dvakrát denne ibuprofén 600 mg -800 mg trikrát denne naproxén 375 mg –500 mg dvakrát denne N 8 030 7 990 7 933 Účastníci klinického skúšania s udalosťa-mi 134 (1,7 %) 155 (1,9 %) 144 (1,8 %) Párované porovnanie celekoxib vs. naproxén celekoxib vs. ibupro-fén ibuprofén vs. naproxén HR (95 % IS) 0,90 (0,72; 1,14) 0,81 (0,64; 1,02) 1,12 (0,889; 1,40) HR- hazard ratio BID- bis in die (dvakrát denne) TID- ter in die (trikrát denne) Výsledky boli číselne celkovo podobné pre celekoxib a porovnávané skupiny, ako aj v sekudárnych a terciárnych koncových ukazovateľoch. Celkovo sa neobjavili žiadne neočakávané bezpečnostné zistenia. Štúdia PRECISION naznačuje, že celekoxib v najnižšej schválenej terapeutickej dávke 100 mg dvakrát denne je neinferiórny v porovnaní s ibuprofénom v rozmedzí dávok 600 mg – 800 mg trikrát denne alebo naproxénom v rozmedzí dávok 375 mg – 500 mg dvakrát denne s ohľadom na kardiovaskulárne nežiaduce účinky. Kardiovaskulárne riziká skupiny NSAID, vrátane koxibov sú závislé na dávke, preto výsledky pre celekoxib 200 mg denne nemožno z pohľadu kombinovaných kardiovaskulárnych koncových ukazovateľov extrapolovať na dávkovacie režimy, ktoré vyžadujú vyššie dávky celekoxibu.