Yorvipath 168 mikrogramov/0,56 ml injekčný roztok v naplnenom pere

Farmakoterapeutická skupina: homeostatiká vápnika, hormóny prištítnych teliesok a analógy, ATC kód: H05AA05 Mechanizmus účinku Endogénny parathormón (PTH) sa vylučuje prištítnymi telieskami ako polypeptid 84 aminokyselín.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ PTH vykonáva svoju činnosť prostredníctvom receptorov parathormónu na povrchu buniek napríklad exprimovaných v tkanive kostí, obličiek a nervov. Aktivácia PTH1R stimuluje kostný metabolizmus, zvyšuje reabsorpciu kalcia a exkréciu fosfátov v obličkách a umožňuje syntézu aktívneho vitamínu D. Palopegteriparatid je prekurzor, skladá sa z PTH(1-34) konjugovaného na nosič metoxypolyetylénglykolu (mPEG) pomocou vlastníckeho linkera TransCon. PTH(1–34) a jeho hlavný metabolit, PTH(1–33), majú porovnateľnú afinitu a aktiváciu PTH1R ako endogénny PTH. Vo fyziologických podmienkach sa PTH kontrolovaným spôsobom štiepi z palopegteriparatidu, čím sa zabezpečí súvislá systémová expozícia aktívneho PTH. Klinická účinnosť a bezpečnosť Štúdia u pacientov s existujúcou hypoparatyreózou Pivotné klinické skúšanie PaTHway vo fáze 3 (TCP-304) hodnotilo účinnosť a bezpečnosť lieku Yorvipath ako substitučnej liečby PTH pre dospelých s hypoparatyreózou. 26-týždňové, dvojito zaslepené, placebom kontrolované obdobie klinického skúšania zahŕňalo pacientov randomizovaných (v pomere 3 : 1) na Yorvipath s počiatočnou dávkou 18 mikrogramov/deň alebo placebo, súbežne podávané s konvenčnou liečbou (suplementácia kalcia a aktívneho vitamínu D). Randomizácia bola rozvrstvená podľa etiológie hypoparatyreózy (t. j. po operácii v porovnaní so všetkými ostatnými príčinami). Skúšaná liečba (palopegteriparatid alebo placebo) a konvenčná liečba boli následne titrované podľa algoritmu dávkovania na základe hladín kalcia v sére korigovaných vzhľadom na albumín. Priemerný vek pacientov v čase náboru bol 49 rokov (19 až 78 rokov, 12 % bolo vo veku ≥ 65 rokov) a väčšina pacientov boli ženy (78 %) a belosi (93 %). Osemdesiatpäť percent (85 %) pacientov malo hypoparatyreózou po operácii krku. Z pacientov s inou etiológiou hypoparatyreózy, 7 (8,5 %) pacientov malo idiopatické ochorenie, 2 mali autoimunitný polyglandulárny syndróm typu 1 (APS-1), 1 mal autozómovo dominantnú hypokalcémiu typu 1 (ADH1, mutácia CaSR), 1 mal DiGeorgeov syndróm a 1 mal syndróm hypoparatyreózy, senzorineurálnu hluchotu a renálnu dyspláziu (HDR) (mutácia GATA3). Pred randomizáciou absolvovali všetci pacienti obdobie skríningu v trvaní približne 4 týždne, v rámci ktorého bola suplementácia kalcia a aktívneho vitamínu D nastavená tak, aby koncentrácia kalcia v sére korigovaná vzhľadom na albumín dosiahla hodnoty 1,95 až 2,64 mmol/l (7,8 až 10,6 mg/dl), koncentrácia magnézia dosiahla hodnotu ≥ 0,53 mmol/l (≥ 1,3 mg/dl) a pod horným referenčným rozsahom normálu a koncentrácia 25(OH) vitamínu D dosiahla hodnotu v rozsahu 50 až 200 nmol/l (20 až 80 ng/ml). Čo sa týka konvenčnej liečby, pacienti boli liečení priemernými základnými dávkami kalcia (elementálneho) vo výške 1 839 mg/deň. Priemerné základné dávky aktívneho vitamínu D boli 0,75 mikrogramov/deň u pacientov liečených kalcitriolom (n = 70) a 2,3 mikrogramu/deň u pacientov liečených alfakalcidolom (n = 12). Základná priemerná hladina kalcia v sére korigovaná vzhľadom na albumín a priemerná 24-hodinová hladina kalcia v moči boli podobné v oboch liečebných skupinách: priemerná hladina kalcia v sére bola 2,2 mmol/l (8,8 mg/dl) pre Yorvipath a 2,15 mmol/l (8,6 mg/dl) pre placebo a priemerná 24-hodinová hladina kalcia v moči bola 392 mg/deň pre Yorvipath a 329 mg/deň pre placebo. Primárny cieľový ukazovateľ Zložený primárny cieľový ukazovateľ účinnosti bol definovaný ako pomer pacientov v 26. týždni, ktorí dosiahli: hladiny kalcia v sére v normálnom rozsahu (2,07 až 2,64 mmol/l [8,3 až 10,6 mg/dl]), nezávislosť od konvenčnej liečby definovanú ako nepotrebnosť suplementácie aktívneho vitamínu D a kalcia ≤ 600 mg/deň a nezvýšenie predpísanej skúšanej liečby v období 4 týždňov pred 26. týždňom. Kľúčovými sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi boli skóre podmnožiny domény Stupnice skúseností pacientov s hypoparatyreózou (HPES, Hypoparathyroidism Patient Experience Scale) a skóre podstupnice 36-položkového krátkeho formulárového prieskumu (SF-36, 36-Item Short Form Survey). Počet pacientov, ktorí splnili zložený primárny cieľový ukazovateľ v porovnaní so skupinou s placebom a každá zložka primárneho cieľového ukazovateľa v 26. týždni sú uvedené v tabuľke 3. Tabuľka 3: TCP-304: Miera odpovede na základe primárneho cieľového ukazovateľa v 26. týždni Yorvipath (N = 61) (n, %) Placebo (N = 21) (n, %) Rozdiel miery odpovede (95 % IS) Odpoveď v 26. týždni 48 (78,7 %) 1 (4,8 %) 74,0 %(60,4 %; 87,6 %)p < 0,0001 Odpoveď pre každú zložku Hladina kalcia v sére korigovaného vzhľadom na albumín v normálnom rozsahu a 49 (80,3 %) 10 (47,6 %) 32,7 %(9,2 %; 56,3 %) Nezávislosť od aktívneho vitamínu D b 60 (98,4 %) 5 (23,8 %) 74,6 %(56,1 %; 93,1 %) Nezávislosť od terapeutických dávok kalcia c 57 (93,4 %) 1 (4,8 %) 88,7 %(77,7 %; 99,7 %) Žiadne zvýšenie dávky lieku Yorvipath d 57 (93,4 %) 12 (57,1 %) 36,4 %(14,2 %; 58,5 %) a Normálny rozsah hladiny kalcia v sére korigovaného vzhľadom na albumín bol 2,07 až 2,64 mmol/l (8,3 až 10,6 mg/dl). b Všetky denné bežné dávky aktívneho vitamínu D sa rovnajú nule A použitie PRN dávok ≤ 7 dní v období 4 týždňov pred návštevou v 26. týždni. c Priemerné denné bežné dávky elementálneho kalcia na úrovni ≤ 600 mg A použitie PRN dávok ≤ 7 dní v období 4 týždňov pred návštevou v 26. týždni. d Žiadne zvýšenie dávky lieku Yorvipath v období 4 týždňov pred návštevou v 26. týždni. Skratky: IS: interval spoľahlivosti, PRN: pro re nata (podľa potreby). Sekundárne cieľové ukazovatele Príjem konvenčnej liečby: dávky kalcia a aktívneho vitamínu D V skúšaní PaTHway vo fáze 3 mohlo 93 % (57/61) pacientov v skupine s liekom Yorvipath ukončiť v 26. týždni konvenčnú liečbu (t. j. ukončiť užívanie aktívneho vitamínu D a terapeutických dávok kalcia). Všetci pacienti v skupine s liekom Yorvipath ukončili užívanie aktívneho vitamínu D do 8. týždňa a udržali si zníženie terapeutických dávok kalcia. V skupine s liekom Yorvipath bolo významné zníženie podávania konvenčnej liečby od začiatku liečby do 26. týždňa v porovnaní s placebom: aktívny vitamín D (nominálna p-hodnota < 0,0001), dávka kalcia (nominálna p-hodnota = 0,0003) a denné zaťaženie tabletkami (nominálna p-hodnota < 0,0001) (tabuľka 4). Tabuľka 4: Sekundárne cieľové ukazovatele: príjem konvenčnej liečby v 26. týždni – zaslepené obdobie (populácia ITT) Yorvipath (n/N = 60/61) a Placebo (n/N = 19/21) a Nominálna p-hodnota Východiskováhodnota 26. týždeň Východiskováhodnota 26. týždeň Dávka suplementálnehoaktívneho vitamínu D (µg), priemer (ŠO) 1,0 (0,7) 0,0 (0,0) 1,0 (0,6) 0,6 (0,7) < 0,0001 Dávka suplementálneho kalcia (mg), priemer (ŠO) 1 737 (907) 274 (177) 2 089 (1 448) 1 847 (1 326) 0,0003 Denné zaťaženie tabletkami (počet tabletiek v rámci konvenčnej liečby), priemer (ŠO) 6,6 (2,1) 0,5 (1,7) 6,3 (2,8) 5,4 (3,2) < 0,0001 Nominálna p-hodnota z testovania rozdielov v zmene od východiskovej hodnoty do 26. týždňa medzi liekom Yorvipath a placebom. a N je počet pacientov v populácii ITT, n je počet pacientov s údajmi na začiatku liečby aj v 26. týždni. Biochemické rozbory séra U pacientov liečených palopegteriparatidom sa priemerná hladina kalcia v sére na začiatku zvýšila a zostala na úrovni normálneho rozsahu (obrázok 2). U pacientov s placebom sa hladiny kalcia v sére mierne znížili, padli pod normálny rozsah v 2. týždni (priemerná pozorovaná hodnota: 2,06 mmol/l) a v týždni 26 (priemerná pozorovaná hodnota: 2,06 mmol/l). Priemerný rozdiel v liečbe použitím metódy LS medzi liekom Yorvipath a placebom bol 0,17 mmol/l (95 % IS: 0,100; 0,247; nominálna p- hodnota < 0,0001) v 26. týždni. Obrázok 2: Hladiny kalcia v sére (priemer ±SE) po jednotlivých návštevách – zaslepené obdobie (populácia ITT) 3 2,5 2 1,5 00 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Priemer (±SE) kalcium v sére korigované vzhľadom na albumín (mmol/l) Čas (týždne) Palopegteriparatid Placebo Priemerné hladiny fosfátov v sére pre pacientov liečených palopegteriparatidom boli na začiatku liečby v normálnom rozsahu a do 26. týždňa klesali v normálnom rozsahu (priemerná zmena od východiskovej hodnoty do 26. týždňa bola -0,13 mmol/l). Priemerná hladina kalcia v sére x fosfátový produkt sa znížila u pacientov liečených liekom Yorvipath a zostala na stabilnej úrovni v rámci normálneho rozsahu až do 26. týždňa. 24-hodinové vylučovanie kalcia v moči Liečba liekom Yorvipath normalizovala priemerné 24-hodinové vylučovanie kalcia v moči a vykázala vyššie zníženie 24-hodinového kalcia v moči v porovnaní s placebom. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Yorvipath v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre hypoparatyreózu v súlade so schváleným výskumným pediatrickým plánom (PIP) pre indikáciu liečby hypoparatyreózy.