Zevalin 1,6 mg/ml súprava pre rádiofarmakum na infúziu

Farmakoterapeutická skupina: rôzne terapeutické rádiofarmaká ATC kód: V10XX02 Mechanizmus účinku Ibritumomabtiuxetan je rekombinantná myšia IgG1 kapa monoklonová protilátka špecifická pre antigén B bunky CD20. Ibritumomabtiuxetan sa zameriava na antigén CD20, ktorý je umiestnený na povrchu malígnych a normálnych B lymfocytov. Počas dozrievania B bunky sa CD20 najprv exprimuje v strednej fáze B lymfoblastu (predchádzajúceho B bunke) a zmizne počas záverečnej fázy dozrievania B bunky do plazmovej bunky. Neuvoľní sa z povrchu bunky a neinternalizuje sa na väzbu protilátky. Rádioaktívne označený [ 90 Y] ibritumomabtiuxetan sa viaže špecificky na B bunky exprimujúce CD20, vrátane malígnych buniek. Izotop ytrium-90 je čistý žiarič β a má priemernú dĺžku dráhy asi 5 mm. To vedie k schopnosti usmrtiť zamierené, ako aj okolité bunky. Konjugovaná protilátka má zjavnú konštantu afinity k antigénu CD20 približne 17 nM. Schéma väzby je veľmi obmedzená, bez skríženej reaktivity na iné leukocyty alebo na iné typy ľudského tkaniva. Predliečenie rituximabom je nevyhnutné na zbavenie sa cirkulujúcich B buniek, čo umožní [ 90 Y] ibritumomabtiuxetanu špecifickejšie odovzdať žiarenie na lymfómy B buniek. Rituximab sa podáva v zníženej dávke v porovnaní so schválenou monoterapiou. Farmakodynamické účinky Liečba rádioaktívne označeným [ 90 Y] Zevalinom vedie taktiež k strate normálnych B buniek CD20+. Farmakodynamická analýza preukázala, že to je dočasný účinok; obnova normálnych B buniek začala v priebehu 6 mesiacov a mediány počtov B buniek boli v normálnom rozpätí do 9 mesiacov po liečbe. Klinická účinnosť a bezpečnosť Bezpečnosť a účinnosť liečebného režimu Zevalinu bola vyhodnotená pri dvoch multicentrických štúdiách, ktoré zahŕňali celkovo 197 jedincov. Terapeutický režim Zevalinu sa vykonával v dvoch krokoch (pozri 4.2). Účinnosť a bezpečnosť zmeny terapeutického režimu Zevalinu využívajúceho zníženú dávky rádioaktívne označeného [ 90 Y] ibritumomabtiuxetanu bola ďalej definovaná v tretej štúdii zahŕňajúcej celkovo 30 pacientov, ktorí mali miernu trombocytopéniu (počet krvných doštičiek 100 000 až 149 000 buniek/mm 3 ). Liek s ukončenou platnosťou registrácie Štúdia 1 bola jednoramennou štúdiou 54 pacientov s relapsovaným folikulárnym lymfómom, ktorý nereagoval na liečbu rituximabom. Pacienti sa považovali za odolných voči liečbe, pokiaľ ich posledná predchádzajúca liečba rituximabom neviedla ku kompletnej či čiastočnej odpovedi, alebo pokiaľ doba k progresii choroby (TTP) bola <6 mesiacov. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v štúdii bol celkový výskyt odpovede (ORR) s použitím International Workshop Response Criteria (IWRC). Sekundárny koncový ukazovateľ stanovenia účinnosti zahŕňal dobu k progresii choroby (TTP) a trvanie odpovede (DR). Pri sekundárnej analýze porovnávajúcej objektívnu odpoveď na terapeutický režim Zevalinu s reakciou sledovanou v najnovšej liečbe rituximabom bol medián trvania odpovede po terapeutickom režime Zevalinu 6 oproti 4 mesiacom. Tabuľka 1 zhŕňa údaje o účinnosti z tejto štúdie. Štúdia 2 bola randomizovaná, kontrolovaná, multicentrická štúdia porovnávajúca terapeutický režim Zevalinu voči liečbe rituximabom. Štúdia sa vykonala so 143 pacientmi predtým neliečenými rituximabom s relapsovaným alebo refraktérnym nehodgkinovským lymfómom nízkeho stupňa alebo folikulárnym nehodgkinovským lymfómom (NHL), alebo NHL s transformovanými B bunkami. Celkovo 73 pacientov absolvovalo terapeutický režim so Zevalinom a 70 pacientov dostávalo rituximab podávaný ako intravenóznu infúziu 375 mg/m 2 v štyroch dávkach vždy po jednom týždni. Primárnym koncovým ukazovateľom stanovenia účinnosti v štúdii bolo stanovenie ORR s použitím IWRC (pozri Tabuľku 2). ORR bol značne vyšší (80 % oproti 56 %, p = 0,002) u pacientov liečených terapeutickým režimom Zevalinu. Sekundárne koncové ukazovatele, trvanie odozvy a čas do progresie, sa medzi oboma liečenými ramenami významne nelíšili. Tabuľka 2. Zhrnutie údajov o účinnosti u pacientov s relapsovaným/refraktérnym nehodgkinovským lymfómom nízkeho stupňa alebo folikulárnym nehodgkinovským lymfómom (NHL) alebo NHL s transformovanými B bunkami Štúdia 1 Štúdia 2 Terapeutický režim Zevalinu N = 54 Terapeutický režim Zevalinu N = 73 RituximabN = 70 Celkový výskyt odozvy (%) 74 80 56 Kompletný výskytodozvy (%) 15 30 16 Výskyt CRu 2 (%) 0 4 4 Medián DR 3,4 (Mesiace)[Rozsah 5 ] 6,4[0,5-24,9+] 13,9[1,0-30,1+] 11,8[1,2-24,5] Medián TTP 3,6 (Mesiace) [Rozsah 5 ] 6,8[1,1-25,9+] 11,2[0,8-31,5+] 10,1[0,7-26,1] 1IWRC: International Workshop response criteria 2CRu: Nepotvrdená úplná odozva 3Odhad so sledovaným rozsahom 4Trvanie odozvy: interval od počiatku odozvy do progresie ochorenia 5“+” označuje prebiehajúcu odozvu 6Čas do progresie ochorenia: interval od prvej infúzie do progresie ochorenia Štúdia 3 bola jednoramennou štúdiou 30 pacientov s relapsovaným alebo refraktérnym, folikulárnym NHL nízkeho stupňa alebo NHL nízkeho stupňa s transformovanými B bunkami, ktorí mali miernu trombocytopéniu (počet krvných doštičiek 100 000 až 149 000 buniek/mm 3 ). Z tejto štúdie boli vylúčení pacienti s ≥25 % výskytom lymfómovej drene a/alebo so zníženou rezervou kostnej drene. Za pacientov so zníženou rezervou kostnej drene sa považovali takí, ktorí mali jeden z nasledovných Liek s ukončenou platnosťou registrácie aspektov: predchádzajúcu myeloablatívnu liečbu s podporou kmeňovými bunkami; predchádzajúca externá iradiácia >25 % aktívnej drene; počet krvných doštičiek <100 000 buniek/ mm 3 ; alebo počet neutrofilov <1500 buniek/ mm 3 . V tejto štúdii sa použila modifikácia terapeutického režimu Zevalinu s nižšou aktivitou rádioaktívne označeného [ 90 Y] Zevalinu na telesnú hmotnosť (11 MBq/kg). Pozorovali sa objektívne, trvalé klinické odozvy [67 % ORR (95 % CI: 48-85 %), medián DR 11,8 mesiacov (rozsah: 4-17 mesiacov)], a viedli k vyššiemu výskytu hematologickej toxicity (pozri 4.8) ako v štúdiách 1 a 2. Štúdia 4 skúmala účinnosť a bezpečnosť konsolidácie Zevalinom u pacientov s pokročilým stupňom folikulárneho lymfómu, reagujúceho na chemoterapiu v prvej línii. Hlavnými kritériami na zaradenie boli: CD20+ folikulárny lymfóm stupňa 1 alebo 2; diagnóza stupňa 3 alebo 4; normálne počty periférnych krvných buniek; menej ako 25%-né postihnutie kostnej drene; vek ≥18 rokov; a úplná odozva (CR/Cru) alebo čiastočná odozva (PR) na prvolíniovú chemoterapiu, stanovená fyzikálnym vyšetrením, skenmi CT a biopsiou kostnej drene. Po ukončení indukčnej terapie boli pacienti randomizovaní, aby dostali buď Zevalin (250 mg rituximabu/m 2 na deň -7 a na deň 0, pokračovanie na deň 0 so Zevalinom 15 MBq/kg telesnej hmotnosti; maximálna dávka 1200 MBq; [n=208]) alebo bez ďalšej liečby (kontrolná skupina; n=206). Indukčné terapie zahŕňali CVP n=106, CHOP (-like) n=188, kombinácie s fludarabínom n=22, chlorambucil n=39 a kombinácie chemoterapie s rituximabom n=59. Medián prežívania bez progresie sa vypočítal pri mediáne ďalšieho sledovania 2,9 roka. PFS sa zvýšil z 13,5 mesiaca (kontrolná skupina) na 37 mesiacov (Zevalin; p<0,0001; HR 0,465). V podskupinách pacientov s čiastočnou alebo úplnou odpoveďou (PR vs CR) po indukcii bol v uvedenom poradí medián PFS 6,3 verzus 29,7 mesiacov (p<0,0001; HR 0,304) a 29,9 verzus 54,6 mesiacov (p=0,015; HR 0,613). Po konsolidácii Zevalinom 77% pacientov v skupine CR po indukčnej terapii konvertovalo do CR. Pacienti, ktorých status odpovede sa po Zevaline zmenil z PR na CR, preukázali signifikantne dlhší medián času prežívania bez progresie (986 dní) v porovnaní s pacientmi, ktorí zostali v PR (medián času prežívania bez progresie 460 dní, p=0,0004). Celkovo bolo v CR(u) 87 % pacientov: 76 % pacientov v CR a 11 % v CRu.