Parsabiv 10 mg Injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: Homeostatiká vápnika, antiparatyreoidné liečivá.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ ATC kód: H05BX04 Mechanizmus účinku Receptor citlivý na vápnik na povrchu hlavnej bunky prištítnej žľazy je hlavným regulátorom sekrécie PTH. Etelkalcetid je syntetická peptidová kalcimimetická látka, ktorá znižuje sekréciu PTH prostredníctvom viazania a aktivácie receptora citlivého na vápnik. Zníženie hladiny PTH je spojené so súčasným znížením hladín vápnika a fosfátov v sére. Farmakodynamické účinky Po podaní jednej intravenóznej bolusovej dávky 5 mg etelkalcetidu sa hladiny PTH rýchlo znížili do 30 minút po podaní dávky, ostali maximálne znížené po dobu 1 hodiny a potom sa vrátili na východiskové hodnoty. Rozsah a trvanie zníženia hladín PTH sa zvyšovali so zvyšujúcou sa dávkou. Zníženie hladín PTH korelovalo s koncentráciami etelkalcetidu v plazme u hemodialyzovaných pacientov. Účinok zníženia hladín PTH sa udržal po celé 6-mesačné obdobie aplikácie lieku, keď bol etelkalcetid podávaný intravenóznym bolusom 3-krát týždenne. Klinická účinnosť a bezpečnosť Placebom kontrolované štúdie Uskutočnili sa dve 6-mesačné, dvojito zaslepené, placebom kontrolované klinické štúdie s pacientmi s SHPT a s CKD, ktorí dostávali hemodialýzu 3-krát týždenne (n = 1 023). Pacientom bol podávaný Parsabiv alebo placebo v začiatočnej dávke 5 mg 3-krát týždenne na konci hemodialýzy a s cieľom dosiahnuť cieľovú hladinu PTH ≤ 300 pg/ml bol titrovaný každé 4 týždne až do 17. týždňa na maximálnu dávku 15 mg 3-krát týždenne. Medián priemernej týždennej dávky Parsabivu počas obdobia hodnotenia účinnosti (OHÚ) bol 20,4 mg (6,8 mg na jedno podanie). Pacienti s nižšími hladinami PTH pri skríningu zvyčajne vyžadovali nižšie dávky (medián priemernej týždennej dávky 15,0 mg pre pacientov s hladinami PTH pri skríningu < 600 pg/ml, 21,4 mg s hladinami PTH pri skríningu 600 až ≤ 1 000 pg/ml a 27,1 mg s hladinami PTH pri skríningu > 1 000 pg/ml). Pacienti boli udržiavaní na koncentrácii vápnika v dialyzáte ≥ 2,25 mEq/l. Primárnym koncovým ukazovateľom v každej štúdii bol podiel pacientov s > 30 % znížením hladín PTH v porovnaní s východiskovými hodnotami počas OHÚ (OHÚ definované ako 20. až 27. týždeň vrátane). Sekundárnymi koncovými ukazovateľmi boli podiel pacientov s priemernou hladinou PTH ≤ 300 pg/ml počas OHÚ, a percentuálna zmena pri PTH, Ca kor a fosfátoch v sére a pri súčine vápnika a fosforu (Ca × P) počas OHÚ oproti východiskovej hodnote. Demografické a základné charakteristiky v oboch skupinách v každej štúdii boli podobné. Priemerný vek pacientov v 2 štúdiách bol 58,2 (rozpätie 21 až 93) rokov. Priemerné (SE, štandardná odchýlka) východiskové koncentrácie PTH v 2 štúdiách boli 846,9 (21,8) pg/ml pre skupinu s Parsabivom a 835,9 (21,0) pg/ml pre skupinu s placebom, pričom približne 21 % účastníkov zaradených v oboch štúdiách malo východiskové hladiny PTH > 1 000 pg/ml. Priemerné trvanie hemodialýzy pred vstupom do štúdie bolo 5,4 roka a 68 % pacientov užívalo pri vstupe do štúdie steroly vitamínu D, pričom 83 % užívalo viazače fosfátu. Obe štúdie preukázali, že Parsabiv znížil hladiny PTH a súčasne znížil aj hladiny vápnika, fosfátu a súčin Ca × P. Výsledky všetkých primárnych a sekundárnych koncových ukazovateľov boli štatisticky signifikantné a výsledky boli v oboch štúdiách zhodné, ako sa uvádza v tabuľke 2. Tabuľka 2. Účinky Parsabivu na PTH, korigovaný sérový vápnik, fosfát a Ca × P v 6-mesačných placebom kontrolovaných štúdiách Štúdia 1 Štúdia 2 Parsabiv (N = 254) Placebo (N = 254) Parsabiv (N = 255) Placebo (N = 260) PTH Pacienti s > 30 % znížením PTHpočas OHÚ, n (%) 188 (74,0) a 21 (8,3) 192 (75,3) a 25 (9,6) Pacienti s ≤ 300 pg/ml PTH počasOHÚ, n (%) 126 (49,6) a 13 (5,1) 136 (53,3) a 12 (4,6) Priemerná percentuálna zmenapočas OHÚ, % (SE) −55,11 (1,94) a 13,00 (2,81) −57,39 (1,91) a 13,72 (2,50) Korigovaný sérový vápnikPriemerná percentuálna zmena počas OHÚ, % (SE) −7,29 (0,53) a 1,18 (0,29) −6,69 (0,55) a 0,58 (0,29) FosfátPriemerná percentuálna zmena počas OHÚ, % (SE) −7,71 (2,16) b −1,31 (1,42) −9,63 (1,61) a −1,60 (1,42) Ca × PPriemerná percentuálna zmena počas OHÚ, % (SE) −14,34 (2,06) a −0,19 (1,44) −15,84 (1,57) a −1,06 (1,42) a p < 0,001 verzus placebo b p = 0,003 verzus placebo Parsabiv znížil hladiny PTH bez ohľadu na východiskový PTH, trvanie dialýzy a to, či pacienti užívali steroly vitamínu D, alebo nie. Bolo pravdepodobnejšie, že pacienti s nižšími hladinami PTH pri skríningu dosiahnu počas OHÚ PTH ≤ 300 pg/ml. Parsabiv sa spájal so znížením markerov kostného metabolizmu (kostná špecifická alkalická fosfatáza a c-telopeptid kolagénu typu I) a fibroblastového rastového faktora 23 (výskumné koncové ukazovatele) na konci štúdie (27. týždeň) v porovnaní s placebom. Aktívnym liekom kontrolovaná štúdia 6-mesačná, dvojito zaslepená, aktívnym liekom kontrolovaná štúdia porovnávala účinnosť a bezpečnosť Parsabivu s cinakalcetom u 683 pacientov s SHPT a s CKD na hemodialýze. Režim dávkovania Parsabivu bol podobný režimu dávkovania v štúdiách kontrolovaných placebom (začiatočná dávka 5 mg titrovaná každé 4 týždne s 2,5 mg až 5 mg prírastkami na maximálnu dávku 15 mg 3-krát týždenne). Začiatočná dávka cinakalcetu bola 30 mg denne, titrovaná každé 4 týždne s 30 mg prírastkami alebo 60 mg pri poslednej titrácii smerom nahor na maximálnu dávku 180 mg denne podľa súhrnu charakteristických vlastností pre cinakalcet. Medián priemernej týždennej dávky Parsabivu počas OHÚ bol 15,0 mg (5,0 mg na jedno podanie) a cinakalcetu 360,0 mg (51,4 mg na jedno podanie). Primárnym koncovým ukazovateľom bola noninferiorita pri podiele pacientov, ktorí dosiahli > 30 % zníženie priemernej hodnoty PTH počas OHÚ oproti východiskovej hodnote (20. až 27. týždeň). Hlavné sekundárne koncové ukazovatele boli podiel pacientov, ktorí dosiahli > 50 % a > 30 % zníženie priemerného PTH oproti východiskovej hodnote počas OHÚ, a priemerný počet dní s vracaním alebo nauzeou za týždeň v prvých 8 týždňoch, následne overované na superioritu. Priemerné (SE) východiskové koncentrácie PTH boli 1 092,12 (33,8) v skupine s Parsabivom a 1 138,71 (38,2) pg/ml v skupine s cinakalcetom. Demografické a iné základné charakteristiky boli podobné ako v placebom kontrolovaných štúdiách. Parsabiv bol noninferiórny oproti cinakalcetu pri primárnom koncovom ukazovateli a bol superiórny oproti cinakalcetu pri sekundárnych koncových ukazovateľoch podiel pacientov dosahujúcich > 30 % zníženie priemerného PTH počas OHÚ v porovnaní s východiskovými hodnotami (68,2 % Parsabiv verzus 57,7 % cinakalcet; p = 0,004) a podiel pacientov dosahujúcich > 50 % zníženie priemerného PTH počas OHÚ v porovnaní s východiskovými hodnotami (52,4 % Parsabiv verzus 40,2 % cinakalcet; p = 0,001). V týchto dvoch skupinách nebol pri sekundárnom koncovom ukazovateli hodnotiacom priemerný počet dní s vracaním alebo nauzeou za týždeň v prvých 8 týždňoch pozorovaný žiadny štatisticky významný rozdiel. „Switch“ štúdia Výsledky zo štúdie, ktorá vyhodnocovala zmeny v hladinách korigovaného sérového vápnika pri prechode pacientov z cinakalcetu na Parsabiv, preukázali, že liečba Parsabivom v začiatočnej dávke 5 mg by sa po 7-dňovom prerušení podávania cinakalcetu mohla bezpečne začať za predpokladu, že korigovaný sérový vápnik je ≥ 8,3 mg/dl (2,08 mmol/l). Otvorené predĺženie štúdie K placebom kontrolovaným štúdiám a „switch“ štúdii uvedeným vyššie sa uskutočnila 52-týždňová predĺžená štúdia s jedným ramenom s cieľom charakterizovať dlhodobú bezpečnosť a účinnosť Parsabivu u 891 pacientov s SHPT a s CKD na hemodialýze. Všetci účastníci dostávali Parsabiv v začiatočnej dávke 5 mg 3-krát týždenne. Dávka Parsabivu mohla byť titrovaná 5., 9., 17., 25., 33., 41. a 49. týždeň na maximálnu dávku 15 mg, aby sa dosiahli cieľové hladiny PTH ≤ 300 pg/ml pri zachovaní sérových koncentrácií Ca kor. Na konci 52. týždňa sa Parsabiv nespájal so žiadnymi novými zisteniami z hľadiska bezpečnosti a preukázal udržanie liečebného účinku, o čom svedčí zníženie hodnôt PTH pred dialýzou o > 30 % v porovnaní s východiskovými hodnotami u 2/3 pacientov. Okrem toho Parsabiv znížil hodnoty PTH pred dialýzou na ≤ 300 pg/ml u viac ako 50 % pacientov a znížil priemerné hodnoty PTH, Ca kor, Ca kor × P a fosfátu v porovnaní s východiskovými hodnotami. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Parsabivom v jednej alebo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe hyperparatyreózy (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).