Lanreotid Zentiva 120 mg Injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Farmakoterapeutická skupina: Hormóny hypofýzy a hypotalamu a analógy, Somatostatín a analógy.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ ATC kód: H01CB03. Mechanizmus účinku Lanreotid je oktapeptidový analóg prirodzeného somatostatínu. Rovnako ako somatostatín je lanreotid inhibítorom rôznych endokrinných, neuroendokrinných, exokrinných a parakrinných funkcií. Lanreotid má vysokú afinitu k ľudským receptorom pre somatostatín (SSTR) 2 a 5 a redukovanú väzobnú afinitu k ľudským SSTR 1, 3 a 4. Zdá sa, že hlavným mechanizmom zodpovedným za inhibíciu GH je účinok na ľudské SSTR 2 a 5. Lanreotid je účinnejší ako prirodzený somatostatín a vykazuje dlhšie trvanie účinku. Lanreotid, rovnako ako somatostatín, preukazuje všeobecný exokrinný antisekretorický účinok. Inhibuje bazálnu sekréciu motilínu, žalúdočného inhibičného peptidu a pankreatického polypeptidu, ale nemá signifikantný účinok na sekretín na lačno alebo na sekréciu gastrínu. Okrem toho, znižuje hladinu plazmatického chromogranínu A a 5-HIAA v moči (5-hydroxyindoloctová kyselina) u pacientov s GEP-NET a zvýšené hladiny týchto nádorových markerov. Lanreotid výrazne inhibuje jedlom indukovaný zvýšený prietok krvi v arteria mesenterica superior a vo vena portae. Lanreotid signifikantne znižuje prostaglandínom E1 stimulovanú jejunálnu sekréciu vody, sodíka, draslíka a chloridov. Lanreotid znižuje hladiny prolaktínu u dlhodobo liečených pacientov s akromegáliou. U pacientov s akromegáliou môže lanreotid spôsobiť zmenšenie objemu nádorového tkaniva. V otvorenej štúdii sa lanreotid 120 mg podával každých 28 dní počas 48 týždňov u 90, predtým neliečených pacientov s akromegáliou, s diagnózou makroadenómu hypofýzy, u ktorých nebola vhodná operácia alebo rádioterapia. Hoci miera odpovede nedosiahla štatistickú významnosť, v 48. týždni bola redukcia objemu tumoru o ≥ 20% bola pozorovaná u 56/89 pacientov (63%, 95% CI: 52%-73 %). V 48. týždni bola priemerná percentuálna redukcia objemu tumoru 26,8%. V 48. týždni boli hodnoty GH pod 2,5 µg/l u 77,8% pacientov a hodnoty IGF-1 boli normalizované u 50% pacientov. Normalizovaná hladina IGF-1 v kombinácii s GH pod 2,5 µg/l bola pozorovaná u 43,5 % pacientov. Väčšina pacientov hlásila jasnú úľavu od príznakov akromegálie, ako sú bolesť hlavy (38,7 %), únava (56,5 %), nadmerné potenie (66,1 %), artralgia (59,7 %) a opuch mäkkých tkanív (66,1 %). Skorá aj trvalá redukcia objemu tumoru rovnako ako hladín GH a IGF-1 boli pozorované od 12. týždňa a pretrvávali počas 48. týždňov. Bola uskutočnená randomizovaná, dvojito-zaslepená, multicentrická, placebom kontrolovaná klinická štúdia fázy III s fixnou dobou trvania po dobu 96 týždňov s lanreotidom u pacientov s gastroenteropankreatickými neuroendokrinnými tumormi kvôli posúdeniu antiproliferačného účinku lanreotidu. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 pre podanie lanreotidu 120 mg každých 28 dní (n=101) alebo placeba (n=103). Randomizácia bola stratifikovaná na základe prítomnosti alebo neprítomnosti predchádzajúcej liečby a na základe prítomnosti alebo neprítomnosti progresie ochorenia pri vstupe pacienta do štúdie, hodnotenej podľa kritérií RECIST 1.0 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) počas 3 až 6 mesačnej skríningovej fázy. Pacienti mali metastatické a/alebo lokálne pokročilé inoperabilné ochorenie s histologicky potvrdenými dobre alebo stredne diferencovanými tumormi primárne lokalizovanými v pankrease (44,6% pacientov), strednom čreve „midgut“ (35,8%), zadnom čreve „hindgut“ (6,9%) alebo v inej/neznámej primárnej lokalizácii (12,7%). 69% pacientov s GEP-NET malo tumor stupňa 1 (G1), definovaný buď indexom proliferácie Ki67 ≤ 2% (50,5% z celkového počtu pacientov) alebo mitotickým indexom < 2 mitózy/10 HPF (18,5% z celkového počtu pacientov) a 30% pacientov s GEP-NET malo tumor v dolnom rozsahu stupňa 2 (G2) (definovaný indexom proliferácie Ki67 > 2% - ≤ 10%). Stupeň tumoru nebol dostupný pri 1% pacientov. Štúdia vylúčila pacientov s G2 GEP-NET s vyšším bunkovým indexom proliferácie (Ki67 >10% - ≤20%) a s G3 GEP – neuroendokrinnými karcinómmi (index proliferácie Ki67 > 20%). Celkovo 52,5% pacientov malo hepatálnu tumoróznu nálož ≤ 10%, 14,5% malo hepatálnu tumoróznu nálož > 10 a ≤ 25% a 33% malo hepatálnu tumoróznu nálož > 25%. Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo prežitie bez progresie (progression-free survival - PFS) merané buď ako doba do progresie ochorenia pomocou RECIST 1.0 alebo doba do úmrtia v priebehu 96 týždňov po prvom liečebnom podaní. Pre analýzu PFS bolo využité nezávislé centrálne hodnotené rádiologické vyhodnotenie progresie. Tabuľka 1: Výsledky účinnosti z klinickej štúdie fázy III Medián doby prežitia bez progresie (týždne) Pomer rizika (95% CI) Redukcia rizika progresie alebo úmrtia p-hodnota Lanreotid (n=101) Placebo (n=103) > 96 týždňov 72,00 týždňov(95% CI: 48,57,;96,00) 0,470(0,304; 0,729) 53% 0,0002 Obrázok 1 : Krivky prežitia bez progresie podľa Kaplana-Meiera Prospešný účinok lanreotidu v znížení rizika progresie ochorenia alebo úmrtia bol konzistentný bez ohľadu na lokalizáciu primárneho tumoru, hepatálnu tumoróznu nálož, predchádzajúcu chemoterapiu, počiatočný Ki67, stupeň tumoru alebo ďalšie predšpecifikované charakteristiky uvedené v obrázku 2. Klinicky významný prínos liečby lanreotidom bol pozorovaný u pacientov s tumormi pankreasu, stredného čreva (midgut) a iného/neznámeho pôvodu, v celej sledovanej populácií. Obmedzený počet pacientov s tumormi v zadnom čreve (hindgut) (14/204) spôsobil sťaženú interpretáciu výsledkov tejto podskupiny. Dostupné dáta nepodporujú prínos lanreotidu u týchto pacientov. Obrázok 2 – Výsledky analýzy z Coxovho modelu proporcionálnych rizík PFS Prechod z placeba na nezaslepené podávanie lanreotidu v rozšírenej štúdii, nastalo u 45,6 % (47/103) pacientov. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdie s lanreotidom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre akromegáliu a hypofyzárny gigantizmus (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ). Európska agentúra pre lieky zaradila gastroenteropankreatické neuroendokrinné tumory (okrem neuroblastómu, neuroganglioblastómu, feochromocytómu) do zoznamu výnimiek.