Zykadia 150 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory kinázy anaplastického lymfómu (ALK), ATC kód: L01ED02. Mechanizmus účinku Ceritinib je perorálny vysoko selektívny a silný inhibítor ALK. Ceritinib inhibuje autofosforyláciu ALK, ALK-sprostredkovanú fosforyláciu downstreamových signálnych proteínov a proliferáciu od ALK závislých rakovinových buniek in vitro aj in vivo. Translokácia ALK určuje expresiu výsledného fúzneho proteínu a následnej aberačnej signalizácie ALK v NSCLC. Vo väčšine prípadov NSCLC je EML4 translokačným partnerom pre ALK; to vytvára EML4-ALK fúzny proteín, ktorý obsahuje doménu proteínkinázy ALK naviazanú na N-terminálnu časť EML4. Ukázalo sa, že ceritinib bol účinný proti aktivite EML4-ALK v bunkovej línii NSCLC (H2228), čo malo za následok inhibíciu bunkovej proliferácie in vitro a regresiu nádorov v H2228-derivovaných xenograftoch u myší a potkanov. Klinická účinnosť a bezpečnosť V minulosti neliečení ALK-pozitívni pacienti s pokročilým NSCLC – randomizované klinické skúšanie fázy 3 A2301 (ASCEND-4) Účinnosť a bezpečnosť ceritinibu pri liečbe ALK-pozitívnych pacientov s pokročilým NSCLC, ktorí nedostali predchádzajúcu systémovú protinádorovú liečbu (vrátane inhibítora ALK) s výnimkou neo-adjuvantnej alebo adjuvantnej terapie, sa preukázala v globálnom, multicentrickom, randomizovanom, otvorenom klinickom skúšaní fázy 3 A2301. Celkovo 376 pacientov bolo randomizovaných v pomere 1:1 (stratifikovaný podľa WHO stavu výkonnosti, predchádzajúcej adjuvantnej/neoadjuvantnej chemoterapie a prítomnosti/absencie metastáz mozgu pri skríningu) buď na liečbu ceritinibom (750 mg denne, nalačno) alebo chemoterapiu (na základe výberu skúšajúceho lekára – pemetrexed [500 mg/m 2 ] a cisplatina [75 mg/m 2 ] alebo karboplatina [AUC 5-6], podávané každých 21 dní). Pacienti, ktorí ukončili 4 cykly chemoterapie (indukčnej) bez progresie ochorenia, dostávali následne ako udržiavaciu terapiu pemetrexed (500 mg/m 2 ) v monoterapii každých 21 dní. Stoosemdesiatdeväť (189) pacientov bolo randomizovaných na ceritinib a stoosemdesiatsedem (187) bolo randomizovaných na chemoterapiu. Medián veku bol 54 rokov (rozpätie: 22 až 81 rokov); 78,5% pacientov bolo mladších ako 65 rokov. Celkovo 57,4% pacientov boli ženy. 53,7% populácie v klinickom skúšaní boli belosi, 42,0% aziati, 1,6% černosi a 2,6% inej rasy. Väčšina pacientov mala adenokarcinóm (96,5%) a buď nikdy nefajčili, alebo boli bývalí fajčiari (92,0%). Výkonnostný stav podľa kritérií Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) bol 0/1/2 u 37,0%/56,4%/6,4% pacientov a 32,2% malo pri vstupnom vyšetrení metastázy v mozgu. 59,5% pacientov s metastázami v mozgu pri vstupnom vyšetrení nedostávalo predtým žiadnu rádioterapiu mozgu. Pacienti so symptomatickými metastázami centrálneho nervového systému (CNS), ktorí boli neurologicky nestabilní alebo u nich bolo potrebné zvýšiť dávku steroidov v období 2 týždňov pred skríningom, na zvládnutie CNS príznakov, boli zo skúšania vyradení. Pacienti mohli pokračovať v pridelenej liečbe klinického skúšania po úvodnej progresii v prípade trvajúceho klinického prínosu podľa stanoviska skúšajúceho lekára. Pacienti randomizovaní do ramena s chemoterapiou mohli prejsť na liečbu ceritinibom po progresii ochorenia definovanej podľa kritérií RECIST potvrdenej výborom pre zaslepené nezávislé hodnotenie (BIRC). Stopäť (105) pacientov zo 145 pacientov (72,4%), ktorí ukončili liečbu v ramene s chemoterapiou, dostávalo následne inhibítor ALK ako prvú antineoplastickú terapiu. Z týchto pacientov 81 dostávalo ceritinib. Medián trvania sledovania bol pri primárnej analýze 19,7 mesiacov (od randomizácie do dátumu ukončenia). Klinické skúšanie splnilo svoj primárny cieľ preukazujúci štatisticky významné zlepšenie v prežívaní bez progresie (PFS) podľa BIRC (pozri tabuľku č. 3 a obrázok č. 1). Prínos ceritinibu v PFS bol podľa posúdenia skúšajúceho lekára konzistentný v rôznych podskupinách vrátane veku, pohlavia, rasy, kategórie fajčenia, výkonnostného stavu podľa kritérií ECOG a záťaže ochorením. Údaje o celkovom prežívaní (OS) v čase primárnej analýzy neboli konečné pri 107 úmrtiach, čo zodpovedá približne 42,3% požadovaných udalostí pre záverečnú analýzu OS. Údaje o účinnosti z klinického skúšania A2301 sú zhrnuté v tabuľke č. 3 a Kaplanove-Meierove krivky pre PFS a OS sú zobrazené na obrázku č. 1 a obrázku č. 2, v uvedenom poradí. Tabuľka č. 3 ASCEND-4 (klinické skúšanie A2301) – výsledky účinnosti u ALK pozitívnych pacientov s pokročilým NSCLC, ktorí neboli v minulosti liečení (primárna analýza) Ceritinib (N=189) Chemoterapia (N=187) Prežívanie bez progresie (na základe BIRC) Počet udalostí, n (%) 89 (47,1) 113 (60,4) Medián, mesiace d (95% IS) 16,6 (12,6; 27,2) 8,1 (5,8; 11,1) HR (95% IS) a p-hodnota b 0,55 (0,42; 0,73)<0,001 Celkové prežívanie c Počet udalostí, n (%) 48 (25,4) 59 (31,6) Medián, mesiace d (95% IS) NE (29,3; NE) 26,2 (22,8; NE) Miera OS v 24. mesiaci d , % (95% IS) 70,6 (62,2; 77,5) 58,2 (47,6; 67,5) HR (95% IS) a p-hodnota b 0,73 (0,50; 1,08)0,056 Odpoveď nádoru (na základe BIRC) Celková miera odpovede (95% IS) 72,5% (65,5; 78,7) 26,7% (20,5; 33,7) Trvanie odpovede (na základe BIRC) Počet respondentov 137 50 Medián, mesiace d (95% IS) 23,9 (16,6; NE) 11,1 (7,8; 16,4) Miera výskytu bez udalosti v 18. mesiaci d , % (95% IS) 59,0 (49,3; 67,4) 30,4 (14,1; 48,6) HR=pomer rizika; IS=interval spoľahlivosti; BIRC=výbor pre zaslepené nezávislé hodnotenie; NE=neodhadnuteľné a Na základe Coxovej stratifikovanej analýzy pomerného rizika. b Na základe stratifikovaného log-rank testu. c Analýza OS nebola upravená s ohľadom na skrížené účinky. d Odhadnuté pomocou Kaplanovej-Meierovej metódy. Obrázok č. 1 ASCEND-4 (klinické skúšanie A2301) - Kaplanove-Meierove krivky prežívania bez progresie, ktoré bolo hodnotené BIRC (primárna analýza) Pomer rizika = 0,55 95% IS (0,42; 0,73) Kaplanove-Meierove mediány (95% IS) (mesiace) ceritinib 750 mg: 16,6 (12,6; 27,2) Chemoterapia: 8,1 (5,8; 11,1) Logrank p-hodnota = <0,001 Cenzorované časy ceritinib 750 mg (n/N = 89/189) Chemoterapia (n/N = 113/187) Pravdepodobnosť (%) výskytu bez udalosti 100 80 60 40 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 Čas (mesiace) Počet pacientov stále s rizikom Čas (mesiace) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 ceritinib 750 mg 189 155 139 125 116 105 98 76 59 43 32 23 16 11 1 1 1 0 Chemoterapia 187 136 114 82 71 60 53 35 24 16 11 5 3 1 1 0 0 0 Pri konečnej analýze OS zomrelo 113 (59,8%) pacientov v ramene s ceritinibom a 122 (65,2%) v ramene s chemoterapiou. Medián OS bol 62,9 mesiacov (95% IS: 44,2; 77,6) a 40,7 mesiacov (95% IS: 28,5; 54,5) pre rameno s ceritinibom a rameno s chemoterapiou, v uvedenom poradí. V ramene s ceritinibom došlo k štatisticky významnému 24% zníženiu rizika úmrtia v porovnaní s ramenom s chemoterapiou (HR 0,76; 95% IS: 0,59; 0,99; p=0,020). Vyskytla sa vysoká miera prechodu do druhého ramena liečby, pričom 61,5% pacientov v ramene s chemoterapiou prešlo na liečbu ceritinibom. Okrem toho pacienti v oboch ramenách dostávali antineoplastické terapie ďalšej línie vrátane iných inhibítorov ALK, čo ovplyvnilo výsledok OS. Obrázok č. 2 ASCEND-4 (klinické skúšanie A2301) - Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebného ramena (konečná analýza OS) Cenzorované časy Pravdepodobnosť (%) výskytu bez udalosti ceritinib 750 mg (n/N = 113/189) Chemoterapia (n/N = 122/187) Pomer rizika = 0,76 95% IS (0,59; 0,99) Kaplanove-Meierove mediány (95% IS) (mesiace) ceritinib 750 mg: 62,9 (44,2; 77,6) Chemoterapia: 40,7 (28,5; 54,5) Logrank p-hodnota = 0,020 Čas (mesiace) ceritinib 750 mg Chemoterapia Počet pacientov stále s rizikom Čas (mesiace) V klinickom skúšaní A2301 bola intrakraniálna odpoveď hodnotená podľa modifikovaných kritérií RECIST 1.1 (t.j. do 5 lézií v mozgu) výborom neurorádiologov BIRC u 44 pacientov s merateľnými metastázami mozgu pri vstupnom vyšetrení a najmenej jednou rádiologicky hodnotenou metastázou mozgu po začatí (22 pacientov v ramene s ceritinibom a 22 pacientov v ramene s chemoterapiou). Miera celkovej intrakraniálnej odpovede (OIRR) bola vyššia pri ceritinibe (72,7%, 95% IS: 49,8; 89,3) v porovnaní s ramenom s chemoterapiou (27,3%, 95% IS: 10,7; 50,2). Medián PFS hodnotený BIRC podľa kritérií RECIST 1.1 bol dlhší v ramene s ceritinibom v porovnaní s ramenom s chemoterapiou v oboch podskupinách pacientov s metastázami mozgu a bez nich. Medián PFS u pacientov s metastázami mozgu bol 10,7 mesiacov (95% IS: 8,1; 16,4) oproti 6,7 mesiacom (95% IS: 4,1; 10,6) v ramenách s ceritinibom a chemoterapiou, v uvedenom poradí s HR 0,70 (95% IS: 0,44; 1,12). Medián PFS u pacientov bez metastáz mozgu bol 26,3 mesiacov (95% IS: 15,4; 27,7) oproti 8,3 mesiacom (95% IS: 6,0; 13,7) v ramenách s ceritinibom a chemoterapiou, v uvedenom poradí s HR 0,48 (95% IS: 0,33; 0,69). V minulosti liečení ALK-pozitívni pacienti s pokročilým NSCLC – randomizované klinické skúšanie fázy 3 A2303 (ASCEND-5) Účinnosť a bezpečnosť ceritinibu pri liečbe ALK-pozitívnych pacientov s pokročilým NSCLC, ktorí dostali predchádzajúcu liečbu krizotinibom, sa preukázala v globálnom, multicentrickom, randomizovanom, otvorenom klinickom skúšaní fázy 3 A2303. Do analýzy bolo zaradených celkovo 231 ALK-pozitívnych pacientov s pokročilým NSCLC, ktorí dostávali v minulosti liečbu krizotinibom a chemoterapiu (jeden alebo dva režimy vrátane dubletu na báze platiny). Stopätnásť (115) pacientov bolo randomizovaných na ceritinib a stošestnásť (116) bolo randomizovaných na chemoterapiu (buď pemetrexed alebo docetaxel). Sedemdesiattri (73) pacientov dostávalo docetaxel a 40 dostávalo pemetrexed. V ramene s ceritinibom bolo liečených 115 pacientov dávkou 750 mg podanou raz denne nalačno. Medián veku bol 54,0 rokov (rozpätie: 28 až 84 rokov); 77,1% pacientov bolo mladších ako 65 rokov. Celkovo 55,8% pacientov boli ženy. 64,5% populácie v klinickom skúšaní boli belosi, 29,4% aziati, 0,4% černosi a 2,6% inej rasy. Väčšina pacientov mala adenokarcinóm (97,0%) a buď nikdy nefajčili, alebo boli bývalí fajčiari (96,1%). Výkonnostný stav podľa kritérií ECOG bol 0/1/2 u 46,3%/47,6%/6,1% pacientov v uvedenom poradí a 58,0% malo pri vstupnom vyšetrení metastázy v mozgu. Všetci pacienti boli v minulosti liečení krizotinibom. Všetci pacienti okrem jedného dostávali v minulosti pri pokročilom ochorení chemoterapiu (vrátane platinového dubletu); 11,3% pacientov v ramene s ceritinibom a 12,1% pacientov v ramene s chemoterapiou bolo liečených v minulosti pri pokročilom ochorení dvoma režimami chemoterapie. Pacienti mohli pokračovať v pridelenej liečbe klinického skúšania okrem úvodnej progresie v prípade trvajúceho klinického prínosu podľa stanoviska skúšajúceho lekára. Pacienti randomizovaní do ramena s chemoterapiou mohli prejsť na liečbu ceritinibom po progresii ochorenia definovanej podľa kritérií RECIST potvrdenej BIRC. Medián trvania sledovania bol 16,5 mesiacov (od randomizácie do dátumu ukončenia) pri primárnej analýze. Klinické skúšanie splnilo svoj primárny cieľ preukazujúci štatisticky významné zlepšenie v PFS podľa BIRC s odhadovaným 51% znížením rizika v ramene s ceritinibom v porovnaní s ramenom s chemoterapiou (pozri tabuľku č. 4 a obrázok č. 3). Prínos ceritinibu v PFS bol konzistentný v rôznych podskupinách vrátane veku, pohlavia, rasy, kategórie fajčenia, výkonnostného stavu podľa kritérií ECOG a prítomnosti metastáz mozgu alebo odpovede na krizotinib v minulosti. Prínos PFS bol ďalej podporený hodnotením miestneho skúšajúceho lekára a analýzami miery celkovej odpovede (ORR) a mierou kontroly ochorenia (DCR). Pri primárnej analýze neboli údaje o OS konečné pri 48 (41,7%) udalostiach v ramene s ceritinibom a 50 (43,1%) udalostiach v ramene s chemoterapiou, čo zodpovedá približne 50% požadovaných udalostí pre záverečnú analýzu OS. Okrem toho 81 pacientov (69,8%) v ramene s chemoterapiou dostalo následne ceritinib ako prvú antineoplastickú terapiu po ukončení liečby v klinickom skúšaní. Údaje o účinnosti z klinického skúšania A2303 sú zhrnuté v tabuľke č. 4 a Kaplanove-Meierove krivky pre PFS a OS sú zobrazené na obrázku č. 3 a 4, v uvedenom poradí. Tabuľka č. 4 ASCEND-5 (klinické skúšanie A2303) - výsledky účinnosti u ALK-pozitívnych pacientov s metastatickým/pokročilým NSCLC, ktorí boli v minulosti liečení (primárna analýza) Ceritinib (N=115) Chemoterapia (N=116) Trvanie sledovania 16,5 Medián (mesiace) (min – max) (2,8 – 30,9) Prežívanie bez progresie (na základe BIRC) Počet udalostí, n (%) 83 (72,2%) 89 (76,7%) Medián, mesiace (95% IS) 5,4 (4,1; 6,9) 1,6 (1,4; 2,8) HR (95% IS) a 0,49 (0,36; 0,67) p-hodnota b <0,001 Celkové prežívanie c Počet udalostí, n (%) 48 (41,7%) 50 (43,1%) Medián, mesiace (95% IS) 18,1 (13,4; 23,9) 20,1 (11,9; 25,1) HR (95% IS) a 1,00 (0,67;1,49) p-hodnota b 0,496 Odpovede nádoru (na základe BIRC) Celková miera odpovede (95% IS) 39,1% (30,2; 48,7) 6,9% (3,0; 13,1) Trvanie odpovede Počet respondentov 45 8 Medián, mesiace d (95% IS) 6,9 (5,4; 8,9) 8,3 (3,5; NE) Pravdepodobnosť výskytu bez udalosti 31,5% (16,7%; 45,7% (6,9%; 79,5%) v 9. mesiaci d (95% IS) 47,3%) HR=pomer rizika; IS=interval spoľahlivosti; BIRC= výbor pre zaslepené nezávislé hodnotenie; NE=neodhadnuteľné a Na základe Coxovej stratifikovanej analýzy pomerného rizika. b Na základe stratifikovaného log-rank testu. c Analýza OS nebola upravená s ohľadom na potenciálne skrížené účinky. d Odhadnuté pomocou Kaplanovej-Meierovej metódy. Obrázok č. 3 ASCEND-5 (klinické skúšanie A2303) - Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez progresie, ktoré bolo hodnotené BIRC (primárna analýza) Cenzorované časy Ceritinib 750 mg (n/N = 83/115) Chemoterapia (n/N = 89/116) Pomer rizika = 0,49 95% IS (0,36; 0,67) Kaplanove-Meierove mediány (95% IS) (mesiace) Ceritinib 750 mg: 5,4 (4,1; 6,9) Chemoterapia: 1,6 (1,4; 2,8) Log rank p-hodnota = <0,001 100 Pravdepodobnosť (%) výskytu bez udalosti 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Čas (mesiace) Počet pacientov stále s rizikom Čas (mesiace) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Ceritinib 750 mg 115 87 68 40 31 18 12 9 4 3 2 1 0 Chemoterapia 116 45 26 12 9 6 2 2 2 0 0 0 0 Pri záverečnej analýze OS s mediánom trvania sledovania 110 mesiacov zomrelo 102 (88,7%) pacientov v ramene s ceritinibom a 88 (75,9%) v ramene s chemoterapiou. Medián OS bol 17,7 mesiaca (95% IS: 14,2, 23,7) a 20,1 mesiaca (95% IS: 11,9, 31,2) pre rameno s ceritinibom a pre rameno s chemoterapiou, v uvedenom poradí. Medzi oboma liečebnými ramenami nebol žiadny štatisticky významný rozdiel v OS (HR 1,29; 95% IS: 0,96, 1,72; p=0,955). Bola zaznamenaná vysoká miera skorého prechodu pacientov z kontrolného ramena do skúšobného ramena liečby, pričom 88 (76%) pacientov v ramene s chemoterapiou prešlo na liečbu ceritinibom. Okrem toho pacienti v oboch ramenách dostávali ďalšie línie antineoplastickej liečby, vrátane iných inhibítorov ALK. Celkovo prechod z kontrolného ramena do skúšobného ramena liečby a ďalšie línie liečby boli hlavným mätúcim faktorom, ktorý mohol zmierniť akýkoľvek potenciálny rozdiel v OS medzi liečebnými ramenami. Obrázok č. 4 ASCEND-5 (klinické skúšanie A2303) - Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania podľa liečebného ramena (záverečná analýza OS) Pravdepodobnosť (%) výskytu bez udalosti Cenzorované časy Ceritinib 750 mg (n/N = 102/115) Chemoterapia (n/N = 88/116) Pomer rizika = 1,29 95% IS (0,96, 1,72) Kaplanove-Meierove mediány (95% IS) (mesiace) Ceritinib 750 mg: 17,7 (14,2, 23,7) Chemoterapia: 20,1 (11,9, 31,2) Log rank p-hodnota = 0,955 Čas (mesiace) Ceritinib 750 mg Chemoterapia Počet pacientov stále s rizikom Čas (mesiace) V klinickom skúšaní A2303 bola intrakraniálna odpoveď hodnotená výborom neurorádiologov BIRC podľa modifikovaných kritérií RECIST 1.1 (t.j. do 5 lézií v mozgu) u 133 pacientov s metastázami mozgu pri vstupnom vyšetrení (66 pacientov v ramene s ceritinibom a 67 pacientov v ramene s chemoterapiou). OIRR u pacientov s merateľným ochorením mozgu pri vstupnom vyšetrení a najmenej jednou metastázou mozgu po začatí bola vyššia v ramene s ceritinibom (35,3%, 95% IS: 14,2; 61,7) v porovnaní s chemoterapiou (5,0%, 95% IS: 0,1; 24,9). Medián PFS hodnotený BIRC podľa kritérií RECIST 1.1 bol dlhší v ramene s ceritinibom v porovnaní s ramenom s chemoterapiou v oboch podskupinách pacientov s metastázami mozgu a bez nich. Medián PFS u pacientov s metastázami mozgu bol 4,4 mesiace (95% IS: 3,4; 6,2) oproti 1,5 mesiacu (95% IS: 1,3; 1,8) v ramenách s ceritinibom a chemoterapiou, v uvedenom poradí s HR 0,54 (95% IS: 0,36; 0,80). Medián PFS u pacientov bez metastáz mozgu bol 8,3 mesiacov (95% IS: 4,1; 14,0) oproti 2,8 mesiacom (95% IS: 1,4; 4,1) v ramenách s ceritinibom a chemoterapiou, v uvedenom poradí s HR 0,41 (95% IS: 0,24; 0,69). Štúdia optimalizácie dávky A2112 (ASCEND-8) Účinnosť ceritinibu v dávke 450 mg podávanej s jedlom bola hodnotená v multicentrickom otvorenom klinickom skúšaní A2112 (ASCEND-8). Celkovo 147 predtým neliečených pacientov s pokročilým alebo metastatickým NSCLC s pozitívnou ALK bolo randomizovaných na užívanie ceritinibu 450 mg raz denne s jedlom (N=73) alebo ceritinibu 750 mg raz denne nalačno (N=74). Kľúčovým sekundárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola celková miera odpovede (ORR) podľa kritérií RECIST 1.1 a hodnotenia BIRC. Charakteristiky populácie predtým neliečených pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým NSCLC s pozitívnou ALK v dvoch ramenách, 450 mg s jedlom (N=73) a 750 mg nalačno (N=74), boli nasledovné: priemerný vek 54,3 a 51,3 rokov, vek nižší ako 65 (78,1 % a 83,8 %), ženy (56,2 % a 47,3 %), belosi (49,3 % a 54,1 %), aziati (39,7 % a 35,1 %), nefajčiar alebo bývalý fajčiar (90,4 % a 95,9 %), WHO PS 0 alebo 1 (91,7 % a 91,9 %), histologický nález adenokarcinómu (98,6 % a 93,2 %), a metastáz v mozgu (32,9 % a 28,4 %), v uvedenom poradí. Výsledky účinnosti z ASCEND-8 sú zhrnuté nižšie v tabuľke 5. Tabuľka č. 5 ASCEND-8 (klinické skúšanie A2112) – výsledky účinnosti u pacientov s predtým neliečeným pokročilým alebo metastatickým NSCLC s pozitívnou ALK podľa BIRC Parametre účinnosti Ceritinib 450 mg s jedlom Ceritinib 750 mg nalačno (N=73) (N=74) Celková miera odpovede 57 (78,1) 56 (75,7) (ORR: CR+PR), n (%) (95% IS) a (66,9; 86,9) (64,3; 84,9) IS: Interval spoľahlivosti Úplná odpoveď (CR), čiastočná odpoveď (PR) potvrdené opakovaným hodnotením vykonaným nie skôr ako 4 týždne po prvom dosiahnutí kritéria pre odpoveď Celková miera odpovede bola stanovená podľa hodnotenia BIRC a kritérií RECIST 1.1 aPresný dvojčlenný 95% interval spoľahlivosti Klinické skúšania s jedným ramenom liečby X2101 a A2201 Užívanie ceritinibu pri liečbe ALK-pozitívnych pacientov s NSCLC v minulosti liečených ALK inhibítorom sa skúmalo v dvoch globálnych, multicentrických, otvorených klinických skúšaniach fázy 1/2 s jedným ramenom liečby (Štúdia X2101 a Štúdia A2201). V štúdii X2101 bolo celkovo 246 ALK-pozitívnych pacientov s NSCLC, ktorí boli liečení 750 mg dávkou ceritinibu podanou raz denne nalačno: 163 pacientov, ktorým bola podávaná predchádzajúca liečba inhibítorom ALK a 83 pacientov, ktorí ešte neboli liečení inhibítorom ALK. U 163 ALK pozitívnych pacientov s NSCLC, ktorí predtým užívali liečbu ALK inhibítorom bol medián veku 52 rokov (rozpätie: 24-80 rokov); 86,5% bolo mladších ako 65 rokov a 54% boli ženy. Väčšina pacientov boli belosi (66,3%) alebo aziati (28,8%). 93,3% pacientov malo adenokarcinóm a 96,9% buď nikdy nefajčilo, alebo boli bývalí fajčiari. Všetci pacienti boli liečení aspoň jedným liečebným režimom pred zaradením do štúdie a 84,0% s dvomi alebo viacerými liečebnými režimami. Štúdia A2201 zahŕňala 140 pacientov, ktorí boli v minulosti liečení 1-3 líniami cytotoxickej chemoterapie a potom liečbou krizotinibom a ktorí potom progredovali na krizotinibe. Medián veku bol 51 rokov (rozpätie: 29-80 rokov); 87,1% pacientov bolo mladších ako 65 rokov a 50,0% pacientov boli ženy. Väčšina pacientov boli belosi (60,0%) alebo aziati (37,9%). 92,1% pacientov malo adenokarcinóm. Hlavné údaje o účinnosti pre obe štúdie sú zhrnuté v tabuľke č. 6. Finálne údaje o celkovom prežívaní (OS) sú uvedené pre štúdiu A2201. Pre štúdiu X2101 neboli ešte údaje o OS v čase analýzy konečné. Tabuľka č. 6 Prehľad účinnosti pri ALK-pozitívnom pokročilom NSCLC zo štúdii X2101 a A2201 Štúdia X2101ceritinib 750 mg N=163 Štúdia A2201ceritinib 750 mg N=140 Dĺžka sledovania 10,2 14,1 Medián (mesiace) (min – max) (0,1 – 24,1) (0,1 – 35,5) Miera celkovej odpovede Skúšajúci lekár (95% IS) 56,4% (48,5; 64,2) 40,7% (32,5; 49,3) BIRC (95% IS) 46,0% (38,2; 54,0) 35,7% (27,8; 44,2) Trvanie odpovede* Skúšajúci lekár (mesiace, 95% 8,3 (6,8; 9,7) 10,6 (7,4; 14,7) IS) BIRC (mesiace, 95% IS) 8,8 (6,0; 13,1) 12,9 (9,3; 18,4) Prežívanie bez progresie Skúšajúci lekár (mesiace, 95% 6,9 (5,6; 8,7) 5,8 (5,4; 7,6) IS) BIRC (mesiace, 95% IS) 7,0 (5,7; 8,7) 7,4 (5,6; 10,9) Celkové prežívanie (mesiace, 95% 16,7 (14,8; NE) 15,6 (13,6; 24,2) IS) NE = neodhadnuteľné Štúdia X2101: odpovede hodnotené podľa RECIST 1.0 Štúdia A2201: odpovede hodnotené podľa RECIST 1.1 * Zahŕňa iba pacientov s potvrdenou CR, PR V štúdiách X2101 a A2201 boli metastázy mozgu pozorované u 60,1% a 71,4% pacientov, v uvedenom poradí. Hodnotenia ORR, DOR a PFS (podľa BIRC) pre pacientov s metastázami mozgu pri vstupnom vyšetrení boli v súlade s tými, ktoré boli hlásené pre celkovú populáciu v týchto štúdiách. Histológia nonadenokarcinómu K dispozícii sú len limitované informácie od ALK-pozitívnych pacientov s NSCLC s histológiou nonadenokarcinómu. Starší pacienti U starších pacientov sú k dispozícii len obmedzené údaje o účinnosti. U pacientov starších ako 85 rokov nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinnosti. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s ceritinibom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s karcinómom pľúc (malobunkovým a nemalobunkovým karcinómom) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).