Kineret 100 mg/0,67 ml injekčný roztok v naplnenej injekčnej striekačke

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresívum, inhibítory interleukínu, ATC kód: L04AC03 Mechanizmus účinku Anakinra neutralizuje biologickú aktivitu interleukínu-1α (IL-1α) a interleukínu-1β (IL-1β) tak, že kompetitívne inhibuje ich väzbu na interleukín-1 typ I receptor (IL-1RI).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Interleukín1(IL1) predstavuje kľúčový prozápalový cytokín sprostredkujúci množstvo bunkových odpovedí vrátane tých, ktoré sú dôležité pre synoviálny zápal. Farmakodynamické účinky IL-1 sa nachádza v plazme a v synoviálnej tekutine pacientov s reumatoidnou artritídou a korelácia medzi koncentráciou IL-1 v plazme a aktivitou ochorenia bola potvrdená. Anakinra inhibuje odpovede dosiahnuté IL-1 in vitro, vrátane indukcie oxidu dusného a prostaglandínu E 2 a/alebo produkcie kolagenázy synoviálnymi bunkami, fibroblastmi a chondrocytmi. U pacientov s COVID-19 závisí progresia z infekcie dolných dýchacích ciest do závažného respiračného zlyhania od skorého uvoľňovania IL-1α z vírusom infikovaných buniek pľúcneho epitelu, ktorý následne stimuluje ďalšiu produkciu cytokínov vrátane produkcie IL-1β v alveolárnych makrofágoch. U väčšiny pacientov s CAPS boli identifikované spontánne mutácie v géne CIAS1/NLRP3. CIAS1/NLRP3 je kódovanie pre kryopyrín, komponent inflamazómu. Aktivovaný inflamazóm viedol k proteolytickému dozrievaniu a sekrécii IL-1β, ktorý má širokú škálu účinkov vrátane systémového zápalu. U neliečených pacientov s CAPS bolo charakteristické zvýšenie CRP, SAA a IL-6 v porovnaní s bežnými hladinami v sére. Podávanie Kineretu viedlo k zníženiu reaktantov akútnej fázy a bolo zaznamenané zníženie hladiny expresie IL-6. Počas prvých týždňov liečby bolo zaznamenané zníženie hladiny proteínov v akútnej fáze. U pacientov s FMF vedie mutácia génu MEFV kódujúceho pyrín k nesprávnemu fungovaniu a nadmernej produkcii interleukínu-lβ (IL-lβ) v imflamazóme FMF. Neliečená FMF je charakterizovaná zvýšením CRP a SAA. Podávanie Kineretu viedlo k zníženiu reaktantov akútnej fázy (napr. CRP a SAA). Stillova choroba sa okrem rôznych stupňov artritídy vyznačuje systémovými zápalovými znakmi ako je prudký vzostup horúčky, kožná vyrážka, hepatosplenomegália, sérositída a zvýšené reaktanty akútnej fázy riadené aktivitou IL-1. O IL-1 je známe, že systémovo vyvoláva ako odpoveď hypotalamickú horúčku a podporuje hyperalgéziu. Úloha IL-1 v patogenéze Stillovej choroby sa preukázala štúdiami ex vivo a štúdiami génovej expresie. Klinická účinnosť a bezpečnosť pri RA Bezpečnosť a účinnosť anakinry v kombinácii s metotrexátom boli preukázané u 1 790 pacientov s RA vo veku ≥ 18 rokov s rôznymi stupňami závažnosti ochorenia. Vo všeobecnosti sa klinická odpoveď na anakinru dostavila do 2 týždňov od začatia liečby a pretrvávala s pokračujúcim podávaním anakinry. Maximálna klinická odpoveď sa spravidla objavila do 12 týždňov po začatí liečby. Kombinovaná liečba anakinrou a metotrexátom demonštruje štatisticky a klinicky signifikantné zníženie závažnosti príznakov a symptómov RA u pacientov, ktorí vykazovali neadekvátnu odpoveď na samotný metotrexát (38 % oproti 22 % respondentov; merané podľa kritérií ACR20). Signifikantné zlepšenie sa týka bolestivosti, početnosti krehkých kĺbov, telesných funkcií (skóre HAQ), reaktantov akútnej fázy a pacientovho a lekárovho celkového hodnotenia. Vyšetrenia RTG. žiarením sa uskutočnili v jednej klinickej štúdii s anakinrou. Tieto neukázali žiadne škodlivé vplyvy na kĺbové chrupavky. Klinická účinnosť a bezpečnosť pri COVID-19 Bezpečnosť a účinnosť Kineretu sa hodnotila u pacientov s pneumóniou súvisiacou s COVID-19 vo veku ≥ 18 rokov s rizikom rozvoja závažného respiračného zlyhania v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii. Populácia pacientov zaradených do štúdie SAVE-MORE bola hospitalizovaná s potvrdenou pneumóniou súvisiacou s COVID-19 (infekcia dolných dýchacích ciest rádiologicky potvrdená RTG alebo CT hrudníka) a považovala sa za rizikovú pre rozvoj závažného respiračného zlyhania stanoveného zvýšením hladiny suPAR (≥ 6 ng/ml). Pacienti mali hladinu suPAR ≥ 6 ng/ml meranú súpravou suPARnostic Quick Triage. U týchto pacientov ešte nedošlo k progresii do závažného respiračného zlyhania (t.j. kritériá vylúčenia boli: pomer pO2/FiO2 menej ako 150 mmHg alebo potreba mechanickej ventilácie, NIV alebo ECMO). Väčšina pacientov dostala pri skríningu doplnkový kyslík s nízkym alebo vysokým prietokom (81,6 %). Do štúdie bolo zaradených 606 pacientov a analýza účinnosti sa vykonala v populácii všetkých randomizovaných pacientov (Intention-To-Treat, ITT) pozostávajúcej z 594 pacientov, z ktorých 189 pacientov bolo randomizovaných do skupiny s placebom a štandardnou starostlivosťou a 405 pacientov do skupiny s anakinrou a štandardnou starostlivosťou. Na začiatku liečby mala väčšina pacientov (91,4 %) závažnú pneumóniu súvisiacu s COVID-19 a 8,6 % pacientov malo stredne závažnú pneumóniu súvisiacu s COVID-19. 85,9 % pacientov dostávalo dexametazón. Priemerné (SD) trvanie liečby Kineretom bolo 8,4 (2,1) dní. Primárnym cieľovým ukazovateľom štúdie bola komparatívna 11-bodová stupnica klinickej progresie (Clinical Progression Scale, CPS) SZO medzi dvoma liečebnými skupinami v 28. deň liečby. 11-bodová CPS SZO udáva mieru závažnosti ochorenia v rozsahu od 0 (bez infekcie); 1-3 (mierne ochorenie), 4-5 (hospitalizácia – stredne závažné ochorenie), 6-9 (hospitalizácia – závažné ochorenie so zvyšujúcimi sa stupňami NIV, MV a ECMO) až 10 (smrť). Z randomizovaných pacientov v štúdii SAVE-MORE malo 8,6 % počiatočnú hodnotu SZO-CPS 4; 84,7 % malo počiatočnú hodnotu SZO-CPS 5 a 6,7 % malo počiatočnú hodnotu SZO- CPS 6. U pacientov liečených Kineretom po dobu až 10 dní sa do 28. dňa preukázalo významné zlepšenie klinického stavu podľa SZO-CPS v porovnaní s placebom (celková odpoveď: 0,36 [95 % IS 0,26 až 0,50] P < 0,001). Zlepšenie klinického stavu pacienta bolo viditeľné do 14. dňa. Prínos liečby Kineretom bol podporovaný zvýšením počtu pacientov s úplnou rekonvalescenciou a znížením počtu pacientov s progresiou do závažného respiračného zlyhania alebo smrti v porovnaní s placebom. Pri používaní Kineretu na liečbu COVID-19 sa nepozorovali žiadne nové bezpečnostné signály ani bezpečnostné riziká. Klinická účinnosť a bezpečnosť pri CAPS Bezpečnosť a účinnosť Kineretu bola preukázaná u pacientov s CAPS s rôznymi stupňami závažnosti ochorenia. V klinickej štúdii zahŕňajúcej 43 dospelých a pediatrických pacientov (36 pacientov vo veku 8 mesiacov až < 18 rokov) so závažnými CAPS (NOMID/CINCA a MWS) bola u všetkých pacientov pozorovaná klinická odpoveď na anakinru do 10 dní po začatí liečby a pretrvávala počas 5 rokov pri pokračujúcom podávaní Kineretu. Liečba Kineretom výrazne znížila prejavy CAPS vrátane zníženia výskytu často sa prejavujúcich príznakov, ako je horúčka, vyrážka, bolesť kĺbov, bolesť hlavy, únava a začervenanie očí. Bolo zaznamenané rýchle a udržateľné zníženie hladín zápalových biomarkerov, amyloidu A v sére (serum amyloid A, SAA), C-reaktívneho proteínu (CRP) a miery sedimentácie erytrocytov (erythrocyte sedimentation rate, ESR) a normalizácia zápalových hematologických zmien. Pri závažných formách CAPS dlhodobá liečba zlepšuje orgánové prejavy systémového zápalu v prípade očí, vnútorného ucha a CNS. Ostrosť sluchu a zraku sa počas liečby anakinrou ďalej neznižuje. Analýza nežiaducich udalostí klasifikovaných prítomnosťou mutácie CIAS1, ktoré sa vyskytli počas liečby, ukázala, že neexistujú žiadne podstatné rozdiely medzi skupinami s CIAS1 a bez CIAS1 v celkovej miere hlásenia nežiaducich udalostí, a to 7,4 a 9,2, v uvedenom poradí. Podobná miera výskytu sa dosiahla v skupinách na úrovni triedy orgánových systémov (system organ class, SOC), okrem porúch oka s 55 nežiaducimi udalosťami (miera 0,5), z ktorý bolo 35 prípadov okulárnej hyperémie (ktorá mohla byť aj príznakom CAPS) v skupine s CIAS1 a 4 nežiaducimi udalosťami v skupine bez CIAS1 (miera 0,1). Klinická účinnosť a bezpečnosť pri FMF Bezpečnosť a účinnosť Kineretu pri liečbe pacientov s FMF rezistentnou na kolchicín bola preukázaná v randomizovanej, dvojito zaslepenej a placebom kontrolovanej publikovanej štúdii s liečebným obdobím trvajúcim 4 mesiace. Primárnymi výsledkami účinnosti boli počet záchvatov za mesiac a počet pacientov s priemerom < 1 záchvat za mesiac. Zaradených bolo 25 pacientov s FMF rezistentnou na kolchicín, z ktorých bolo 12 randomizovaných na liečbu Kineretom a 13 na podávanie placeba. Priemerný počet záchvatov na pacienta za mesiac bol významne nižší u pacientov, ktorí dostávali Kineret (1,7), v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo (3,5). Počet pacientov s < 1 záchvatom za mesiac bol významne vyšší v skupine s Kineretom, 6 pacientov, v porovnaní so žiadnym pacientom v skupine s placebom. Ďalšie publikované údaje o pacientoch s FMF, ktorí neznášajú kolchicín alebo s FMF rezistentnou na kolchicín ukazujú, že klinický účinok Kineretu je evidentný na klinických príznakoch záchvatov ako aj na znížených hladinách zápalových markerov ako sú CRP a SAA. V publikovaných štúdiách bol bezpečnostný profil anakinry u pacientov s FMF vo všeobecnosti podobný ako pri iných indikáciách. Klinická účinnosť a bezpečnosť pri Stillovej chorobe Účinnosť a bezpečnosť Kineretu pri liečbe Stillovej choroby (SJIA a AOSD) sa hodnotili v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, multicentrickej štúdii s 11 pacientmi (vo veku 1 až 51 rokov) liečenými po dobu 12 týždňov, z čoho 6 pacientov dostávalo Kineret. Kineret bol účinný pri liečbe Stillovej choroby, čo bolo preukázané superioritou v porovnaní s placebom v primárnom koncovom ukazovateli odpovede ACR30 bez prítomnosti horúčky v 2. týždni (hodnota p = 0,0022). Preukázaná účinnosť Kineretu pri odpovediach ACR30, ACR50, ACR70 a ACR90 v 2. týždni sa udržala počas 12 týždňov liečebného cyklu. V štúdii sa nepozorovali žiadne významné neočakávané bezpečnostné nálezy a výsledky boli v súlade so známym bezpečnostným profilom Kineretu. Bezpečnosť a účinnosť bola preukázaná v publikovanej, randomizovanej, kontrolovanej štúdii vykonávanej u 24 pacientov so SJIA liečených Kineretom až 1 rok. Po 1-mesačnej zaslepenej fáze sa zistilo, že v skupine liečenej Kineretom 8 z 12 pacientov odpovedalo na liečbu podľa upravených kritérií ACRpedi30, v porovnaní s 1 z 12 pacientov v skupine s placebom. V rovnakom čase bolo v skupine liečenej Kineretom 7 z 12 pacientov klasifikovaných ako odpovedajúcich na liečbu podľa kritérií ACRpedi50 a 5 z 12 podľa kritérií ACRpedi70 v porovnaní so žiadnym z pacientov v skupine s placebom. 16 pacientov ukončilo následnú otvorenú fázu a spomedzi 7 pacientov odpovedajúcich na liečbu v 12. mesiaci, 6 pacientov ukončilo liečbu glukokortikoidmi a 5 z nich malo neaktívne ochorenie. V publikovanej, prospektívnej, nekontrolovanej, pozorovacej kohortnej štúdii pozostávajúcej z 20 pacientov s novým nástupom SJIA sa Kineret používal ako úvodná liečba po neodpovedaní na NSAID, ale pred použitím DMARD, systémových glukokortikoidov alebo iných biologických látok. Liečba Kineretom viedla k normalizácii telesnej teploty u 18 z 20 pacientov. Po 1 roku následného sledovania preukázalo 18 z 20 pacientov odpoveď na liečbu aspoň podľa upravených kritérií ACRpedi 70 a 17 z 20 pacientov dosiahlo odpoveď podľa upravených kritérií ACRpedi 90 a neaktívne ochorenie. Neintervenčná štúdia s 306 pediatrickými pacientmi so Stillovou chorobou potvrdila profil dlhodobej bezpečnosti Kineretu bez akýchkoľvek nových nálezov týkajúcich sa bezpečnosti. Približne polovica (46,1 %) pacientov bolo nepretržite liečených Kineretom počas aspoň 1 roka a 28,1 % počas aspoň 2 rokov. Charakter a frekvencia nežiaducich udalostí vrátane závažných nežiaducich udalostí boli v súlade so známym bezpečnostným profilom Kineretu. Vo všeobecnosti bola miera nežiaducich udalostí najvyššia počas prvých 6 mesiacov liečby a výrazne nižšia počas neskorších časových období. Počas liečby Kineretom sa nevyskytol žiadny prípad úmrtia. Niekoľko pacientov prerušilo liečbu z dôvodu nežiaducich udalostí. Hlavným dôvodom prerušenia liečby Kineretom bola neúčinnosť, avšak druhým najčastejším dôvodom prerušenia bola remisia ochorenia. Dlhodobá liečba Kineretom bola u pacientov so SJIA dobre znášaná, bez celkového zvýšenia miery výskytu nežiaducich udalostí vrátane syndrómu aktivovaných makrofágov (MAS) v priebehu času. Bezpečnosť a účinnosť Kineretu oproti DMARD boli hlásené v publikovanej 24-týždňovej, multicentrickej, randomizovanej, otvorenej štúdii u 22 pacientov s refraktérnou AOSD závislou od glukokortikoidov. V 24. týždni bolo v remisii 6 z 12 pacientov, ktorým bol podávaný Kineret, oproti 2 z 10 pacientov, ktorým boli podávané DMARD. Ak do 24 týždňov nedošlo k zlepšeniu, počas otvorenej rozširujúcej fázy bol možný prechod na porovnávací liek alebo bolo možné pridanie porovnávacieho lieku. 17 pacientov ukončilo otvorenú rozširujúcu fázu (52. týždeň), pričom v tomto časovom bode bolo v remisii 7 zo 14 pacientov liečených Kineretom a 2 z 3 pacientov liečených DMARD. Ďalšie publikované údaje o Stillovej chorobe naznačujú, že Kineret spôsobuje rýchle ustúpenie systémových príznakov ako je horúčka, vyrážka a zvýšenie reaktantov akútnej fázy. Dávky glukokortikoidov sa po začatí liečby Kineretom môžu v mnohých prípadoch znížiť. Pediatrická populácia Profil účinnosti a bezpečnosti Kineretu u dospelých a pediatrických pacientov s CAPS alebo so Stillovou chorobou je porovnateľný. Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Kineretom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre CAPS a RA (JIA) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ). Bezpečnosť u pediatrických pacientov s RA (JIA) Kineret bol skúšaný v rámci samostatnej randomizovanej, zaslepenej, multicentrickej štúdie u 86 pacientov s polyartikulárnym priebehom JIA; vo veku 2 - 17 rokov), ktorým bola podávaná subkutánne denná dávka 1 mg/kg, maximálna dávka 100 mg. 50 pacientov, ktorí dosiahli klinickú odpoveď po 12 týždňoch otvorenej liečby, bolo randomizovaných na Kineret (25 pacientov) alebo placebo (25 pacientov) podávaný denne ďalších 16 týždňov. Podskupina týchto pacientov pokračovala v otvorenej liečbe Kineretom počas 1 roka v súbežnej predĺženej štúdii. V týchto štúdiách bol zaznamenaný profil nežiaducich udalostí podobný profilu u dospelých pacientov s RA. Údaje z týchto štúdií nie sú dostatočné na preukázanie účinnosti, a preto sa neodporúča používanie Kineretu u pediatrických pacientov s JIA. Imunogenita Pozri časť 4.8 .