Sirkava 18 mikrogramov Inhalačný prášok v tvrdej kapsule

Farmakoterapeutická skupina: iné inhalačné antiastmatiká, anticholinergiká, ATC kód: R03BB04 Mechanizmus účinku Tiotrópiumbromid je dlhodobo pôsobiaci špecifický antagonista muskarínových receptorov, v klinickej medicíne často nazývaný anticholinergikum.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Väzbou na muskarínové receptory v hladkom svalstve bronchov tiotrópiumbromid inhibuje cholinergické (bronchokonstrikčné) účinky acetylcholínu, uvoľneného z parasympatikových nervových zakončení. Má podobnú afinitu k subtypom muskarínových receptorov M1 – M5. V dýchacích cestách tiotrópiumbromid kompetitívne a reverzibilne antagonizuje M3 receptory, čo má za následok relaxáciu. Účinok je závislý od dávky a trvá dlhšie než 24 hodín. Dlhotrvajúci účinok je spôsobený pravdepodobne veľmi pomalou disociáciou z M3 receptorov a má preukázateľne významne dlhší polčas disociácie než ipratrópium. Tiotrópiumbromid je ako N-kvartérne anticholinergikum pri inhalačnom podaní lokálne (broncho-) selektívny a vykazuje široké terapeutické rozmedzie predtým, ako sa prejavia systémové anticholinergické účinky. Farmakodynamické účinky Bronchodilatácia je prevažne lokálna (v dýchacích cestách), nie systémová. Disociácia z receptorov M2 je rýchlejšia ako z receptorov M3 , z čoho sa vo funkčných in vitro štúdiách vyvodila receptorová selektivita (pri kinetickej kontrole) k subtypu M3 oproti subtypu M2 . Klinickým korelátom vysokej účinnosti a pomalého uvoľňovania je významná dlhodobá bronchodilatácia u pacientov s CHOCHP. Elektrofyziológia srdca Elektrofyziológia: v štúdii zameranej na QT interval zahŕňajúcej 53 zdravých dobrovoľníkov neviedlo podávanie tiotrópia v dávke 18 mikrogramov a 54 mikrogramov (t.j. trojnásobok terapeutickej dávky) počas 12 dní k významnému predĺženiu QT intervalu na EKG. Klinická účinnosť a bezpečnosť Klinický vývojový program pozostával zo štyroch jednoročných a dvoch šesťmesačných randomizovaných, dvojito zaslepených štúdii s 2 663 pacientmi (1 308 užívalo tiotrópiumbromid). Jednoročný program pozostával z dvoch placebom kontrolovaných skúšaní a dvoch skúšaní s aktívnou kontrolou (ipratrópium). Obidve šesťmesačné skúšania boli kontrolované salmeterolom a placebom. Tieto skúšania zahŕňali hodnotenie pľúcnych funkcií a ukazovateľa zdravotného stavu, ako je dyspnoe, exacerbácie a kvalita života v súvislosti so zdravotným stavom. Funkcia pľúc V spomínaných skúšaniach prinieslo podávanie tiotrópiumbromidu jedenkrát denne počas 30 minút po podaní prvej dávky významné zlepšenie pľúcnych funkcií (expiračný objem vydýchnutý za prvú sekundu úsilného výdychu – FEV1 a úsilná vitálna kapacita FVC) trvajúce 24 hodín. Farmakodynamicky rovnovážny stav sa dosiahol počas prvého týždňa s prevažujúcou bronchodilatáciou na tretí deň. Podľa záznamov v pacientskych denníkoch sa ukázalo, že tiotrópiumbromid signifikantne zlepšuje rannú a večernú PEFR (peak expiratory flow rate, maximálna výdychová rýchlosť). Bronchodilatačný účinok tiotrópiumbromidu sa pozoroval počas jedného roka podávania bez náznakov vzniku tolerancie. Randomizované, placebom kontrolované, klinické skúšanie so 105 pacientmi s CHOCHP potvrdila zachovanie bronchodilatácie počas 24 hodinového dávkovacieho intervalu v porovnaní s placebom bez ohľadu na to, či sa liek použil ráno alebo večer. Klinické skúšania (do 12 mesiacov) Dyspnoe, tolerancia záťaže Tiotrópiumbromid signifikantne zlepšil dyspnoe (hodnotené použitím indexu Transition Dyspnea Index). Toto zlepšenie sa udržalo počas celého obdobia liečby. Dopad zlepšenia dyspnoe na toleranciu fyzickej záťaže sa skúmal v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných skúšaniach so 433 pacientmi so stredne závažnou až závažnou CHOCHP. V týchto skúšaniach, počas bicyklovej ergometrie, šesťtýždňová liečba tiotrópiom výrazne predĺžila symptómom limitovaný čas tolerancie fyzickej záťaže o 19,7 % (skúšanie A) a o 28,3 % (skúšanie B) v porovnaní s placebom, na 75 % maximálnej funkčnej kapacity. K valita ži vota v súvislost i so zdravotným st avom V 9-mesačnom randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní so 492 pacientmi, tiotrópium zlepšil kvalitu života ovplyvnenú zdravotným stavom, meranú celkovým skóre pomocou dotazníka „St. George’s Respiratory Questionnaire“ (SGRQ). Podiel pacientov liečených tiotrópiom, ktorí dosiahli významné zlepšenie v celkovom skóre SGRQ (t. j. > 4 jednotky) bol o 10,9 % vyšší v porovnaní s pacientmi liečenými placebom (59,1 % v skupinách s tiotrópiom v porovnaní so 48,2 % v skupine s placebom (p = 0,029)). Priemerný rozdiel medzi skupinami bol 4,19 jednotiek (p = 0,001; interval spoľahlivosti (IS): 1,69 – 6,68). Zlepšenie podoblastí SGRQ skóre bolo 8,19 jednotiek v podoblasti „symptómy“; 3,91 jednotiek v podoblasti „aktivita” a 3,61 jednotiek v podoblasti „vplyv na každodenný život”. Zlepšenie všetkých jednotlivých podoblastí bolo štatisticky významné. Exacerbácia C HOC HP V randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom skúšaní s 1 829 pacientmi so stredne závažnou až veľmi závažnou CHOCHP, tiotrópiumbromid štatisticky významne znížil počet pacientov, u ktorých sa prejavili exacerbácie CHOCHP (z 32,2 % na 27,8 %) a štatisticky významne znížil počet exacerbácií o 19 % (z 1,05 na 0,85 prípadov na jedného pacienta pri jednoročnej liečbe). Okrem toho, 7,0 % pacientov zo skupiny s tiotrópiumbromidom a 9,5 % pacientov zo skupiny s placebom bolo hospitalizovaných z dôvodu exacerbácie CHOCHP (p = 0,056). Počet hospitalizácii z dôvodu CHOCHP sa znížil o 30 % (z 0,25 na 0,18 prípadov na jedného pacienta pri jednoročnej liečbe). Jednoročné randomizované, dvojito zaslepené, dvojito maskované (double-dummy) klinické skúšanie s paralelnými skupinami porovnávalo účinok liečby 18 mikrogramami tiotrópia jedenkrát denne s 50 mikrogramami salmeterolu HFA pMDI dvakrát denne na incidenciu stredne závažnej a závažnej exacerbácie u 7 376 pacientov s CHOCHP a exacerbácie v anamnéze v predchádzajúcom roku. Tabuľka 1: Súhrn koncového ukazovateľa exacerbácie Koncový ukazovateľ Tiotrópium18 mikrogramovN = 3 707 Salmeterol50 mikrogramov (HFA pMDI)N = 3 669 Pomer (95 % IS) p-hodnota Čas [v dňoch] do prvej exacerbácie † 187 145 0,83(0,77 – 0,90) < 0,001 Čas do prvej závažnej (s hospitalizáciou) exacerbácie § - - 0,72(0,61 – 0,85) < 0,001 Pacienti s ≥ 1 exacerbáciou, n (%)* 1 277 (34,4) 1 414 (38,5) 0,90(0,85 – 0,95) < 0,001 Pacienti s ≥ 1 závažnou (s hospitalizáciou) exacerbáciou, n (%)* 262 (7,1) 336 (9,2) 0,77(0,66 – 0,89) < 0,001 † Čas [v dňoch] sa týka prvého kvartilu pacientov. Analýza času do nežiaducej príhody sa vykonala pomocou Coxovho regresného modelu proporcionálnych rizík s centrom (spoločným) a liečbou ako nezávislou premennou (zloženou); pomer sa vzťahuje na pomer rizika (hazard ratio). § Analýza času do nežiaducej príhody sa vykonala pomocou Coxovho regresného modelu proporcionálnych rizík s centrom (spoločným) a liečbou ako nezávislou premennou (zloženou); pomer sa vzťahuje na pomer rizika (hazard ratio). Čas [v dňoch] pre prvý kvartil pacientov nemožno vypočítať, pretože podiel pacientov so závažnou exacerbáciou je príliš malý. * Počet pacientov s nežiaducou príhodou sa analyzoval pomocou Cochranovho-Mantelovho- Haenszelovho testu stratifikovaného v spoločnom centre; pomer sa vzťahuje na relatívne riziko (risk ratio). V porovnaní so salmeterolom, tiotrópium predĺžil čas do prvej exacerbácie (187 dní oproti 145 dňom), so 17 % znížením rizika (pomer rizika, 0,83; 95 % interval spoľahlivosti [IS]; 0,77 až 0,90; P < 0,001). Tiotrópium predĺžil aj čas do prvej závažnej (s hospitalizáciou) exacerbácie (pomer rizika, 0,72; 95 % IS; 0,61 až 0,85; P < 0,001). Dlhodobé klinické skúšania (viac ako 1 rok, najviac 4 roky) V 4-ročnom, randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní s 5 993 randomizovanými pacientmi (3 006 pacientov dostávalo placebo a 2 987 dostávalo tiotrópium) tiotrópium v porovnaní s placebom trvalo zlepšoval FEV1 počas 4 rokov. Vyšší podiel pacientov ukončil ≥ 45-mesačnú liečbu v skupine s tiotrópiom v porovnaní so skupinou s placebom (63,8 % vs. 55,4 %, p < 0,001). Medziročný pomer poklesu FEV1 bol medzi tiotrópiom a placebom podobný. Počas liečby sa o 16 % znížilo riziko úmrtia. Výskyt miery úmrtia bol v placebo skupine 4,79 na 100 pacientorokov v porovnaní so skupinou s tiotrópiom 4,10 na 100 pacientorokov (pomer rizika (tiotrópium/placebo) = 0,84; 95 % IS = 0,73; 0,97). Liečba tiotrópiom znižuje riziko respiračného zlyhania (podľa záznamov hlásených nežiaducich udalostí) o 19 % (2,09 vs. 1,68 prípadov na 100 pacientorokov, relatívne riziko (tiotrópium/placebo) = 0,81; 95 % IS = 0,65; 0,999). Aktívnym komparát orom kontrolovan é klinické skúšanie Bolo vykonané dlhodobé, randomizované, dvojito zaslepené, aktívnym komparátorom kontrolované klinické skúšanie s dobou pozorovania do 3 rokov na porovnanie účinnosti a bezpečnosti inhalačného prášku s tiotrópiumbromidom a aerosólového inhalátora (5 694 pacientov dostávalo inhalačný prášok s tiotrópiumbromidom, 5 711 pacientov dostávalo tiotrópiumbromid vo forme aerosólu). Primárny koncový ukazovateľ bol čas do prvej exacerbácie CHOCHP, čas do mortality z rôznej príčiny a v podštúdii (906 pacientov) minimálny FEV1 (pred podaním dávky). Čas do prvej exacerbácie CHOCHP bol numericky podobný v štúdii s inhalačným práškom s tiotrópiumbromidom a aerosólom s tiotrópiumbromidom (pomer rizika (inhalačný prášok s tiotrópiumbromidom/ aerosól s tiotrópiumbromidom) 1,02 s 95 % IS 0,97 až 1,08). Medián počtu dní do prvej exacerbácie CHOCHP bol 719 dní pre inhalačný prášok tiotrópiumbromidu a 756 dní pre aerosól tiotrópiumbromidu. Bronchodilatačný účinok inhalačného prášku s tiotrópiumbromidom sa udržal vyše 120 týždňov a bol podobný ako pri aerosóle s tiotrópiumbromidom. Priemerný rozdiel v minimálnom FEV1 pri inhalačnom prášku s tiotrópiumbromidom oproti aerosólu s tiotrópiumbromidom bol 0,010 l (95 % IS - 0,018 až 0,038 l). V štúdii po uvedení lieku na trh, ktorá porovnávala aerosól s tiotrópiumbromidom a inhalačný prášok s tiotrópiumbromidom bola mortalita zo všetkých príčin, vrátane ďalšieho sledovania vitálneho stavu, podobná počas štúdie s inhalačným práškom s tiotrópiumbromidom a aerosólom s tiotrópiumbromidom (pomer rizika (inhalačný prášok s tiotrópiumbromidom/aerosól s tiotrópiumbromidom) 1,04 s 95 % IS 0,91 až 1,19). Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s referenčným liekom s obsahom tiotrópiumbromidu vo všetkých vekových podskupinách pediatrickej populácie pre CHOCHP a cystickú fibrózu (pre informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).