Ranexa 375 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Farmakoterapeutická skupina: iné kardiaká, kód ATC: C01EB18 Mechanizmus pôsobenia: Mechanizmus pôsobenia ranolazínu je vo veľkej miere neznámy.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Ranolazín môže mať určité antianginózne účinky vďaka inhibícii neskorého sodíkového prúdu v bunkách srdca. Tá znižuje vnútrobunkovú akumuláciu sodíka a následne znižuje aj vnútrobunkové preťaženie vápnikom. Predpokladá sa, že ranolazín svojim účinkom znižujúcim neskorý sodíkový prúd znižuje pri ischémii tieto vnútrobunkové poruchy iónovej rovnováhy. Očakáva sa, že takéto zníženie preťaženia celulárnym vápnikom zlepšuje uvoľnenie myokardu a znižuje tak diastolickú tuhosť ľavej srdcovej komory. Klinické dôkazy inhibície neskorého sodíkového prúdu ranolazínom poskytuje významné skrátenie intervalu QTc a zlepšenie diastolického uvoľnenia v otvorenej štúdii na 5 pacientoch so syndrómom dlhého intervalu QT (génová mutácia LQT3 je SCN5A ∆KPQ). Tieto účinky nie sú závislé od zmien tepovej frekvencie, krvného tlaku ani vazodilatácie. Farmakodynamické účinky Hemodynamické účinky: Minimálne znížene priemerného srdcového tepu (< 2 tepy za minútu) a priemerného systolického krvného tlaku (< 3 mm Hg) bolo pozorované u pacientov liečených v kontrolovaných štúdiách samotným ranolazínom, alebo v kombinácii s inými antianginóznymi liekmi. Elektrokardiografické účinky: U pacientov liečených Ranexou bolo pozorované zvýšenie intervalu QTc súvisiace s dávkovaním a koncentráciou v plazme (o 6 ms pri 1000 mg dva razy denne), zníženie amplitúdy T vlny, a v niektorých prípadoch aj zálomoch T vlny. Prevláda názor, že tieto účinky ranolazínu na povrch elektrokardiogramu sú dôsledkom inhibície rýchleho draslíkového rektifikačného prúdu, ktorý predlžuje ventrikulárny akčný potenciál, a inhibície neskorého sodíkového prúdu, ktorý skracuje ventrikulárny akčný potenciál. Populačná analýza kombinovaných údajov 1308 pacientov a zdravých dobrovoľníkov preukázala priemerné zvýšenie QTc oproti východiskovej hodnote o 2,4 ms na 1000 ng/ml koncentrácie ranolazínu v plazme. Táto hodnota je konzistentná s údajmi z hlavnej klinickej štúdie, kde stredné zmeny QTcF (korekcie podľa Fridericii) oproti počiatočnému stavu po dávkach 500 a 750 mg dva razy denne dosiahli 1,9 a 4,9 ms, v zodpovedajúcom poradí. Sklon je vyšší u pacientov s klinicky významným zhoršením funkcie pečene. V rozsiahlej štúdii mortality (MERLIN-TIMI 36) na 6560 pacientoch s nestabilnou angínou bez elevácie ST segmentu u myokardiálneho infarktu (UA/NSTEMI ACS), nebol medzi Ranexou a placebom rozdiel v riziku mortality spôsobenej všetkými príčinami (relatívne riziko ranolazín : placebo 0,99), náhla srdcová smrť (relatívne riziko ranolazín : placebo 0,87), ani vo frekvencii symptomatickej dokumentovanej arytmie (3,0 % v porovnaní s 3,1 %). Podľa 7-dňového Holterovho monitorovania v štúdii MERLIN-TIMI 36 neboli u 3162 pacientov liečených Ranexou pozorované žiadne proarytmické účinky. Výskyt arytmií u pacientov liečených Ranexou bol významne nižší (80 %) v porovnaní s placebom (87 %), vrátane ventrikulárnej tachykardie ≥ 8 úderov (5 % v porovnaní s 8 %). Klinická účinnosť a bezpečnosť: Klinické štúdie preukázali účinnosť a bezpečnosť pri liečbe pacientov s chronickou angínou, a to ako pri liečbe Ranexou samotnou, alebo ak bol prínos iných liekov na angínu nižší ako optimálny. V hlavnej štúdii CARISA bola Ranexa doplnená k liečbe atenololom 50 mg raz denne, amlodipinom 5 mg raz denne alebo diltiazemom 180 mg raz denne. Osemstodvadsaťtri pacientov (23 % žien) bolo randomizovaných do 12-týždennej liečby dvakrát denne podávanou Ranexou 750 mg dvakrát denne, 1000 mg dvakrát denne, alebo placebom. Ranexa preukázala vyššiu účinnosť ako placebo pri oboch skúmaných dávkach predĺžením času telesného cvičenia s minimom pri 12 týždňoch, keď bola použitá ako doplnková terapia. Medzi dĺžkami času telesného cvičenia pri oboch dávkach však nebol žiadny rozdiel (24 sekúnd v porovnaní s placebom; p ≤ 0.03). Ranexa mala v porovnaní s placebom za následok významné zníženie počtu záchvatov angíny za týždeň a spotreby krátko účinkujúceho nitroglycerínu. Počas liečby sa nevyvinula tolerancia na ranolazín a ani po náhlom ukončení liečby nebolo pozorované spontánne zvýšenie záchvatov angíny. Zlepšenie dĺžky telesného cvičenia u žien dosiahlo približne 33 % zlepšenia u mužov pri úrovni dávkovania 1000 mg dva razy denne. Zníženie frekvencie záchvatov angíny a spotreby nitroglycerínu však bolo podobné u mužov i žien. S ohľadom na vedľajšie účinky závislé od dávky a podobnú účinnosť pri 750 a 1000 mg dva razy denne sa odporúča maximálna dávka 750 mg dva razy denne. V druhej štúdii – ERICA, sa Ranexa doplnila k liečbe amlodipinom 10 mg raz denne (maximálna dávka uvedená na etikete). Bolo randomizovaných 565 pacientov, ktorí dostali úvodnú dávku Ranexa 500 mg dvakrát denne alebo placebo v priebehu 1 týždňa, po čom nasledovalo 6 týždňov liečby s Ranexou 1000 mg dvakrát denne alebo placebom, spolu so súčasnou liečbou amlodipinom 10 mg raz denne. Okrem toho 45% populácia v štúdii dostávala aj dlhodobo pôsobiace nitráty. Ranexa mala v porovnaní s placebom za následok významné zníženie počtu záchvatov angíny za týždeň (p = 0,028) a spotreby krátko účinkujúceho nitroglycerínu (p = 0,014). Priemerný počet záchvatov angíny a spotrebovaných tabliet nitroglycerínu sa znížil približne o jeden za týždeň. V hlavnej štúdii na stanovenie dávkovania MARISA sa ranolazín používal ako monoterapia. Na liečbu Ranexou podávanou v dávke 500 mg dvakrát denne, 1000 mg dvakrát denne, 1500 mg dvakrát denne a placebom v zodpovedajúcich skupinách, vždy v trvaní jedného týždňa, bolo randomizovaných do raz prekríženej skúšky 191 pacientov. Ranexa významne predstihla placebo z hľadiska predĺženia času telesného cvičenia, času do nástupu angíny a času depresie segmentu ST o 1 mm pri všetkých študovaných dávkach, pričom bol pozorovaný vzťah medzi dávkou a odpoveďou. Zlepšenie dĺžky telesného cvičenia bolo štatisticky významné v porovnaní s placebom pre všetky tri dávky ranolazínu, od 24 sekúnd pri 500 mg dva razy denne do 46 sekúnd pri 1500 mg dva razy denne, čo preukazuje odpoveď súvisiacu s dávkou. V tejto štúdii bola dĺžka času telesného cvičenia najdlhšia v skupine s 1500 mg, avšak tu bolo pozorované neúmerné zvýšenie vedľajších účinkov a dávka 1500 mg už nebola ďalej študovaná. V štúdii s veľkým výstupom (MERLIN-TIMI 36) na 6560 pacientoch s UA/NSTEMI ACS, neboli zistené žiadne rozdiely rizika mortality spôsobenej všetkými príčinami (relatívne riziko ranolazín:placebo 0,99), náhlou srdcovou smrťou (relatívne riziko ranolazín:placebo 0,87), ani frekvencie symptomaticky dokumentovaných arytmií (3,0 % oproti 3,1 %) medzi Ranexou a placebom, bola Ranexa doplnená k štandardnej lekárskej terapii (zahŕňajúcej betablokátory, blokátory vápnikového kanála, nitráty, antitrombocytické prípravky, lieky znižujúce sériové lipidy a inhibítory ACE). Približne polovica pacientov v štúdii MERLIN-TIMI 36 malo anamnézu angíny. Výsledky preukazujú, že dĺžka telesného cvičenia bola o 31 sekúnd dlhšie u pacientov užívajúcich ranolazín oproti pacientom užívajúcim placebo (p = 0,002). Dotazník Seattle Angina Questionnaire preukázal významné účinky na viaceré parametre, vrátane frekvencie angíny (p < 0,001), v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo. Do kontrolovaných klinických štúdií bola zaradená len malá časť osôb, ktorá nepatrila do bielej etnickej rasy. Preto nie je možné urobiť žiadne závery z hľadiska účinku a bezpečnosti pre príslušníkov iných etnických rás. Vo fáze 3 dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej štúdii (RIVER-PCI) s 2 604 pacientmi staršími ako 18 rokov s anamnézou chronickej angíny a inkompletnej revaskularizácie po perkutánnej koronárnej intervencii (PCI) s dávkou až do 1 000 mg dvakrát denne (dávka nie je schválená v aktuálnom SPC). Nebol štatisticky významný rozdiel v primárnom cieľovom parametri (čas do prvého výskytu revaskularizácie na základe ischémie alebo hospitalizácie na základe ischémie bez revaskularizácie) medzi skupinou s ranolazínom (26,2 %) a skupinou s placebom (28,3 %), pomer rizika 0,95, 95 % CI 0,82-1,10 p = 0,48. Riziko mortality z akejkoľvek príčiny, z kardiovaskulárnej smrti alebo závažných kardiovaskulárnych príhod (MACE, major adverse cardiovascular events) a hospitalizácie pre srdcové zlyhanie bolo podobné medzi skupinami v celkovej populácii, avšak MACE boli hlásené častejšie u pacientov starších ako 75 rokov liečených ranolazínom v porovnaní s placebom (17,0 % verzus 11,3 %, v uvedenom poradí), navyše bol zvýšený počet mortality z akejkoľvek príčiny u pacientov starších ako 75 rokov (9,2 % verzus 5,1 %, p = 0,074).