Aboxoma 2,5 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotiká, priame inhibítory faktora Xa, ATC kód: B01AF02 Mechanizmus účinku Apixabán je silný, perorálny, reverzibilný, priamy a vysoko selektívny inhibítor faktora Xa. Na svoju antitrombotickú aktivitu si nevyžaduje antitrombín III. Apixabán inhibuje voľný a na krvnú zrazeninu viazaný faktor Xa a aktivitu protrombinázy. Apixabán nemá žiadne priame účinky na agregáciu krvných doštičiek, ale nepriamo inhibuje agregáciu krvných doštičiek vyvolanú trombínom. Inhibíciou faktora Xa apixabán zabraňuje tvorbe trombínu a vzniku trombu. Predklinické štúdie s apixabánom na zvieracích modeloch preukázali antitrombotický účinok v prevencii artériovej a venóznej trombózy v dávkach, ktoré zachovávajú hemostázu. Farmakodynamické účinky Farmakodynamické účinky apixabánu reflektujú mechanizmus účinku (inhibícia faktora Xa). V dôsledku inhibície faktora Xa apixabán predlžuje testy zrážavosti, ako protrombínový čas (PT), INR a aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (aPTT). U dospelých sú zmeny pozorované v týchto testoch zrážavosti v očakávaných terapeutických dávkach malé a podliehajú vysokému stupňu variability. Neodporúčajú sa na hodnotenie farmakodynamických účinkov apixabánu. V teste tvorby trombínu znížil apixabán endogénny trombínový potenciál, ktorý je mierou tvorby trombínu v ľudskej plazme. Apixabán vykazuje aj aktivitu anti-faktora Xa, čo je zrejmé zo zníženia enzýmovej aktivity faktora Xa v mnohých komerčných kitoch anti-faktora Xa, avšak výsledky medzi jednotlivými kitmi sa líšia. Údaje z klinických štúdií u dospelých sú dostupné len pre heparínovú chromogénnu analýzu Rotachrom® Heparin. Aktivita anti-faktora Xa je priamo lineárne závislá od plazmatickej koncentrácie apixabánu a dosahuje maximálne hodnoty v čase maximálnych plazmatických koncentrácií apixabánu. Vzťah medzi plazmatickými koncentráciami apixabánu a aktivitou anti-faktora Xa je približne lineárny v širokom rozpätí dávok apixabánu. Výsledky z pediatrických štúdií s apixabánom indikujú, že lineárny vzťah medzi koncentráciou apixabánu a AXA je konzistentný s predtým dokumentovaným vzťahom u dospelých. To podporuje dokumentovaný mechanizmus účinku apixabánu ako selektívneho inhibítora FXa. Tabuľka 4 zobrazuje predpokladanú expozíciu v rovnovážnom stave a aktivitu anti-faktoru Xa pre každú indikáciu u dospelých. U pacientov užívajúcich apixabán na prevenciu VTE po náhrade bedrového alebo kolenného kĺbu výsledky ukazujú menej než 1,6-násobné kolísanie medzi maximálnymi a minimálnymi hodnotami. U pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení užívajúcich apixabán na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie výsledky ukazujú menej ako 1,7-násobné kolísanie medzi maximálnymi a minimálnymi hodnotami. U pacientov užívajúcich apixabán na liečbu DVT a PE alebo na prevenciu rekurentnej DVT a PE výsledky ukazujú menej ako 2,2-násobné kolísanie medzi maximálnymi a minimálnymi hodnotami. Tabuľka 4 Predpokladaná expozícia apixabánu v rovnovážnom stave a aktivita anti-faktora Xa Apix. Cmax (ng/ml) Apix. Cmin (ng/ml) Apix. max. aktivita anti-faktora Xa(IU/ml) Apix. min. aktivitaanti-faktora Xa (IU/ml) Medián [5., 95. percentil] Prevencia VTE: elektívny chirurgický výkon na nahradenie bedrového alebo kolenného kĺbu 2,5 mg dvakrátdenne 77 [41; 146] 51 [23; 109] 1,3 [0,67; 2,4] 0,84 [0,37; 1,8] Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie: NVAF 2,5 mg dvakrátdenne* 123 [69; 221] 79 [34; 162] 1,8 [1,0; 3,3] 1,2 [0,51; 2,4] 5 mg dvakrátdenne 171 [91; 321] 103 [41; 230] 2,6 [1,4; 4,8] 1,5 [0,61; 3,4] Liečba DVT, liečba PE a prevencia rekurentnej DVT a PE (VTEt) 2,5 mg dvakrátdenne 67 [30; 153] 32 [11; 90] 1,0 [0,46; 2,5] 0,49 [0,17; 1,4] 5 mg dvakrátdenne 132 [59; 302] 63 [22; 177] 2,1 [0,91; 5,2] 1,0 [0,33; 2,9] 10 mg dvakrátdenne 251 [111; 572] 120 [41; 335] 4,2 [1,8; 10,8] 1,9 [0,64; 5,8] * populácia s upravenou dávkou na základe 2 z 3 kritérií zníženia dávky v štúdii ARISTOTLE. Hoci liečba apixabánom nevyžaduje pravidelné monitorovanie expozície, kalibrovaný kvantitatívny test na anti-faktor Xa môže byť užitočný vo výnimočných situáciách, keď zistenie expozície apixabánu môže pomôcť kvalifikovanému klinickému rozhodnutiu napr. predávkovanie a urgentný chirurgický výkon. Pediatrická populácia Pediatrické štúdie s apixabánom využívali kvapalný anti-Xa apixabánový test STA®. Výsledky z týchto štúdií indikujú, že lineárny vzťah medzi koncentráciou apixabánu a anti-faktorovou Xa aktivitou (AXA) je konzistentný s predtým dokumentovaným vzťahom u dospelých. To podporuje dokumentovaný mechanizmus účinku apixabánu ako selektívneho inhibítora FXa. V rozmedzí telesnej hmotnosti 9 až ≥ 35 kg, v štúdii CV185155, boli geometrické priemery (% CV) hodnôt AXA min a AXA max v rozsahu od 27,1 (22,2) ng/ml do 71,9 (17,3) ng/ml, čo zodpovedá geometrickým priemerom (% CV) hodnôt C minss 30,3 (22) ng/ml a C maxss 80,8 (16,8) ng/ml. Expozície dosiahnuté pri týchto rozsahoch AXA s použitím pediatrického dávkovacieho režimu boli porovnateľné s expozíciami pozorovanými u dospelých, ktorí dostávali dávku apixabánu 2,5 mg dvakrát denne. V rozmedzí telesnej hmotnosti 6 až ≥ 35 kg, v štúdii CV185362, boli geometrické priemery (% CV) Hodnôt AXA min a AXA max v rozsahu od 67,1 (30,2) ng/ml do 213 (41,7) ng/ml, čo zodpovedá geometrickým priemerom (% CV) hodnôt C minss 71,3 (61,3) ng/ml a C maxss 230 (39,5) ng/ml. Expozície dosiahnuté pri týchto rozsahoch AXA s použitím pediatrického dávkovacieho režimu boli porovnateľné s expozíciami pozorovanými u dospelých, ktorí dostávali dávku apixabánu 5 mg dvakrát denne. V rozmedzí telesnej hmotnosti 6 až ≥ 35 kg, v štúdii CV185325, boli geometrické priemery (% CV) hodnôt AXA min a AXA max v rozsahu od 47,1 (57,2) ng/ml do 146 (40,2) ng/ml, čo zodpovedá geometrickým priemerom (% CV) hodnôt C minss 50 (54,5) ng/ml a C maxss 144 (36,9) ng/ml. Expozície dosiahnuté pri týchto rozsahoch AXA s použitím pediatrického dávkovacieho režimu boli porovnateľné s expozíciami pozorovanými u dospelých, ktorí dostávali dávku apixabánu 5 mg dvakrát denne. Predpokladaná expozícia v ustálenom stave a anti-faktorová Xa aktivita pre pediatrické štúdie naznačujú, že fluktuácia koncentrácií apixabánu od maximálnych po minimálne v ustálenom stave a úrovne AXA boli približne 3-násobné (min., max.: 2,65 – 3,22) v celkovej populácii. Klinická účinnosť a bezpečnosť Prevencia VTE (VTEp): elektívny chirurgický výkon na nahradenie bedrového alebo kolenného kĺbu Klinický program s apixabánom bol navrhnutý tak, aby ukázal účinnosť a bezpečnosť apixabánu v prevencii VTE u širokého spektra dospelých pacientov absolvujúcich elektívny chirurgický výkon na náhradu bedrového alebo kolenného kĺbu. Celkové množstvo 8 464 pacientov sa randomizovalo do dvoch pilotných, dvojito zaslepených, medzinárodných štúdií porovnávajúcich 2,5 mg apixabánu podávaného perorálne dvakrát denne (4 236 pacientov) alebo 40 mg enoxaparínu podávaného jedenkrát denne (4 228 pacientov). Zahrnutých bolo 1 262 (618 v skupine s apixabánom) 75-ročných alebo starších, 1 004 pacientov (499 v skupine s apixabánom) s nízkou telesnou hmotnosťou (≤ 60 kg), 1 495 pacientov (743 v skupine s apixabánom) s BMI ≥ 33 kg/m 2 a 415 pacientov (203 v skupine s apixabánom) so stredne závažnou poruchou funkcie obličiek. Štúdie ADVANCE-3 sa zúčastnilo 5 407 pacientov absolvujúcich elektívny chirurgický výkon na náhradu bedrového kĺbu a štúdie ADVANCE-2 sa zúčastnilo 3 057 pacientov absolvujúcich elektívny chirurgický výkon na náhradu kolenného kĺbu. Účastníci dostávali buď 2,5 mg apixabánu perorálne dvakrát denne (p.o., BID) alebo 40 mg enoxaparínu subkutánne jedenkrát denne (s.c., OD). Prvá dávka apixabánu sa podávala 12 ‒ 24 hodín po operácii, zatiaľčo enoxaparín sa začal podávať 9 ‒ 15 hodín pred operáciou. Apixabán aj enoxaparín sa v štúdii ADVANCE-3 podávali 32 38 dní a v štúdii ADVANCE-2 10 ‒ 14 dní. Podľa anamnestických údajov populácie skúmanej v štúdiách ADVANCE-3 a ADVANCE-2 (8 464 pacientov) malo 46 % hypertenziu, 10 % hyperlipidémiu, 9 % diabetes a 8 % ischemickú chorobu srdca. V porovnaní s enoxaparínom pri elektívnej náhrade bedrového alebo kolenného kĺbu preukázal apixabán štatisticky významnejšie zníženie primárneho koncového ukazovateľa, zloženého zo všetkých VTE úmrtí zo všetkých príčin a hlavného koncového ukazovateľa závažná VTE, zloženého z proximálnej DVT, nefatálnej PE a úmrtia v súvislosti s VTE (pozri tabuľku 5). Tabuľka 5 Výsledky účinnosti z pilotných štúdií fázy III Štúdia ADVANCE-3 (bedrový kĺb) ADVANCE-2 (koleno) Terapeutická dávka v štúdii Dĺžka liečby Apixabán 2,5 mg p.o. dvakrát denne35 ± 3 dni Enoxaparín 40 mg s.c. jedenkrát denne35 ± 3 dni hodnota p Apixabán 2,5 mg p.o. dvakrát denne12 ± 2 dni Enoxaparín 40 mg s.c. jedenkrát denne12 ± 2 dni hodnota p Celková VTE/úmrtie zo všetkých príčin Početpríhod/pacientov Výskyt príhod 27/1 9491,39 % 74/1 9173,86 % < 0,0001 147/97615,06 % 243/99724,37 % < 0,0001 Relatívne riziko95 % IS 0,36(0,22; 0,54) 0,62(0,51; 0,74) Závažná VTE Početpríhod/pacientov Výskyt príhod 10/2 1990,45 % 25/2 1951,14 % 0,0107 13/1 1951,09 % 26/1 1992,17 % 0,0373 Relatívne riziko95 % IS 0,40(0,15; 0,80) 0,50(0,26; 0,97) Koncové ukazovatele bezpečnosti ‒ rozsiahle krvácanie, zložené zo závažného a CRNM krvácania a všetkých príhod krvácania ukazujú podobné hodnoty u pacientov liečených 2,5 mg apixabánu v porovnaní so 40 mg enoxaparínu (pozri tabuľku 6). Všetky kritériá krvácania zahŕňali aj krvácanie v mieste zákroku. Tabuľka 6 Výsledky krvácania z pilotných štúdií fázy III* ADVANCE-3 ADVANCE-2 Apixabán Enoxaparín Apixabán Enoxaparín 2,5 mg p.o. 40 mg s.c. 2,5 mg p.o. 40 mg s.c. dvakrát denne jedenkrát denne dvakrát denne jedenkrát denne 35 ± 3 dni 35 ± 3 dni 12 ± 2 dni 12 ± 2 dni Všetci liečení n = 2 673 n = 2 659 n = 1 501 n = 1 508 Obdobie liečby 1 Závažné 22 (0,8 %) 18 (0,7 %) 9 (0,6 %) 14 (0,9 %) Fatálne 0 0 0 0 Závažné + CRNM 129 (4,8 %) 134 (5,0 %) 53 (3,5 %) 72 (4,8 %) Všetky 313 (11,7 %) 334 (12,6 %) 104 (6,9 %) 126 (8,4 %) Pooperačné obdobie liečby 2 Závažné 9 (0,3 %) 11 (0,4 %) 4 (0,3 %) 9 (0,6 %) Fatálne 0 0 0 0 Závažné + CRNM 96 (3,6 %) 115 (4,3 %) 41 (2,7 %) 56 (3,7 %) Všetky 261 (9,8 %) 293 (11,0 %) 89 (5,9 %) 103 (6,8 %) * všetky kritériá na hodnotenie krvácania zahŕňali aj krvácanie v mieste zákroku 1 zahŕňa príhody, ktoré sa objavili po prvej dávke enoxaparínu (pred operáciou) 2 zahŕňa príhody, ktoré sa objavili po prvej dávke apixabánu (po operácii) Celkový výskyt nežiaducich reakcií, ako krvácanie, anémia, hladiny transamináz mimo normy (napr. hladiny ALT), bol v štúdiách fázy II a III pri elektívnom chirurgickom výkone na nahradenie bedrového alebo kolenného kĺbu u pacientov liečených apixabánom bol numericky nižší v porovnaní s enoxaparínom. V štúdii s pacientmi absolvujúcimi náhradu kolenného kĺbu sa počas plánovaného obdobia liečby diagnostikovali v skupine s apixabánom 4 príhody PE oproti žiadnemu prípadu v skupine s enoxaparínom. K tomuto vyššiemu počtu PE nemožno poskytnúť žiadne vysvetlenie. Prevencia cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení (NVAF) Celkovo 23 799 dospelých pacientov bolo randomizovaných do klinického programu (ARISTOTLE: porovnanie apixabánu a warfarínu, AVERROES: porovnanie apixabánu a ASA) zahŕňajúceho 11 927 pacientov randomizovaných na apixabán. Program bol navrhnutý na preukázanie účinnosti a bezpečnosti apixabánu na prevenciu cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení (NVAF) a s jedným alebo viacerými ďalšími rizikovými faktormi, ako: predchádzajúca cievna mozgová príhoda alebo prechodný ischemický atak (TIA) vek ≥ 75 rokov hypertenzia diabetes mellitus symptomatické zlyhávanie srdca (NYHA trieda ≥ II). Štúdia ARISTOTLE V štúdii ARISTOTLE bolo celkovo 18 201 dospelých pacientov randomizovaných na dvojito zaslepenú liečbu apixabánom v dávke 5 mg dvakrát denne (alebo 2,5 mg dvakrát denne u vybraných pacientov [4,7 %], pozri časť 4.2 ) alebo warfarínom (cieľový rozsah INR 2,0 ‒ 3,0). Pacienti boli v štúdii vystavení skúmanému liečivu v priemere 20 mesiacov. Priemerný vek bol 69,1 roka, priemerné skóre CHADS2 bolo 2,1 a 18,9 % pacientov malo v minulosti cievnu mozgovú príhodu alebo TIA. Apixabán v štúdii dosiahol štatisticky významnú prevahu v primárnom koncovom ukazovateli prevencie cievnej mozgovej príhody (hemoragickej alebo ischemickej) a systémovej embólie (pozri tabuľku 7) v porovnaní s warfarínom. Tabuľka 7 Výsledky účinnosti u pacientov s fibriláciou predsiení v štúdii ARISTOTLE ApixabánN = 9 120n (%/rok) WarfarínN = 9 081n (%/rok) Pomer rizika (95 % IS) hodnota p Cievna mozgová príhoda alebo systémová embólia 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66; 0,95) 0,0114 Cievna mozgová príhoda Ischemická alebo nešpecifikovaná 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74; 1,13) Hemoragická 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35; 0,75) Systémová embólia 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44; 1,75) Medián percenta času bol 66 %, keď boli pacienti randomizovaní na warfarín v terapeutickom rozsahu (TTR) (INR 2 ‒ 3). Apixabán preukázal zníženie počtu cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie v porovnaní s warfarínom naprieč rôznymi úrovňami centra TTR; v rámci najvyššieho kvartilu TTR podľa centra bola miera rizika pre apixabán oproti warfarínu 0,73 (95 % IS; 0,38; 1,40). Kľúčové sekundárne koncové ukazovatele ‒ závažné krvácanie a úmrtie z akejkoľvek príčiny, sa testovali pomocou vopred špecifikovanej hierarchickej testovacej stratégie, aby bola v štúdii pod kontrolou chyba 1. typu. Štatisticky významná prevaha sa tiež dosiahla v kľúčových sekundárnych koncových ukazovateľoch ‒ závažné krvácanie a úmrtie z akejkoľvek príčiny (pozri tabuľku 8). Pri zlepšenom sledovaní INR sa znížili pozorované benefity apixabánu v porovnaní s warfarínom týkajúce sa úmrtia z akejkoľvek príčiny. Tabuľka 8 Sekundárne koncové ukazovatele u pacientov s fibriláciou predsiení v štúdii ARISTOTLE ApixabánN = 9 088n (%/rok) WarfarínN = 9 052n (%/rok) Pomer rizík(95 % IS) hodnota p Výsledky krvácania Závažné* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60; 0,80) < 0,0001 Fatálne 10 (0,06) 37 (0,24) Intrakraniálne 52 (0,33) 122 (0,80) Závažné + CRNM † 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61; 0,75) < 0,0001 Všetky 2 356 (18,1) 3 060 (25,8) 0,71 (0,68; 0,75) < 0,0001 Iné koncové ukazovatele Úmrtie z akejkoľvek príčiny 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80; 1,00) 0,0465 Infarkt myokardu 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66; 1,17) * závažné krvácanie definované podľa kritérií Medzinárodnej spoločnosti pre trombózu a hemostázu (International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH). † klinicky relevantné, nezávažné Celková miera prerušenia z dôvodu nežiaducich reakcií v štúdii ARISTOTLE bola 1,8 % pre apixabán a 2,6 % pre warfarín. Výsledky účinnosti pre vopred špecifikované podskupiny, vrátane skóre CHADS2, veku, telesnej hmotnosti, pohlavia, stavu funkcie obličiek, predchádzajúcej cievnej mozgovej príhody alebo TIA a diabetu, boli zhodné s primárnymi výsledkami účinnosti pre celkovú populáciu skúmanú v klinickom skúšaní. Incidencia ISTH definovaných závažných gastrointestinálnych krvácaní (vrátane krvácania do horného GIT, dolného GIT a rektálneho krvácania) bola 0,76 %/rok pri apixabáne a 0,86 %/rok pri warfaríne. Výsledky závažného krvácania pre vopred špecifikované podskupiny, vrátane skóre CHADS2, veku, telesnej hmotnosti, pohlavia, stavu funkcie obličiek, predchádzajúcej cievnej mozgovej príhody alebo TIA a diabetu, boli zhodné s výsledkami pre celkovú populáciu skúmanú v klinickom skúšaní. Štúdia AVERROES V štúdii AVERROES bolo randomizovaných celkovo 5 598 dospelých pacientov, považovaných skúšajúcimi za nevhodných pre VKA, na liečbu apixabánom v dávke 5 mg dvakrát denne (alebo 2,5 mg dvakrát denne u vybraných pacientov [6,4 %], pozri časť 4.2 ) alebo ASA. ASA sa podávala jedenkrát denne v dávke 81 mg (64 %), 162 mg (26,9 %), 243 mg (2,1 %) alebo 324 mg (6,6 %) podľa uváženia skúšajúceho. Pacienti boli vystavení skúmanému liečivu v priemere 14 mesiacov. Priemerný vek bol 69,9 roka, priemerné skóre CHADS2 bolo 2,0 a 13,6 % pacientov malo v minulosti cievnu mozgovú príhodu alebo TIA. Časté dôvody nevhodnosti pre liečbu VKA v štúdii AVERROES zahŕňali neschopnosť/nepravdepodobnosť dosiahnutia INR v požadovaných intervaloch (42,6 %), pacient odmietol liečbu VKA (37,4 %), skóre CHADS2 = 1 a lekár neodporučil VKA (21,3 %), na pacienta sa nedalo spoľahnúť, že bude užívať VKA podľa predpisu (15,0 %) a náročnosť/očakávaná náročnosť kontaktovania pacienta v prípade urgentnej zmeny dávky (11,7 %). Štúdia AVERROES bola ukončená predčasne na základe odporúčania nezávislého Výboru pre monitorovanie údajov z dôvodu jasného dôkazu zníženia počtu cievnej mozgovej príhody a systémovej embólie s prijateľným bezpečnostným profilom. Celková miera prerušenia z dôvodu nežiaducich reakcií v štúdii AVERROES bola 1,5 % pre apixabán a 1,3 % pre ASA. V štúdii dosiahol apixabán štatisticky významnú prevahu v primárnom koncovom ukazovateli prevencie cievnej mozgovej príhody (hemoragickej, ischemickej alebo nešpecifikovanej) alebo systémovej embólie (pozri tabuľku 9) v porovnaní s ASA. Tabuľka 9 Kľúčové výsledky účinnosti u pacientov s fibriláciou predsiení v štúdii AVERROES ApixabánN = 2 807n (%/rok) ASA N = 2 791n (%/rok) Pomer rizík(95 % IS) hodnota p Cievna mozgová príhoda alebo systémová embólia* 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32; 0,62) < 0,0001 Cievna mozgová príhoda Ischemická alebo nešpecifikovaná 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31; 0,63) Hemoragická 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24; 1,88) Systémová embólia 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03; 0,68) Cievna mozgová príhoda, systémová embólia, IM alebovaskulárne úmrtie*† 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53; 0,83) 0,003 Infarkt myokardu 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50; 1,48) Vaskulárne úmrtie 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65; 1,17) Úmrtie z akejkoľvek príčiny † 111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62; 1,02) 0,068 * hodnotené sekvenčnou testovacou stratégiou navrhnutou na kontrolu celkovej chyby typu I v klinickom skúšaní † sekundárny koncový ukazovateľ V incidencii závažného krvácania sa nezistil žiadny štatisticky významný rozdiel medzi apixabánom a ASA (pozri tabuľku 10). Tabuľka 10 Krvácavé udalosti u pacientov s fibriláciou predsiení v štúdii AVERROES ApixabánN = 2 798n (%/rok) ASA N = 2 780n (%/rok) Pomer rizika (95 % IS) hodnota p Závažné* 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96; 2,45) 0,0716 Fatálne, n 5 (0,16) 5 (0,16) Intrakraniálne, n 11 (0,34) 11 (0,35) Závažné + CRNM† 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07; 1,78) 0,0144 Všetky 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10; 1,53) 0,0017 * závažné krvácanie definované podľa kritérií Medzinárodnej spoločnosti pre trombózu a hemostázu (ISTH) † klinicky relevantné, nezávažné Pacienti s NVAF s ACS a/alebo podstupujúci PCI Do štúdie AUGUSTUS, otvorenej, randomizovanej, kontrolovanej štúdie s 2 x 2 faktoriálnym dizajnovým skúšaním sa zapojilo 4 614 dospelých pacientov s NVAF, ktorí mali ACS (43 %) a/alebo podstúpili PCI (56 %). Všetci pacienti dostávali základnú liečbu s inhibítorom P2Y12 (klopidogrel: 90,3 %) predpísanú podľa lokálnych štandardných terapeutických postupov. Do 14 dní po ACS a/alebo PCI boli pacienti randomizovaní buď do skupiny s apixabánom 5 mg dvakrát denne (2,5 mg dvakrát denne, ak boli splnené dve alebo viaceré kritériá na zníženie dávky; 4,2 % dostávalo nižšiu dávku), alebo do skupiny s VKA, ktorým bola podávaná buď ASA (81 mg jedenkrát denne) alebo placebo. Priemerný vek bol 69,9 roka, 94 % randomizovaných pacientov malo skóre CHA2DS2-VASc > 2 a 47 % malo skóre HAS-BLED > 3. U pacientov, ktorí boli randomizovaní na VKA, bol podiel času v terapeutickom rozsahu (TTR) (INR 2 ‒ 3) 56 %, a to s 32 % času pod hranicou TTR a 12 % času nad hranicou TTR. Primárnym cieľom štúdie AUGUSTUS bolo vyhodnotiť bezpečnosť, pričom primárnym koncovým ukazovateľom bolo ISTH závažné krvácanie alebo CRNM krvácanie. Pri porovnaní apixabánu oproti VKA sa primárny koncový ukazovateľ bezpečnosti ‒ ISTH závažné alebo CRNM krvácanie, vyskytol v 6. mesiaci u 241 (10,5 %) pacientov v apixabánovej skupine a u 332 (14,7 %) pacientov v skupine VKA (HR = 0,69, 95 % IS: 0,58; 0,82; 2-stranné p < 0,0001 pre non-inferioritu a p < 0,0001 pre superioritu). Pre VKA ďalšie analýzy využívajúce podskupiny podľa TTR dokázali, že najvyššia miera krvácania sa spája s najnižším kvartilom TTR. Miera krvácania bola podobná medzi apixabánom a najvyšším kvartilom TTR. Pri porovnaní ASA oproti placebu sa primárny koncový ukazovateľ bezpečnosti ‒ ISTH závažné alebo CRNM krvácanie, vyskytol v 6. mesiaci u 367 (16,1 %) pacientov v skupine ASA a u 204 (9,0 %) pacientov v skupine s placebom (HR = 1,88, 95 % IS: 1,58; 2,23; 2-stranné p < 0,0001). Konkrétne u pacientov liečených apixabánom došlo k závažnému krvácaniu alebo k CRNM krvácaniu u 157 (13,7 %) pacientov v skupine ASA a u 84 (7,4 %) pacientov v skupine s placebom. U pacientov liečených VKA došlo k závažnému alebo CRNM krvácaniu u 208 (18,5 %) pacientov v skupine ASA a u 122 (10,8 %) pacientov v skupine s placebom. Ďalšie účinky liečby sa vyhodnocovali ako sekundárny cieľ štúdie so zloženými koncovými ukazovateľmi. Pri porovnaní apixabánu oproti VKA sa zložený koncový ukazovateľ ‒ úmrtie alebo opakovaná hospitalizácia, vyskytol u 541 (23,5 %) pacientov v apixabánovej skupine a u 632 (27,4 %) pacientov v skupine VKA. Zložený koncový ukazovateľ ‒ úmrtie alebo ischemická udalosť (cievna mozgová príhoda, infarkt myokardu, trombóza stentu alebo urgentná revaskularizácia) sa vyskytol u 170 (7,4 %) pacientov v apixabánovej skupine a u 182 (7,9 %) pacientov v skupine VKA. Pri porovnaní ASA oproti placebu sa zložený koncový ukazovateľ ‒ úmrtie alebo opakované hospitalizácia, vyskytol u 604 (26,2 %) pacientov v skupine ASA a u 569 (24,7 %) pacientov v skupine s placebom. Zložený koncový ukazovateľ ‒ úmrtie alebo ischemická udalosť (cievna mozgová príhoda, infarkt myokardu, trombóza stentu alebo urgentná revaskularizácia), sa vyskytol u 163 (7,1 %) pacientov v skupine ASA a u 189 (8,2 %) pacientov v skupine s placebom. Pacienti podstupujúci kardioverziu Do štúdie EMANATE, otvorenej, multicentrickej štúdie, bolo zapojených 1 500 dospelých pacientov, ktorí predtým buď neužívali perorálnu antikoagulačnú liečbu, alebo sa ňou liečili menej ako 48 hodín, a u ktorých bola plánovaná kardioverzia z dôvodu NVAF. Pacienti sa v pomere 1 : 1 randomizovali na apixabán alebo na heparín a/alebo VKA na prevenciu kardiovaskulárnych príhod. Elektrická a/alebo farmakologická kardioverzia sa uskutočňovala po najmenej 5 dávkach apixabánu 5 mg dvakrát denne (alebo 2,5 mg dvakrát denne u vybraných pacientov (pozri časť 4.2 )) alebo najmenej 2 hodiny po nasycovacej dávke 10 mg (alebo nasycovacej dávke 5 mg u vybraných pacientov (pozri časť 4.2 )), ak bola potrebná skoršia kardioverzia. V skupine s apixabánom dostalo nasycovaciu dávku 342 pacientov (331 pacientov dostalo dávku 10 mg a 11 pacientov dostalo dávku 5 mg). V skupine s apixabánom (n = 753) nedošlo k žiadnej cievnej mozgovej príhode (0 %) a ku 6 (0,80 %) cievnym mozgovým príhodám došlo v skupine s heparínom a/alebo VKA (n = 747; RR 0,00, 95 % IS 0,00; 0,64). K úmrtiu z akejkoľvek príčiny došlo u 2 pacientov (0,27 %) v skupine s apixabánom a u 1 pacienta (0,13 %) v skupine s heparínom a/alebo VKA. Neboli hlásené žiadne systémové embolické príhody. V skupine s apixabánom došlo u 3 pacientov (0,41 %) k príhodám závažného krvácania a u 11 (1,50 %) pacientov k CRNM krvácaniam, v porovnaní so 6 pacientmi (0,83 %), u ktorých došlo k príhodám závažného krvácania a 13 pacientmi (1,80 %), u ktorých došlo k CRNM krvácaniam, v skupine s heparínom a/alebo VKA. Táto prieskumná štúdia dokázala porovnateľnú účinnosť a bezpečnosť skupiny liečenej apixabánom a skupiny liečenej heparínom a/alebo VKA v klinickom kontexte kardioverzie. Liečba DVT, liečba PE a prevencia rekurentnej DVT a PE (VTEt) Klinický program pre dospelých (AMPLIFY: apixabán oproti enoxaparínu/warfarínu, AMPLIFY-EXT: apixabán oproti placebu) bol navrhnutý tak, aby preukázal účinnosť a bezpečnosť apixabánu v liečbe DVT a/alebo PE (AMPLIFY) a predĺženej liečby na prevenciu rekurentnej DVT a/alebo PE nasledujúcej po 6 až 12 mesiacoch antikoagulačnej liečby DVT a/alebo PE (AMPLIFY-EXT). Obidve štúdie boli randomizované, dvojito zaslepené, medzinárodné skúšania s paralelnými skupinami u pacientov so symptomatickou proximálnou DVT alebo symptomatickou PE. Všetky kľúčové koncové ukazovatele bezpečnosti a účinnosti boli posudzované nezávislou komisiou so zaslepením. Štúdia AMPLIFY V štúdii AMPLIFY bolo randomizovaných celkovo 5 395 dospelých pacientov liečených apixabánom 10 mg perorálne dvakrát denne počas 7 dní, po ktorých nasledovala liečba apixabánom 5 mg perorálne dvakrát denne počas 6 mesiacov alebo enoxaparínom v dávke 1 mg/kg dvakrát denne subkutánne počas minimálne 5 dní (do INR ≥ 2) a warfarínom (cieľový rozsah INR 2,0 ‒ 3,0) perorálne počas 6 mesiacov. Priemerný vek bol 56,9 roka a 89,8 % randomizovaných pacientov malo nevyprovokované príhody VTE. U pacientov randomizovaných na warfarín bolo priemerné percentuálne vyjadrenie času v terapeutickom rozsahu (INR 2,0 ‒ 3,0) 60,9. Pri apixabáne sa preukázalo zníženie výskytu rekurentnej symptomatickej VTE alebo úmrtia súvisiaceho s VTE naprieč rôznymi úrovňami TTR podľa centra; v rámci najvyššieho kvartilu TTR podľa centra bolo relatívne riziko pri apixabáne oproti enoxaparínu/warfarínu 0,79 (95 % IS, 0,39; 1,61). V štúdii sa preukázalo, že apixabán je neinferiórny voči enoxaparínu/warfarínu v kombinovanom primárnom koncovom ukazovateli posudzovanej rekurentnej VTE s príznakmi (nefatálnej DVT alebo nefatálnej PE) alebo úmrtia súvisiaceho s VTE (pozri tabuľku 11). Tabuľka 11 Výsledky účinnosti v štúdii AMPLIFY ApixabánN = 2 609 n (%) Enoxaparín/warfarínN = 2 635 n (%) Relatívne riziko(95 % IS) VTE alebo úmrtie súvisiace s VTE 59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,60; 1,18)* DVT 20 (0,7) 33 (1,2) PE 27 (1,0) 23 (0,9) Úmrtie súvisiace sVTE 12 (0,4) 15 (0,6) VTE alebo úmrtie z akejkoľvek príčiny 84 (3,2) 104 (4,0) 0,82 (0,61; 1,08) VTE alebo úmrtie z KVpríčin 61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 (0,57; 1,11) VTE, úmrtie súvisiace sVTE alebo závažné krvácanie 73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47; 0,83) neinferiórne v porovnaní s enoxaparínom/warfarínom (p-hodnota < 0,0001) Účinnosť apixabánu bola v úvodnej liečbe VTE zhodná medzi pacientmi, ktorí sa liečili na PE [relatívne riziko 0,9; 95 % IS (0,5; 1,6)] alebo DVT [relatívne riziko 0,8; 95 % IS (0,5; 1,3)] Účinnosť v podskupinách zahŕňajúcich vek, pohlavie, index telesnej hmotnosti (BMI), funkciu obličiek, rozsah indexu PE, polohu DVT trombu a predchádzajúce používanie parenterálneho heparínu bola vo všeobecnosti zhodná. Primárnym koncovým ukazovateľom bezpečnosti bolo závažné krvácanie. V štúdii bol apixabán štatisticky superiórny voči enoxaparínu/warfarínu v primárnom koncovom ukazovateli bezpečnosti [relatívne riziko 0,31; 95 % IS (0,17; 0,55), p < 0,0001] (pozri tabuľku 12). Tabuľka 12 Výsledky krvácania v štúdii AMPLIFY ApixabánN = 2 676 n (%) Enoxaparín/warfarínN = 2 689 n (%) Relatívne riziko(95 % IS) Závažné 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17; 0,55) Závažné + CRNM 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36; 0,55) Nezávažné 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54; 0,70) Všetky 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53; 0,66) Posudzované závažné krvácanie a CRNM krvácanie v ktoromkoľvek anatomickom mieste bolo vo všeobecnosti nižšie v skupine s apixabánom na základe porovnania s enoxaparínom/warfarínom Posudzované závažné ISTH gastrointestinálne krvácanie sa objavilo u 6 (0,2 %) pacientov liečených apixabánom a 17 (0,6 %) pacientov liečených enoxaparínom/warfarínom. Štúdia AMPLIFY-EXT V štúdii AMPLIFY-EXT bolo randomizovaných celkovo 2 482 dospelých pacientov na liečbu apixabánom 2,5 mg perorálne dvakrát denne, apixabánom 5 mg perorálne dvakrát denne alebo placebom počas 12 mesiacov po dokončení 6 až 12 mesiacov úvodnej antikoagulačnej liečby. Z týchto pacientov sa 836 pacientov (33,7 %) zúčastnilo štúdie AMPLIFY pred zaradením do štúdie AMPLIFY-EXT. Priemerný vek bol 56,7 roka a 91,7 % randomizovaných pacientov malo nevyprovokované príhody VTE. V štúdii boli obidve dávky apixabánu štatisticky superiórne voči placebu v primárnom koncovom ukazovateli rekurentnej symptomatickej VTE (nefatálna DVT alebo nefatálna PE) alebo úmrtia z akejkoľvek príčiny (pozri tabuľku 13). Tabuľka 13 Výsledky účinnosti v štúdii AMPLIFY-EXT Apixabán Apixabán Placebo Relatívne riziko (95 % IS) 2,5 mg(N = 840) 5,0 mg(N = 813) (N = 829) Apix 2,5 mgoproti placebu Apix 5,0 mgoproti placebu n (%) Rekurentná VTEalebo úmrtie z akejkoľvek príčiny 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24(0,15; 0,40) ¥ 0,19(0,11; 0,33) ¥ DVT* 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4) PE* 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6) Úmrtie z akejkoľvek príčiny 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3) Rekurentná VTE alebo úmrtiesúvisiace s VTE 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,190,11; 0,33) 0,200,11; 0,34) Rekurentná VTE alebo úmrtie z KV príčin 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,180,10; 0,32) 0,19(0,11; 0,33) Nefatálna DVT † 6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,110,05; 0,26) 0,150,07; 0,32) Nefatálna PE † 8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51(0,22; 1,21) 0,270,09; 0,80) Úmrtie súvisiace sVTE 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28(0,06; 1,37) 0,45(0,12; 1,71) ¥ hodnota p < 0,0001 u pacientov s viac ako jednou príhodou prispievajúcou k zloženému koncovému ukazovateľu sa hlásila len prvá príhoda (napr. ak sa u účastníka objavila DVT a potom aj PE, hlásila sa len DVT) † u konkrétnych účastníkov sa mohla objaviť viac ako jedna udalosť a mohla byť uvedená v obidvoch klasifikáciách Účinnosť apixabánu na prevenciu rekurentnej VTE sa naprieč podskupinami zahŕňajúcimi vek, pohlavie, BMI a funkciu obličiek zachovala. Primárnym koncovým ukazovateľom bezpečnosti bolo závažné krvácanie počas obdobia liečby. Výskyt závažného krvácania pri obidvoch dávkach apixabánu sa v štúdii štatisticky neodlišoval od placeba. Neobjavil sa žiadny štatisticky významný rozdiel vo výskyte závažného + CRNM krvácania, nezávažného krvácania a všetkých krvácaní medzi pacientmi liečenými 2,5 mg apixabánu dvakrát denne a pacientmi užívajúcimi placebo (pozri tabuľku 14). Tabuľka 14 Výsledky krvácania v štúdii AMPLIFY-EXT Apixabán Apixabán Placebo Relatívne riziko (95 % IS) 2,5 mg(N = 840) 5,0 mg(N = 811) (N = 826) Apix 2,5 mgv porovnanís placebom Apix 5,0 mgv porovnanís placebom n (%) Závažné 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49 (0,09; 2,64) 0,25 (0,03; 2,24) Závažné +CRNM 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,20 (0,69; 2,10) 1,62 (0,96; 2,73) Nezávažné 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26 (0,91; 1,75) 1,70 (1,25; 2,31) Všetky 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) 1,24 (0,93; 1,65) 1,65 (1,26; 2,16) Posudzované závažné ISTH gastrointestinálne krvácanie sa objavilo u 1 (0,1 %) pacienta liečeného apixabánom v dávke 5 mg dvakrát denne, v dávke 2,5 mg dvakrát denne sa takéto krvácanie neobjavilo u žiadneho pacienta a objavilo sa u 1 (0,1 %) pacienta užívajúceho placebo. Pediatrická populácia Liečba venózneho tromboembolizmu (VTE) a prevencia rekurentného VTE u pediatrických pacientov vo veku od 28 dní do 18 rokov Štúdia CV185325 bola randomizovaná, aktívne kontrolovaná, nezaslepená, multicentrická štúdia apixabánu na liečbu VTE u pediatrických pacientov. Táto deskriptívna štúdia účinnosti a bezpečnosti zahŕňala 217 pediatrických pacientov, ktorí vyžadovali antikoagulačnú liečbu VTE a prevenciu rekurentného VTE; 137 pacientov v 1. vekovej skupine (12 až < 18 rokov), 44 pacientov v 2. vekovej skupine (2 až < 12 rokov), 32 pacientov v 3. vekovej skupine (28 dní až < 2 roky) a 4 pacientov v 4. vekovej skupine (od narodenia do 28 dní). Index VTE sa potvrdil zobrazovaním a posudzoval sa nezávisle. Pred randomizáciou sa pacienti liečili štandardnou antikoagulačnou liečbou až 14 dní (priemerné (SD) trvanie štandardnej antikoagulačnej starostlivosti pred začiatkom skúšaného lieku bolo 4,8 (2,5) dní a 92,3 % pacientov začalo pred ≤ 7 dňami). Pacienti sa randomizovali v pomere 2:1 na užívanie liekovej formy apixabánu zodpovedajúcej ich veku (dávky upravené podľa telesnej hmotnosti zodpovedajúce úvodnej dávke 10 mg dvakrát denne počas 7 dní a následne 5 mg dvakrát denne u dospelých) alebo na štandardnú liečbu. Pre pacientov vo veku 2 až < 18 rokov, štandardná liečba pozostávala z heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou (LMWH), nefrakcionovaných heparínov (UFH) alebo antagonistov vitamínu K (VKA). Pre pacientov vo veku 28 dní až < 2 roky bola štandardná liečba obmedzená na heparíny (UFH alebo LMWH). Hlavná liečebná fáza trvala 42 až 84 dní pre pacientov vo veku < 2 roky a 84 dní u pacientov vo veku > 2 roky. Pacienti vo veku 28 dní až < 18 rokov, ktorí boli randomizovaní na užívanie apixabánu, mali možnosť pokračovať v liečbe apixabánom ďalších 6 až 12 týždňov v predĺženej fáze. Primárny koncový ukazovateľ účinnosti bol zložený zo všetkých snímkou potvrdených a posudzovaných symptomatických a asymptomatických rekurentných VTE a úmrtia súvisiaceho s VTE. U žiadneho pacienta v žiadnej liečebnej skupine nedošlo k úmrtiu súvisiacemu s VTE. Celkovo u 4 (2,8 %) pacientov v apixabánovej skupine a 2 (2,8 %) pacientov v skupine so štandardnou liečbou došlo k najmenej 1 posudzovanej symptomatickej alebo asymptomatickej rekurentnej VTE udalosti. Medián predĺženej expozície u 143 liečených pacientov v skupine s apixabánom bol 84,0 dní. Expozícia sa prekročila 84 dní u 67 (46,9 %) pacientov. Primárny koncový ukazovateľ bezpečnosti, kombinácia závažného krvácania a CRNM krvácania, sa pozoroval u 2 (1,4 %) pacientov na apixabáne vs. 1 (1,4 %) pacient na štandardnej liečbe s RR 0.99 (95 % IS 0,1; 10,8). Vo všetkých prípadoch sa to týkalo CRNM krvácania. Mierne krvácanie sa hlásilo u 51 (35,7 %) pacientov v apixabánovej skupine a 21 (29,6 %) pacientov v skupine so štandardnou liečbou, s RR 1,19 (95 % IS 0,8; 1,8). Závažné krvácanie sa definovalo ako krvácanie, ktoré spĺňa jedno alebo viacero nasledovných kritérií: (i) fatálne krvácanie; (ii) klinicky zjavné krvácanie s poklesom Hgb o minimálne 20 g/l (2 g/dl) počas 24 hodín; (iii) krvácanie, ktoré je retroperitoneálne, pľúcne, intrakraniálne alebo inak ovplyvňujúce centrálny nervový systém; a (iv) krvácanie, ktoré vyžaduje chirurgickú intervenciu na operačnej sále (vrátane intervenčnej rádiológie). CRNM krvácanie sa definovalo ako krvácanie, ktoré spĺňa jedno alebo viacero nasledovných kritérií: (i) zjavné krvácanie, na ktoré je potrebné podanie kvného produktu, a ktoré nemožno priamo prisúdiť základnému ochoreniu pacienta; (ii) krvácanie, ktoré na obnovenie hemostázy vyžaduje lekársku alebo chirurgickú intervenciu inú, ako na operačnej sále. Nezávažné krvácanie sa definovalo ako iný zjavný alebo voľným okom viditeľný dôkaz krvácania, ktorý nespĺňa vyššie uvedené kritériá závažného alebo klinicky relevantného nezávažného krvácania. Menštruačné krvácanie sa klasifikovalo skôr ako nezávažné krvácanie, než ako klinicky relevantné nezávažné krvácanie. U 53 pacientov, ktorí vstúpili do predĺženej fázy a liečili sa apixabánom, sa nehlásila žiadna udalosť symptomatického a ani asymptomatického rekurentného VTE, ani mortalita súvisiaca s VTE. U žiadneho pacienta v predĺženej fáze nedošlo k udalosti posúdenej ako závažné alebo CRNM krvácanie. U ôsmych (8/53; 15,1 %) pacientov v predĺženej fáze došlo k miernemu krvácaniu. Došlo k 3 úmrtiam v apixabánovej skupine a 1 úmrtiu v skupine so štandardnou liečbou, pričom všetky boli skúšajúcim vyhodnotené ako nesúvisiace s liečbou. Žiadne z týchto úmrtí nebolo spôsobené VTE ani krvácavou udalosťou podľa posúdenia vykonávaného nezávislou komisiou na posudzovanie udalostí. Bezpečnostná databáza apixabánu u pediatrických pacientov je založená na štúdii CV185325 pre liečbu VTE a prevenciu rekurentného VTE, doplnenej štúdiou PREVAPIX-ALL a štúdiou SAXOPHONE v primárnej profylaxii VTE a jednodávkovej štúdii CV185118. Zahŕňa 970 pediatrických pacientov, z ktorých 568 dostávalo apixabán. Pediatrická indikácia na primárnu profylaxiu VTE nie je schválená. Prevencia VTE u pediatrických pacientov s akútnou lymfoblastómovou leukémiou alebo lymfoblastómovým lymfómom (ALL, LL) V štúdii PREVAPIX-ALL sa celkovo 512 pacientov vo veku od ≥ 1 roku do < 18 rokov s novo diagnostikovanou ALL alebo LL na indukčnej chemoterapii, zahŕňajúcej asparaginázu podávanú cez zavedený centrálny venózny prístup, náhodne zaradilo v pomere 1:1 do skupiny s nezaslepenou tromboprofylaxiou s apixabánom alebo do skupiny so štandardnou starostlivosťou (bez systémovej antikoagulácie). Apixabán sa podával v režime s fixnými dávkami odstupňovanými podľa telesnej hmotnosti, navrhnutom na dosiahnutie expozícií porovnateľných s expozíciami u dospelých, ktorí dostávali 2,5 mg dvakrát denne (pozri tabuľku 15). Apixabán sa podával vo forme 2,5 mg tablety, 0,5 mg tablety alebo 0,4 mg/ml perorálneho roztoku. Medián trvania expozície v skupine s apixabánom bol 25 dní. Tabuľka 15 Dávkovanie apixabánu v štúdii PREVAPIX-ALL Rozsah telesnej hmotnosti Režim dávkovania 6 až < 10,5 kg 0,5 mg dvakrát denne 10,5 až < 18 kg 1 mg dvakrát denne 18 až < 25 kg 1,5 mg dvakrát denne 25 až < 35 kg 2 mg dvakrát denne ≥ 35 kg 2,5 mg dvakrát denne Primárny koncový ukazovateľ účinnosti bol zložený z posudzovanej symptomatickej a asymptomatickej nefatálnej hlbokej venóznej trombózy, pľúcnej embólie, cerebrálnej venóznej sínusovej trombózy a úmrtia súvisiaceho s venóznou tromboembóliou. Incidencia primárneho koncového ukazovateľa účinnosti bola 31 (12,1 %) v skupine s apixabánom oproti 45 (17,6 %) v skupine so štandardnou starostlivosťou. Zníženie relatívneho rizika nedosiahlo signifikantnosť. Koncové ukazovatele bezpečnosti sa posudzovali podľa kritérií ISTH. K výskytu primárneho koncového ukazovateľa bezpečnosti, závažného krvácania, došlo u 0,8 % pacientov v každej liečebnej skupine. K výskytu CRNM krvácania došlo u 11 pacientov (4,3 %) v skupine s apixabánom a u 3 pacientov (1,2 %) v skupine so štandardnou starostlivosťou. Najčastejšou udalosťou CRNM krvácania, ktorá sa podieľala na rozdiele v liečbe, bola epistaxa s miernou až strednou intenzitou. K výskytu nezávažného krvácania došlo u 37 pacientov v skupine s apixabánom (14,5 %) a u 20 pacientov (7,8 %) v skupine so štandardnou starostlivosťou. Prevencia tromboembólie (TE) u pediatrických pacientov s vrodeným alebo získaným srdcovým ochorením SAXOPHONE bola otvorená, multicentrická komparatívna štúdia s randomizáciou v pomere 2:1 u pacientov vo veku od 28 dní do 18 rokov s vrodeným alebo získaným srdcovým ochorením, ktorí vyžadovali antikoaguláciu. Pacienti dostávali apixabán alebo štandardnú tromboprofylaktickú liečbu s antagonistom vitamínu K, alebo nízkomolekulárnym heparínom. Apixabán sa podával v režime s fixnými dávkami odstupňovanými podľa telesnej hmotnosti, navrhnutom na dosiahnutie expozícií porovnateľných s expozíciami dosiahnutými u dospelých, ktorí dostávali dávku 5 mg dvakrát denne (pozri tabuľku 16). Apixabán sa podával vo forme 5 mg tablety, 0,5 mg tablety alebo 0,4 mg/ml perorálneho roztoku. Priemerné trvanie expozície v skupine s apixabánom bolo 331 dní. Tabuľka 16 Dávkovanie apixabánu v štúdii SAXOPHONE Rozsah telesnej hmotnosti Režim dávkovania 6 až < 9 kg 1 mg dvakrát denne 9 až < 12 kg 1,5 mg dvakrát denne 12 až < 18 kg 2 mg dvakrát denne 18 až < 25 kg 3 mg dvakrát denne 25 až < 35 kg 4 mg dvakrát denne ≥ 35 kg 5 mg dvakrát denne Primárny koncový ukazovateľ bezpečnosti, ktorý sa skladal z posudzovaného závažného krvácania a CRNM krvácania, definovaných podľa ISTH, sa vyskytol u 1 (0,8 %) zo 126 pacientov v skupine s apixabánom a u 3 (4,8 %) zo 62 pacientov v skupine so štandardnou liečbou. Sekundárne koncové ukazovatele bezpečnosti, ktorými boli posudzované príhody závažného krvácania, CRNM krvácania a všetkých typov krvácania, mali podobnú incidenciu v oboch liečebných skupinách. Sekundárny koncový ukazovateľ bezpečnosti, ktorým bolo prerušenie užívania lieku v dôsledku nežiaducej udalosti, netolerovania lieku alebo krvácania, bol hlásený u 7 (5,6 %) účastníkov v skupine s apixabánom a u 1 (1,6 %) účastníka v skupine so štandardnou liečbou. Ani v jednej liečebnej skupine nedošlo u žiadneho pacienta k tromboembolickej príhode. Ani v jednej liečebnej skupine nedošlo k úmrtiu. Táto štúdia bola prospektívne navrhnutá pre popis účinnosti a bezpečnosti, z dôvodu očakávanej nízkej incidencie TE a prípadov krvácania v tejto populácii. Keďže sa v tejto štúdii pozorovala nízka incidencia TE, nedalo sa stanoviť definitívne posúdenie rizika a prínosu. Európska lieková agentúra udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií na liečbu venóznej tromboembólie pre referenčný liek obsahujúci apixabán v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).