Rukobia 600 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, iné antivirotiká. ATC kód: J05AX29. Mechanizmus účinku Fostemsavir je prekurzor liečiva („prodrug“) bez významnej antivírusovej aktivity, ktorý sa hydrolyzuje na účinnú látku temsavir po odštiepení fosfonooxymetylovej skupiny in vivo (pozri časť 5.2 ). Temsavir sa viaže priamo na podjednotku gp120 v glykoproteíne gp160 v obale vírusu HIV-1 a selektívne inhibuje interakciu medzi vírusom a receptorom CD4 na povrchu buniek, a tým bráni vstupu vírusu do hostiteľských buniek a ich infikovaniu. Farmakodynamické účinky Antivírusová aktivita v bunkovej kultúre Temsavir vykazoval variabilnú aktivitu naprieč podtypmi HIV-1. Hodnota IC50 temsaviru bola v rozmedzí od 0,01 do > 2 000 nmol/l proti klinickým izolátom podtypov A, B, B', C, D, F, G a CRF01_AE v mononukleárnych bunkách periférnej krvi (peripheral blood mononuclear cells, PBMC). Temsavir nebol účinný proti HIV-2. Z dôvodu vysokej frekvencie výskytu polymorfizmu S375H (98 %) a S375M/M426L/M434I (100 %) temsavir nie je účinný proti skupine O a skupine N (pozri časť 4.4 ). Priemerná hodnota IC50 bola 1,73 nmol/l (rozmedzie od 0,018 do > 5 000 nmol/l) proti skupine 1 337 klinických izolátov testovaných testom PhenoSense Entry. Testované izoláty zahŕňali podtyp B (n = 881), C (n = 156), F1 (n = 48), A (n = 43), BF1 (n = 29), BF (n = 19), A1 (n = 17) a CRF01_AE (n = 5). Podtyp CRF01_AE bol spájaný s vyššími hodnotami IC50 (5/5 izolátov s hodnotami IC50 temsaviru > 100 nmol/l). Na základe dostupných údajov sa podtyp CRF01_AE považuje za prirodzene rezistentný na temsavir z dôvodu prítomnosti polymorfizmov na pozíciách S375H a M475I (pozri nižšie). Antivírusová aktivita v kombinácii s inými antivirotikami V testoch vykonaných v podmienkach in vitro sa nepozoroval žiadny antagonizmus medzi temsavirom a abakavirom, didanozínom, emtricitabínom, lamivudínom, stavudínom, tenofovir-dizoproxylom, zidovudínom, efavirenzom, nevirapínom, atazanavirom, indinavirom, lopinavirom, ritonavirom, sakvinavirom, enfuvirtidom, maravirokom, ibalizumabom, delavirdínom, rilpivirínom, darunavirom, dolutegravirom alebo raltegravirom. Okrem toho, antivirotiká bez inherentnej aktivity proti HIV (entekavir, ribavirín) nemajú žiadny pozorovateľný vplyv na aktivitu temsaviru. Rezistencia v podmienkach in vitro Sériové pasážovanie laboratórnych kmeňov LAI, NL4-3 alebo Bal pri zvyšujúcich sa koncentráciách temsaviru (TMR) počas 14 až 49 dní viedlo k substitúciám v gp120 na pozíciách L116, A204, M426, M434 a M475. Skúmané boli fenotypy rekombinantných vírusov (vytvorených za použitia kmeňa LAI), ktoré obsahovali substitúcie vyselektované pri prítomnosti TMR. Okrem toho boli hodnotené fenotypy vírusov so substitúciami na pozícii S375, ktoré boli identifikované vo vzorkách získaných pred liečbou v klinických štúdiách s fostemsavirom. Fenotypy vírusov, ktoré sa považujú za klinicky významné, sú uvedené v nasledujúcej tabuľke (tabuľka 3). Tabuľka 3: Fenotypy rekombinantných vírusov (vytvorených za použitia kmeňa LAI), ktoré obsahovali klinicky významné substitúcie v gp120 Substitúcie Násobná zmena hodnoty EC50 v porovnaní s divokým typomvírusu Frekvencia výskytu v databáze LANL aktualizovanej v roku 2018% Divoký typ vírusu 1 - S375H 48 10,71 S375I 17 1,32 S375M 47 1,17 S375N 1 1,96 S375T 1 8,86 S375V 5,5 - S375Y > 10 000 0,04 M426L 81 5,33 M426V 3,3 0,31 M434I 11 10,19 M434T 15 0,55 M475I 4,8 8,84 M475L 17 0,09 M475V 9,5 0,12 Poznámka: Fenotypy vírusov so substitúciami na pozíciách L116 a A204 boli z tabuľky vylúčené, pretože sa nepovažujú za klinicky významné. Temsavir bol účinný aj proti laboratórne vytvoreným vírusom nezávislým od CD4. Skrížená rezistencia Nepreukázala sa skrížená rezistencia na zástupcov z iných antiretrovirotických (ARV) skupín. Temsavir si zachoval účinnosť divokého typu proti vírusom rezistentným na inhibítor integrázy (integrase strand transfer inhibitor [inhibítor schopnosti HIV-1 integrázy integrovať vlákna], INSTI) raltegravir; na nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTI) rilpivirín a efavirenz; na nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTI) abakavir, lamivudín, tenofovir, zidovudín a na inhibítory proteázy (protease inhibitors, PI) atazanavir a darunavir. Okrem toho, abakavir, tenofovir, efavirenz, rilpivirín, atazanavir, darunavir a raltegravir si zachovali účinnosť proti mutantným vírusom vytvoreným miestne cielenou mutagenézou so zníženou citlivosťou na temsavir (S375M, M426L alebo M426L plus M475I). Nebola pozorovaná skrížená rezistencia medzi temsavirom a maravirokom alebo enfuvirtidom. Temsavir bol účinný proti vírusom rezistentným na enfuvirtid. Niektoré CCR5-tropné vírusy, rezistentné na maravirok, preukázali zníženú citlivosť na temsavir, avšak nebola zistená absolútna korelácia medzi rezistenciou na maravirok a zníženou citlivosťou na temsavir. Maravirok a enfuvirtid si zachovali účinnosť proti klinickým obalovým glykoproteínom v štúdii fázy IIa (206267), ktoré mali zníženú citlivosť na temsavir a obsahovali substitúcie S375H, M426L alebo M426L plus M475I. Temsavir bol účinný proti niekoľkým vírusom rezistentným na ibalizumab. Ibalizumab si zachoval účinnosť proti mutantným vírusom vytvoreným miestne cielenou mutagenézou so zníženou citlivosťou na temsavir (S375M, M426L alebo M426L plus M475I). V BRIGHTE bola identifikovaná zriedkavá substitúcia na HIV-1 gp120 E202 vznikajúca až v priebehu liečby, ktorá môže znižovať citlivosť na temsavir a v závislosti od sekvenčného kontextu obalového glykoproteínu môže tiež znížiť citlivosť na ibalizumab. Virologická odpoveď na 8. deň podľa genotypu a fenotypu v štúdii BRIGHTE Vplyv polymorfizmov súvisiacich s rezistenciou (resistance-associated polymorphisms, RAP) prítomných v gp120 na odpoveď na funkčnú monoterapiu fostemsavirom na 8. deň bol hodnotený v štúdii fázy III (BRIGHTE [205888]) u dospelých osôb po intenzívnej predchádzajúcej liečbe. Prítomnosť RAP v gp120 na kľúčových pozíciách S375, M426, M434 alebo M475 bola spájaná s nižším celkovým poklesom HIV-1 RNA a nižším počtom osôb, ktoré dosiahli pokles HIV-1 RNA o > 0,5 log10, v porovnaní s osobami, u ktorých neboli prítomné zmeny na uvedených pozíciách (tabuľka 4). Násobná zmena citlivosti na temsavir zistená u izolátov od týchto osôb v čase skríningu bola vysoko premenlivá a pohybovala sa v rozmedzí od 0,06 do 6 651. Vplyv fenotypu (v zmysle citlivosti na fostemsavir) zisteného v čase skríningu na odpoveď definovanú poklesom o > 0,5 log10 na 8. deň bol hodnotený v ITT-E populácii (Intent To Treat-Exposed [ITT-E] populácia = všetci randomizovaní pacienti, ktorí boli vystavení skúšanej liečbe) (tabuľka 5). Hoci sa zdá, že pri vyšších hodnotách IC50 TMR je trend k zníženej klinickej odpovedi, táto východisková premenná (t. j. prítomná pred začiatkom skúšanej liečby) nedokáže spoľahlivo predpovedať výsledky účinnosti v populácii, v ktorej je zamýšľané použitie lieku. Tabuľka 4: Kategória virologickej odpovede na 8. deň (randomizovaná kohorta) podľa prítomnosti polymorfizmov súvisiacich s rezistenciou (resistance-associated polymorphisms, RAP) v gp120 pred začiatkom skúšanej liečby - ITT-E populácia n Randomizovaná kohorta s FTR 600 mg dvakrát denne(N = 203) n (%) Kategória odpovede a Chýbajúci údaj b > 1,0 log10 > 0,5 až ≤ 1,0 log10 ≤ 0,5 log 10 n 203 93 38 64 8 Pacienti s dostupnými údajmi zo sekvenovania 194 Žiadne RAP v gp120(na vopred definovaných pozíciách) 106 54 (51) 25 (24) 24 (23) 3 (3) Vopred definované RAP v gp120 (S375H/I/M/N/T,M426L, M434I, M475I) 88 36 (41) 12 (14) 37 (42) 3 (3) S375S375H/I/M/N/T S275HS375M S375N 641522 29 (45)01 (20)10 (45) 9 (14)003 (14) 23 (36)1 (100)4 (80)3 (36) 3 (5)001 (5) M426L 22 7 (32) 3 (14) 12 (55) 0 M434I 9 5 (56) 0 4 (44) 0 M475I 1 0 0 1 (100) 0 1 RAP v gp120 80 31 (39) 12 (15) 34 (43) 3 (4) 2 RAP v gp120 8 5 (63) 0 3 (38) 0 n Randomizovaná kohorta s FTR 600 mg dvakrát denne(N = 203) n (%) Kategória odpovede a Chýbajúci údaj b > 1,0 log10 > 0,5 až ≤ 1,0 log10 ≤ 0,5 log 10 a Zmena HIV-1 RNA (log10 kópií/ml) na 8. deň oproti 1. dňu, n (%) b Osoby, u ktorých nebolo možné hodnotiť kategóriu virologickej odpovede z dôvodu chýbajúcich údajov o HIV-1 RNA pre 1. deň alebo 8. deň, n (%) Poznámka: S375Y nebola zahrnutá do zoznamu substitúcií vopred definovaných pre analýzu v štúdii fázy III, hoci následne bola identifikovaná ako nový polymorfizmus a preukázalo sa, že v podmienkach in vitro značne znižuje citlivosť obalových glykoproteínov (kmeňa LAI) na TMR. RAP = polymorfizmy súvisiace s rezistenciou (resistance-associated polymorphisms) Tabuľka 5: Kategória virologickej odpovede na 8. deň (randomizovaná kohorta) podľa fenotypu pred začiatkom skúšanej liečby - ITT-E populácia Kategória východiskovej násobnej zmeny IC50 temsaviru Virologická odpoveď na 8. deň(pokles HIV-1 RNA o > 0,5 log10 od 1. dňado 8. dňa)n = 203 Hodnota FC IC50 nebola nahlásená 5/9 (56 %) 0 – 3 96/138 (70 %) > 3 – 10 11/13 (85 %) > 10 – 200 12/23 (52 %) > 200 7/20 (35 %) Antivírusová aktivita proti podtypu AE V rámci skupiny M vírusu HIV-1 vykazoval temsavir značne zníženú antivírusovú aktivitu proti izolátom podtypu AE. Rukobiu sa neodporúča používať na liečbu infekcií spôsobených kmeňmi podtypu CRF01_AE skupiny M vírusu HIV-1. Genotypizácia vírusov podtypu AE identifikovala polymorfizmy na pozíciách aminokyselín S375H a M475I v gp120, ktoré boli spájané so zníženou citlivosťou na fostemsavir. Podtyp AE je prevládajúcim podtypom v juhovýchodnej Ázii, ale inde sa nevyskytuje často. Dve osoby v randomizovanej kohorte mali v čase skríningu vírus podtypu AE. U jednej osoby (násobná zmena EC50 > 4 747-násobok a substitúcie v gp120 na pozíciách S375H a M475I pred začiatkom skúšanej liečby) sa nedosiahla odpoveď na liečbu fostemsavirom na 8. deň. Druhá osoba (násobná zmena EC50 rovná 298-násobku a substitúcia v gp120 na pozícii S375N pred začiatkom skúšanej liečby) dostávala placebo počas funkčnej monoterapie. Obe osoby mali HIV RNA < 40 kópií/ml v 96. týždni počas liečby fostemsavirom plus OBT, ktorá zahŕňala dolutegravir. Vznik rezistencie v podmienkach in vivo Percento osôb, u ktorých došlo k virologickému zlyhaniu až do analýzy vykonanej v 96. týždni, bolo 25 % (69/272) v randomizovanej kohorte (tabuľka 6). Celkovo 50 % (26/52) hodnotiteľných osôb s virologickým zlyhaním v randomizovanej kohorte malo vírus s genotypovými substitúciami, ktoré vznikli počas liečby, v gp120 na 4 kľúčových pozíciách (S375, M426, M434 a M475). U randomizovaných hodnotiteľných osôb bol medián násobnej zmeny EC50 temsaviru v čase zlyhania liečby pri izolátoch s novovzniknutými substitúciami v gp120 na pozíciách 375, 426, 434 alebo 475 (n = 26) 1 775-násobok v porovnaní s 3-násobkom pri izolátoch bez novovzniknutých substitúcií v gp120 na uvedených pozíciách (n = 26). Z 25 hodnotiteľných osôb v randomizovanej kohorte, u ktorých došlo k virologickému zlyhaniu a u ktorých sa zistili novovzniknuté substitúcie S375N a M426L a (menej často) S375H/M, M434I a M475I, malo 88 % (22/25) pomer hodnôt násobnej zmeny (fold change, FC) IC50 temsaviru > 3-násobok (pomer hodnôt FC je hodnota FC IC50 temsaviru počas liečby v porovnaní s východiskovou hodnotou). Celkovo 21/69 (30 %) pacientov s virologickým zlyhaním v randomizovanej kohorte malo vírusové izoláty s genotypovou alebo fenotypovou rezistenciou na aspoň jeden liek v OBT v čase skríningu a 48 % (31/64) pacientov s virologickým zlyhaním, u ktorých boli dostupné údaje počas skúšanej liečby, malo vírusové izoláty s novovzniknutou rezistenciou na aspoň jeden liek v OBT. V nerandomizovanej kohorte došlo k virologickému zlyhaniu u 51 % (50/99) pacientov až do 96. týždňa (tabuľka 6). Kým percentuálny podiel vírusov so substitúciami súvisiacimi s rezistenciou v gp120 zistenými v čase skríningu bol medzi pacientmi v randomizovanej a nerandomizovanej kohorte podobný, percentuálny podiel vírusových izolátov s novovzniknutými substitúciami súvisiacimi s rezistenciou v gp120 zistenými v čase zlyhania liečby bol vyšší u nerandomizovaných pacientov (75 % vs 50 %). U nerandomizovaných hodnotiteľných osôb bol medián násobnej zmeny EC50 v čase zlyhania liečby pri izolátoch s novovzniknutými substitúciami na pozíciách 375, 426, 434 alebo 475 (n = 33) 4 216-násobok v porovnaní so 402-násobkom pri izolátoch bez substitúcií na uvedených pozíciách (n = 11). Z 32 hodnotiteľných osôb v nerandomizovanej kohorte, u ktorých došlo k virologickému zlyhaniu a u ktorých sa zistili novovzniknuté substitúcie S375N a M426L a (menej často) S375H/M, M434I a M475I, malo 91 % (29/32) pomer FC IC50 temsaviru > 3-násobok. Celkovo 45/50 (90 %) pacientov s virologickým zlyhaním v nerandomizovanej kohorte malo vírus s genotypovou alebo fenotypovou rezistenciu na aspoň jeden liek v OBT v čase skríningu a 55 % (27/49) pacientov s virologickým zlyhaním, u ktorých boli dostupné údaje počas skúšanej liečby, malo vírusové izoláty s novovzniknutou rezistenciou na aspoň jeden liek v OBT. Tabuľka 6: Pacienti s virologickým zlyhaním v klinickom skúšaní BRIGHTE Celkovárandomizovaná kohorta Celkovánerandomizovaná kohorta Počet pacientov s virologickým zlyhaním 69/272 (25 %) 50/99 (51 %) Pacienti s virologickým zlyhaním a s dostupnýmiúdajmi týkajúcimi sa gp120 pred začiatkom skúšanej liečby 68/272 (25 %) 48/99 (48 %) Pacienti s EN RAP pred začiatkom skúšanej liečby 42/68 (62 %) 26/48 (54 %) Pacienti s virologickým zlyhaním a s údajmitýkajúcimi sa gp120 počas skúšanej liečby 52 44 Pacienti s akýmkoľvek novovzniknutýmEN RAS a 26/52 (50 %) 33/44 (75 %) Pacienti s novovzniknutým EN RAS b 25/52 (48 %) 32/44 (73 %) S375H 1/52 (2 %) 2/44 (5 %) S375M 1/52 (2 %) 3/44 (7 %) S375N 13/52 (25 %) 17/44 (39 %) M426L 17/52 (33 %) 21/44 (48 %) M434I 5/52 (10 %) 4/44 (9 %) M475I 6/52 (12 %) 5/44 (11 %) Pacienti s EN RAS a s pomerom hodnôt násobnej zmeny IC50 > 3-násobok b,c 22/52 (42 %) 29/44 (66 %) Pacienti bez EN RAS a s pomerom hodnôt násobnej zmeny IC50 > 3-násobok c 3/52 (6 %) 2/44 (5 %) EN RAP = polymorfizmy súvisiace s rezistenciou prítomné v obalových glykoproteínoch (envelope resistance-associated polymorphisms); EN RAS = substitúcie súvisiace s rezistenciou prítomné v obalových glykoproteínoch (envelope resistance-associated substitutions). a Substitúcie na pozíciách: S375, M426, M434, M475. b Substitúcie: S375H, S375M, S375N, M426L, M434I, M475I. c Pomer hodnôt násobnej zmeny IC50 temsaviru > 3-násobok prekračuje rámec zvyčajnej variability pozorovanej v teste PhenoSense Entry. Účinky na elektrokardiogram V randomizovanej, placebom a aktívnym komparátorom kontrolovanej, dvojito zaslepenej štúdii so skríženým dizajnom („cross-over“), ktorá skúmala vplyv liečby na interval QT („thorough QT study“), bolo 60 zdravým osobám perorálne podávané placebo, fostemsavir 1 200 mg jedenkrát denne, fostemsavir 2 400 mg dvakrát denne a moxifloxacín 400 mg (aktívny komparátor) v náhodnom poradí. Fostemsavir podávaný v dávke 1 200 mg jedenkrát denne nemal klinicky významný vplyv na interval QTc, pretože maximálna priemerná časovo zhodná (horná hranica 2-stranného 90 % intervalu spoľahlivosti) zmena hodnoty intervalu QTc (interval QT korigovaný podľa metódy Fridericia, QTcF), upravená vzhľadom na placebo, v porovnaní s východiskovou hodnotou bola 4,3 (6,3) milisekundy (čo je pod klinicky významnou hraničnou hodnotou 10 milisekúnd). Avšak fostemsavir podávaný v dávke 2 400 mg dvakrát denne počas 7 dní bol spájaný s klinicky významným predĺžením intervalu QTc, pretože maximálna časovo zhodná (horná hranica 2-stranného 90 % intervalu spoľahlivosti) zmena hodnoty intervalu QTcF, upravená vzhľadom na placebo, v porovnaní s východiskovou hodnotou bola 11,2 (13,3) milisekundy. Podávanie fostemsaviru v dávke 600 mg dvakrát denne po dosiahnutí rovnovážneho stavu viedlo k priemernej cmax temsaviru, ktorá bola približne 4,2-násobne nižšia ako koncentrácia temsaviru, pri ktorej sa predpokladá zvýšenie intervalu QTcF o 10 milisekúnd (pozri časť 4.4 ). Klinická účinnosť Účinnosť fostemsaviru u HIV-infikovaných dospelých osôb po intenzívnej predchádzajúcej liečbe je založená na údajoch z čiastočne randomizovaného, medzinárodného, dvojito zaslepeného, placebom kontrolovaného klinického skúšania fázy III, BRIGHTE (205888), ktoré sa uskutočnilo u 371 dospelých osôb infikovaných HIV-1, ktoré boli po intenzívnej predchádzajúcej liečbe a mali rezistenciu na lieky z viacerých liekových skupín. Požadovalo sa, aby pri zaradení do štúdie mali všetky osoby vírusovú záťaž vyššiu alebo rovnú 400 kópiám/ml a aby boli pre ne vhodné ≤ 2 skupiny antiretrovirotík z dôvodu rezistencie, intolerancie, kontraindikácie alebo iných obáv súvisiacich s bezpečnosťou liečby. V čase skríningu bolo pre osoby z randomizovanej kohorty dostupné aspoň jedno, ale nie viac ako dve plne účinné antiretrovirotiká (ARV), ktoré mohli byť skombinované do účinného základného režimu. 272 osôb dostávalo zaslepenú („blinded“) liečbu buď fostemsavirom v dávke 600 mg dvakrát denne (n = 203), alebo placebom (n = 69), navyše k ich vtedajšiemu zlyhávajúcemu režimu, počas 8 dní funkčnej monoterapie. Po 8. dni dostávali randomizované osoby otvorenú („open-label“) liečbu fostemsavirom v dávke 600 mg dvakrát denne plus optimalizovanú základnú liečbu (optimised background therapy, OBT). Randomizovaná kohorta poskytuje primárne dôkazy o účinnosti fostemsaviru. V rámci nerandomizovanej kohorty dostávalo 99 osôb, pre ktoré v čase skríningu neboli dostupné žiadne plne účinné, schválené ARV, otvorenú liečbu fostemsavirom v dávke 600 mg dvakrát denne plus OBT od 1. dňa. Povolené bolo použitie skúšaného (skúšaných) lieku (liekov) ako súčasti OBT. Tabuľka 7: Súhrn demografických a východiskových charakteristík v klinickom skúšaní BRIGHTE - ITT-E populácia Randomizovaná kohorta Nerandomizovaná kohortaFTR 600 mgdvakrát denne (N = 99) CELKOVO (N = 371) Placebo a (N = 69) FTR600 mg dvakrát denne(N = 203) Celkovo (N = 272) Pohlavie, n (%) Mužské 57 (83) 143 (70) 200 (74) 89 (90) 289 (78) Vek (roky b ) Medián 45,0 48,0 48,0 50,0 49,0 ≥ 65, n (%) 1 (1) 9 (4) 10 (4) 2 (2) 12 (3) Rasa, n (%) Biela 48 (70) 137 (67) 185 (68) 74 (75) 259 (70) Východisková HIV-1 RNA (log10 kópií/ml) Medián 4,6 4,7 4,7 4,3 4,6 Východiskový počet CD4+ (bunky/mm 3 ) Medián 100,0 99,0 99,5 41,0 80,0 Východiskový počet CD4+ (bunky/mm 3 ), n (%) < 20 17 (25) 55 (27) 72 (26) 40 (40) 112 (30) < 200 49 (71) 150 (73) 199 (72) 79 (79) 278( 75) AIDS v anamnéze, n (%) c Áno 61 (88) 170 (84) 231 (85) 89 (90) 320 (86) Počet rokov liečby z dôvodu infekcie HIV, n (%) > 15 40 (58) 142 (69) 182 (67) 80 (81) 262 (70) Počet prechádzajúcich ART režimov (vrátane vtedajšieho zlyhávajúceho režimu) n (%) 5 alebo viac 57 (83) 169 (83) 226 (83) 90 (91) 316 (85) Počet plne účinných látok v pôvodnej OBT, n (%) 0 1 (1) 15 (7) 16 (6) 80 (81) 96 (26) 1 34 (49) 108 (53) 142 (52) 19 (19) d 161 (43) 2 34 (49) 80 (39) 114 (42) 0 114 (31) Počet osôb so súbežnou infekciou vírusom hepatitídy B a/alebo C v anamnéze n (%) 6 (9) 15 (7) 21 (8) 8 (9) 29 (8) a Osoby randomizované do skupiny s placebom dostávali fostemsavir 600 mg dvakrát denne počas fázy otvorenej liečby. b Vek je imputovaný, keď nie je poskytnutý kompletný dátum narodenia. c AIDS v anamnéze = áno, ak má osoba najnižší („nadir“) počet CD4+ < 200 buniek/mm 3 , alebo ak je odpoveď na „Má osoba AIDS?““ v časti s priebehom ochorenia v záznamovom formulári účastníka klinického skúšania (case report form, CRF) „áno“. d N = 15 (15 %) dostávalo ibalizumab, čo bola skúšaná látka na začiatku štúdie BRIGHTE. Analýza primárneho cieľového ukazovateľa, založená na upravenom priemernom poklese HIV-1 RNA od 1. dňa do 8. dňa v randomizovanej kohorte, preukázala superioritu fostemsaviru oproti placebu (pokles o 0,79 vs 0,17 log10 v uvedenom poradí; p < 0,0001, Intent To Treat-Exposed [ITT-E] populácia = všetci randomizovaní pacienti, ktorí boli vystavení skúšanej liečbe) (tabuľka 8). Tabuľka 8: Zmena plazmatickej HIV-1 RNA vyjadrená v log10 (kópie/ml) na 8. deň oproti 1. dňu (randomizovaná kohorta) v klinickom skúšaní BRIGHTE - ITT-E populácia Randomizovanáliečba n Upravenýpriemer a (95 % IS) Rozdiel b (95 % IS) p-hodnota c Placebo 69 -0,166(-0,326; -0,007) - - Fostemsavir 600 mg dvakrát denne 201 d -0,791(-0,885; -0,698) -0,625(-0,810; -0,441) < 0,0001 a Priemer upravený podľa log10 HIV-1 RNA v 1. deň. b Rozdiel: fostemsavir - placebo. c Priemerná hodnota zmeny vírusovej záťaže oproti východiskovej hodnote (fostemsavir = placebo). Poznámka: p-hodnota = 0,2082, vypočítaná na základe Levenovho testu homogenity (zhody) rozptylov. d Dve osoby (obidve v skupine s fostemsavirom), ktoré mali chýbajúce hodnoty HIV-1 RNA v 1. deň, neboli zahrnuté do analýzy. Na 8. deň došlo u 65 % (131/203) a 46 % (93/203) osôb v skupine s fostemsavirom k zníženiu vírusovej záťaže o > 0,5 log10 kópií/ml a o > 1 log10 kópií/ml, v uvedenom poradí, v porovnaní s 19 % (13/69) a 10 % (7/69) osôb, v uvedenom poradí, v skupine s placebom. Podľa analýzy podskupín sa u randomizovaných osôb liečených fostemsavirom, ktoré mali východiskovú HIV-1 RNA > 1 000 kópií/ml, dosiahol na 8. deň medián poklesu vírusovej záťaže o 1,02 log10 kópií/ml v porovnaní s poklesom o 0,00 log10 kópií/ml u osôb, ktoré dostávali zaslepenú liečbu placebom. Medián zmeny HIV-1 RNA vyjadrenej v log10 kópií/ml od 1. dňa do 8. dňa funkčnej monoterapie fostemsavirom (FTR) bol u osôb s vírusom podtypu B a s vírusom iného podtypu než B (F1, BF1 a C) podobný. Pri podtypoch A1 (n = 2) a AE (n = 1) bol pozorovaný znížený medián odpovede na liečbu na 8. deň, ale veľkosť vzorky bola obmedzená (tabuľka 9). Tabuľka 9: Zmena HIV-1 RNA (log10 kópií/ml) na 8. deň oproti 1. dňu podľa podtypu HIV pri zaradení do štúdie Randomizovaná kohorta s FTR 600 mg dvakrát denne (N = 203) Zmena plazmatickej HIV-1 RNA (log10 kópií/ml) na 8. deň oproti 1. dňu Podtyp HIV pri zaradenído štúdie n Priemer SD Medián Q1 Q3 Min. Max. N 199 a -0,815 0,7164 -0,877 -1,324 -0,317 -2,70 1,25 B 159 a -0,836 0,7173 -0,923 -1,360 -0,321 -2,70 1,25 F1 14 -0,770 0,6478 -0,760 -1,287 -0,417 -1,61 0,28 BF1 10 -0,780 0,5515 -0,873 -1,074 -0,284 -1,75 -0,01 C 6 -0,888 0,6861 -0,823 -1,155 -0,558 -2,02 0,05 A1 2 -0,095 0,3155 -0,095 -0,318 0,128 -0,32 0,13 AE 1 0,473 0,473 0,473 0,473 0,47 0,47 Iné b 7 -0,787 1,0674 -1,082 -1,529 -0,034 -2,11 1,16 Poznámka: Monoterapia FTR znamená funkčnú monoterapiu, keď sa FTR podáva navyše k základnej zlyhávajúcej ARV liečbe. a Počet osôb, u ktorých boli dostupné údaje pre 1. deň a 8. deň. b Iné zahŕňa (n): neanalyzovateľné/nenahlásené (1), G (2); rekombinantný vírus/kombinácie podtypov vírusu (4). Virologické výsledky podľa „Snaphot“ analýzy v ITT-E populácii v 24., 48. a 96. týždni sú uvedené v tabuľke 10 pre randomizovanú kohortu a v tabuľke 11 pre nerandomizovanú kohortu. Tabuľka 10: Virologické výsledky (HIV-1 RNA < 40 kópií/ml) v 24., 48. a 96. týždni pri fostemsavire (600 mg dvakrát denne) plus optimalizovanej základnej liečbe (randomizovaná kohorta) v klinickom skúšaní BRIGHTE (ITT-E populácia, „Snapshot“ algoritmus) Fostemsavir 600 mg dvakrát denne 24. týždeň(N = 272) 48. týždeň(N = 272) 96. týždeň(N = 272) HIV-1 RNA < 40 kópií/ml 53 % 54 % 60 % HIV-1 RNA ≥ 40 kópií/ml 40 % 38 % 30 % Výsledky v hodnotenom období neboli< 40 kópií/mlUkončenie liečby z dôvodu nedostatočnej účinnostiUkončenie liečby z iných dôvodov v čase, keď osoba nebola suprimovanáZmena ART režimu 32 %< 1 %1 %6 % 26 %2 %3 %7 % 12 %4 %6 %8 % Žiadne virologické údaje 7 % 8 % 10 % DôvodyUkončenie účasti na štúdii/užívania skúšaného lieku z dôvodu nežiaducej udalosti alebo smrtiUkončenie účasti na štúdii/užívania skúšaného lieku z iných dôvodovChýbajúce údaje počas tohto obdobia, ale pokračujúca účasť na štúdii 4 %2 %1 % 5 %3 %< 1 % 6 %3 %2 % HIV-1 RNA < 40 kópií/ml podľa východiskových kovariantov, n/N (%) Východisková plazmatická vírusová záťaž(kópie/ml)< 100 000≥ 100 000 116/192 (60 %)28/80 (35 %) 118/192 (61 %)28/80 (35 %) 124/192 (65 %)39/80 (49 %) Východiskový počet CD4+ (bunky/mm 3 )< 2020 až < 5050 až < 200≥ 200 23/72 (32 %)12/25 (48 %)59/102 (58 %)50/73 (68 %) 25/72 (35 %)12/25 (48 %)59/102 (58 %)50/73 (68 %) 33/72 (46 %)14/25 (56 %)62/102 (61 %)54/73 (74%) Počet plne účinných a dostupných skupín antiretrovirotík (ARV) v úvodnej OBT 0*12 5/16 (31 %)80/142 (56 %)59/114 (52 %) 5/16 (31 %)82/142 (58 %)59/114 (52 %) 3/16 (19 %)92/142 (65 %)68/114 (60 %) Odpoveď na liečbu podľa DTG ako súčasti OBT DTG 129/229 (56 %) 127/229 (55 %) 146/229 (64 %) DTG (jedenkrát denne) 35/58 (60 %) 34/58 (59 %) 40/58 (69 %) DTG (dvakrát denne) 94/171 (55 %) 93/171 (54 %) 106/171 (62 %) Žiadny DTG 15/43 (35 %) 19/43 (44 %) 17/43 (40 %) Odpoveď na liečbu podľa DTG a DRVako súčasti OBT DTG a DRV 68/117 (58 %) 60/117 (51 %) 75/117 (64 %) S DTG, bez DRV 61/112 (54 %) 67/112 (60 %) 71/112 (63 %) Bez DTG, s DRV 5/17 (29 %) 8/17 (47 %) 8/17 (47 %) Bez DTG, bez DRV 10/26 (38 %) 11/26 (42 %) 9/26 (35 %) Pohlavie Fostemsavir 600 mg dvakrát denne 24. týždeň(N = 272) 48. týždeň(N = 272) 96. týždeň(N = 272) MužskéŽenské 104/200 (52 %)40/72 (56 %) 102/200 (51 %)44/72 (61 %) 118/200 (59 %)45/72 (63 %) RasaBielaČierna alebo Afroamerický pôvod/Iné 90/185 (49 %)54/87 (62 %) 92/185 (50 %)54/87 (62 %) 103/185 (56 %)60/87 (69 %) Vek (roky)< 50≥ 50 81/162 (50 %)63/110 (57 %) 81/162 (50 %)65/110 (59 %) 96/162 (59 %)67/110 (61 %) N = počet osôb v randomizovanej kohorte. OBT = optimalizovaná základná liečba; DRV = darunavir; DTG = dolutegravir. * Zahŕňa osoby, ktoré nikdy nezačali OBT, ktoré boli nesprávne zaradené do randomizovanej kohorty, alebo pre ktoré bolo v čase skríningu dostupné jedno alebo viac účinných antiretrovirotík, ale nepoužívali ich ako súčasť úvodnej OBT. V randomizovanej kohorte sa vírusová záťaž (HIV-1 RNA) < 200 kópií/ml dosiahla u 68 %, 69 % a 64 % osôb v 24., 48. a 96. týždni v uvedenom poradí. V týchto časových bodoch bol percentuálny podiel osôb s vírusovou záťažou (HIV-1 RNA) < 400 kópií/ml 75 %, 70 % a 64 % v uvedenom poradí (ITT-E populácia, „Snapshot“ algoritmus). Priemerná zmena počtu CD4+ T-lymfocytov oproti východiskovému počtu sa v priebehu času naďalej zvyšovala (t. j. 90 buniek/mm 3 v 24. týždni, 139 buniek/mm 3 v 48. týždni a 205 buniek/mm 3 v 96. týždni). Na základe analýzy podskupín v randomizovanej kohorte došlo u osôb s najnižším východiskovým počtom CD4+ T-lymfocytov (< 20 buniek/mm 3 ) k podobnému zvýšeniu počtu CD4+ buniek v priebehu času v porovnaní s osobami s vyšším východiskovým počtom CD4+ T-lymfocytov (> 50, > 100 a > 200 buniek/mm 3 ). Tabuľka 11 Virologické výsledky (HIV-1 RNA < 40 kópií/ml) v 24., 48. a 96. týždni pri fostemsavire (600 mg dvakrát denne) plus optimalizovanej základnej liečbe (nerandomizovaná kohorta) v klinickom skúšaní BRIGHTE (ITT-E populácia, „Snapshot“ algoritmus) Fostemsavir 600 mg dvakrát denne 24. týždeň(N = 99) 48. týždeň(N = 99) 96. týždeň(N = 99) HIV-1 RNA < 40 kópií/ml 37 % 38 % 37 % HIV-1 RNA ≥ 40 kópií/ml 55 % 53 % 43 % Výsledky v hodnotenom období neboli< 40 kópií/mlUkončenie liečby z dôvodu nedostatočnej účinnostiUkončenie liečby z iných dôvodov v čase, keď osoba nebola suprimovanáZmena ART režimu 44 %0 %2%8 % 33 %2 %3 %14 % 15 %3 %6 %19 % Žiadne virologické údaje 8 % 9 % 19 % DôvodyUkončenie účasti na štúdii/užívania skúšaného lieku z dôvodu nežiaducej udalosti alebo smrtiUkončenie účasti na štúdii/užívania skúšaného lieku z iných dôvodov Chýbajúce údaje počas tohto obdobia, alepokračujúca účasť na štúdii 4 %0 %4 % 7 %2 %0 % 14 %4 %1 % V nerandomizovanej kohorte (osoby, pre ktoré v čase skríningu neboli dostupné žiadne plne účinné a schválené ARV) bol percentuálny podiel osôb s HIV-1 RNA < 200 kópií/ml 42 %, 43 % a 39 % a percentuálny podiel osôb s HIV-1 RNA < 400 kópií/ml bol 44 %, 44 % a 40 % v 24., 48. a 96. týždni v uvedenom poradí (ITT-E populácia, „Snapshot“ algoritmus). Priemerná zmena počtu CD4+ buniek oproti východiskovému počtu sa v priebehu času zvyšovala: 41 buniek/mm 3 v 24. týždni, 64 buniek/mm 3 v 48. týždni a 119 buniek/mm 3 v 96. týždni. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Rukobiou v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s infekciou HIV (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).