Adifemu 120 mg Tvrdá gastrorezistentná kapsula

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, iné imunosupresíva, ATC kód: L04AX07 Mechanizmus účinku Mechanizmus terapeutických účinkov dimetyl-fumarátu pri roztrúsenej skleróze nie je ešte úplne známy.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Predklinické štúdie naznačujú, že farmakodynamické pôsobenie dimetyl-fumarátu primárne sprostredkúva aktivácia transkripčnej dráhy nukleárneho faktora (erytroidný 2) typu 2 (Nrf2). Dimetyl-fumarát preukázateľne vyvoláva u pacientov zosilnený účinok Nrf2-dependentných antioxidačných génov (napr. NAD(P)H dehydrogenáza, chinón 1; [(NQO1)]). Farmakodynamické účinky Účinky na imunitný systém V predklinických a klinických štúdiách boli preukázané protizápalové a imunomodulačné vlastnosti dimetyl-fumarátu. Dimetyl-fumarát a monometyl-fumarát, primárny metabolit dimetyl-fumarátu, v predklinických modeloch významne redukovali zápalovými stimulmi indukovanú aktiváciu imunitných buniek a následné uvoľňovanie prozápalových cytokínov. V klinických štúdiách u pacientov s psoriázou dimetyl-fumarát ovplyvňoval lymfocytárne fenotypy prostredníctvom down- regulácie prozápalových cytokínových profilov (TH1, TH17) a pôsobil na protizápalovú produkciu (TH2). Dimetyl-fumarát prejavoval terapeutickú aktivitu vo viacerých modeloch zápalového a neurozápalového poškodenia. V štúdiách 3. fázy u pacientov s SM (DEFINE, CONFIRM a ENDORSE) sa po nasadení dimetyl-fumarátu znížili počas prvého roka priemerné počty lymfocytov v priemere približne o 30 % oproti východiskovému stavu a potom sa ustálili. V týchto štúdiách sa u pacientov, ktorí ukončili liečbu dimetyl-fumarátom s počtom lymfocytov pod dolnou hranicou normy (LLN, 910 buniek/mm 3 ), sledovalo obnovenie počtu lymfocytov na úroveň LLN. Na obrázku 1 je znázornený podiel pacientov, u ktorých sa na základe Kaplanovej-Meierovej metódy odhaduje dosiahnutie LLN bez dlhotrvajúcej závažnej lymfopénie. Východisková hodnota zotavenia (recovery baseline, RBL) bola definovaná ako posledný ALC počas liečby pred ukončením liečby dimetyl-fumarátom. Odhadované podiely pacientov s miernou, stredne závažnou alebo závažnou lymfopéniou pri RBL, ktorí sa zotavili na LLN (ALC ≥ 0,9 x 10 9 /l) v 12. a 24. týždni, sú uvedené v tabuľke 1, tabuľke 2 a tabuľke 3 s 95 % bodovými intervalmi spoľahlivosti. Štandardná chyba odhadu funkcie prežívania podľa Kaplana-Meiera je vypočítaná pomocou Greenwoodovho vzorca. Obrázok 1: Kaplanova-Meierova metóda; podiel pacientov so zotavením na ≥ 910 buniek/mm 3 LLN od východiskovej hodnoty zotavenia (RBL) Tabuľka 1: Kaplanova-Meierova metóda; odhadovaný podiel pacientov s miernou lymfopéniou vo východiskovej hodnote zotavenia (RBL), ktorí dosiahnu LLN, po vylúčení pacientov s dlhotrvajúcou závažnou lymfopéniou Počet pacientov v riziku s miernou lymfopéniou a Východisková hodnota n=86 12. týždeň n=12 24. týždeň n=4 Podiel tých, ktorí dosiahli LLN (95 % IS) 0,81(0,71; 0,89) 0,90(0,81; 0,96) a Pacienti s ALC < 910 a ≥ 800 buniek/mm3 pri RBL, po vylúčení pacientov s dlhotrvajúcou závažnou lymfopéniou. Tabuľka 2: Kaplanova-Meierova metóda; odhadovaný podiel pacientov so stredne závažnou lymfopéniou vo východiskovej hodnote zotavenia (RBL), ktorí dosiahli LLN, po vylúčení pacientov s dlhotrvajúcou závažnou lymfopéniou Počet pacientov v riziku so stredne závažnou lymfopéniou a Východisková hodnota n=124 12. týždeňn=33 24. týždeň n=17 Podiel tých, ktorí dosiahli LLN(95 % IS) 0,57(0,46; 0,67) 0,70(0,60; 0,80) a Pacienti s ALC < 800 a ≥ 500 buniek/mm3 pri RBL, po vylúčení pacientov s dlhotrvajúcou závažnou lymfopéniou. Tabuľka 3: Kaplanova-Meierova metóda; odhadovaný podiel pacientov so závažnou lymfopéniou vo východiskovej hodnote zotavenia (RBL), ktorí dosiahli LLN, po vylúčení pacientov s dlhotrvajúcou závažnou lymfopéniou Počet pacientov v riziku so závažnou lymfopéniou a Východisková hodnota n=18 12. týždeňn=6 24. týždeň n=4 Podiel tých, ktorí dosiahli LLN (95 % IS) 0,43(0,20; 0,75) 0,62(0,35; 0,88) a Pacienti s ALC < 500 buniek/mm3 pri RBL, po vylúčení pacientov s dlhotrvajúcou závažnou lymfopéniou. Klinická účinnosť a bezpečnosť Boli vykonané dve 2-ročné randomizované dvojito zaslepené placebom kontrolované štúdie (DEFINE s 1 234 pacientmi a CONFIRM s 1 417 pacientmi) na pacientoch s relaps-remitujúcou roztrúsenou sklerózou (RRSM). Pacienti s progresívnou formou SM neboli do týchto štúdií zahrnutí. Účinnosť (pozri tabuľku nižšie) a bezpečnosť boli preukázané na pacientoch so skóre na rozšírenej stupnici stavu invalidity (Expanded Disability Status Scale, EDSS) v rozsahu od 0 do 5 vrátane, u ktorých došlo najmenej k 1 relapsu v roku pred randomizáciou alebo do 6 týždňov pred randomizáciou im bolo urobené vyšetrenie mozgu magnetickou rezonanciou (MRI), ktoré preukázalo aspoň jednu gadolíniom zvýraznenú (Gd+) léziu. Štúdia CONFIRM mala zaslepeného hodnotiteľa (t. j. skúšajúci lekár/investigátor hodnotiaci reakcie na skúšané liečivo nevedel, aká liečba bola podaná) a ako referenčnú porovnávaciu látku glatirameracetát. V DEFINE štúdii mali pacienti nasledujúce mediánové hodnoty vstupných parametrov: vek 39 rokov, dĺžka ochorenia 7,0 rokov, EDSS skóre 2,0. Navyše, 16 % pacientov malo EDSS skóre > 3,5; 28 % malo ≥ 2 relapsy v predchádzajúcom roku a 42 % dostávalo už predtým inú schválenú liečbu SM. V skupine MRI 36 % pacientov zaradených do štúdie malo na začiatku Gd+ lézie (priemerný počet Gd+ lézií 1,4). V CONFIRM štúdii mali pacienti nasledujúce mediánové hodnoty vstupných parametrov: vek 37 rokov, dĺžka ochorenia 6,0 rokov, EDSS skóre 2,5. Navyše, 17 % pacientov malo EDSS skóre > 3,5; 32 % malo ≥ 2 relapsy v predchádzajúcom roku a 30 % dostávalo už predtým inú schválenú liečbu SM. V skupine MRI 45 % pacientov zaradených do štúdie malo na začiatku Gd+ lézie (priemerný počet Gd+ lézií 2,4). V porovnaní s placebom preukazovali pacienti liečení dimetyl-fumarátom klinicky a štatisticky významné zníženie primárneho cieľového ukazovateľa v štúdii DEFINE, podielu relapsujúcich pacientov po 2 rokoch; a primárneho ukazovateľa v štúdii CONFIRM, ročného výskytu relapsov (annualised relapse rate, ARR) po 2 rokoch. ARR pacientov na glatirameracetáte bol 0,286 a na placebe 0,401 v štúdii CONFIRM, čo zodpovedá 29 % zníženiu (p = 0,013) a je v súlade so schválenými informáciami o lieku. DEFINE CONFIRM Placebo Dimetyl- fumarát Placebo Dimetyl- fumarát Glatiramer acetát 240 mg dvakrát denne 240 mg dvakrát denne Klinické cieľové ukazovatele a Počet pacientov 408 410 363 359 350 Ročný výskyt relapsov 0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286* Pomer výskytov (95 % IS) 0,47(0,37; 0,61) 0,56(0,42; 0,74) 0,71(0,55; 0,93) Podiel relapsujúcich 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321** Pomer rizika(95 % IS) 0,51(0,40; 0,66) 0,66(0,51; 0,86) 0,71(0,55; 0,92) Podiel s 12-týždennou potvrdenou progresiouinvalidity 0,271 0,164** 0,169 0,128 # 0,156 # Pomer rizika(95 % IS) 0,62(0,44; 0,87) 0,79(0,52; 1,19) 0,93(0,63; 1,37) Podiel s 24-týždennou potvrdenou progresiouinvalidity 0,169 0,128 # 0,125 0,078 # 0,108 # Pomer rizika(95 % IS) 0,77(0,52; 1,14) 0,62(0,37; 1,03) 0,87(0,55; 1,38) DEFINE CONFIRM Placebo Dimetyl- fumarát 240 mg dvakrát denne Placebo Dimetyl- fumarát 240 mg dvakrát denne Glatiramer acetát MRI cieľové ukazovatele b Počet pacientov 165 152 144 147 161 Priemerný (medián) počet nových alebo novozväčšených T2 léziív priebehu 2 rokov 16,5(7,0) 3,2(1,0)*** 19,9(11,0) 5,7(2,0)*** 9,6(3,0)*** Priemerný pomer počtu lézií (95 % IS) 0,15(0,10; 0,23) 0,29(0,21; 0,41) 0,46(0,33; 0,63) Priemerný (medián) počet Gd zvýraznených léziípo 2 rokoch 1,8(0) 0,1(0)*** 2,0(0,0) 0,5(0,0)*** 0,7 (0,0)** Miera pravdepodobnosti (95 % IS) 0,10(0,05; 0,22) 0,26(0,15; 0,46) 0,39(0,24; 0,65) Priemerný (medián) počet nových T1 hypointenzných lézií v priebehu 2 rokov 5,7(2,0) 2,0(1,0)*** 8,1(4,0) 3,8(1,0)*** 4,5(2,0)*** Priemerný pomer počtu lézií (95 % IS) 0,28(0,20; 0,39) 0,43(0,30; 0,61) 0,59(0,42; 0,82) a Všetky analýzy klinických cieľových ukazovateľov boli intent-to-treat (analýza podľa pôvodného zámeru liečby); b MRI analýza vychádzala z MRI skupiny pacientov. * p-hodnota < 0,05; ** p-hodnota < 0,01; *** p-hodnota < 0,0001; # štatisticky nevýznamné. Do otvorenej, nekontrolovanej, 8-ročnej predĺženej štúdie (ENDORSE) bolo zaradených 1 736 vhodných pacientov s RRMS z pivotných štúdií (DEFINE a CONFIRM). Primárnym cieľom štúdie bolo posúdiť dlhodobú bezpečnosť dimetyl-fumarátu u pacientov s RRMS. Z 1 736 pacientov sa približne polovica (909, 52 %) liečila 6 rokov alebo dlhšie. 501 pacientov bolo nepretržite liečených dimetyl-fumarátom 240 mg dvakrát denne vo všetkých 3 štúdiách a 249 pacientov, ktorí boli predtým liečení placebom v štúdiách DEFINE a CONFIRM, dostávalo liečbu 240 mg dvakrát denne v štúdii ENDORSE. Pacienti, ktorí dostávali liečbu dvakrát denne nepretržite, boli liečení až 12 rokov. Počas štúdie ENDORSE, viac ako polovica všetkých pacientov liečených dimetyl-fumarátom 240 mg dvakrát denne nemala relaps. U pacientov nepretržite liečených dvakrát denne vo všetkých 3 štúdiach bola upravená ARR 0,187 (95 % IS: 0,156, 0,224) v štúdiách DEFINE a CONFIRM a 0,141 (95 % IS: 0,119, 0,167) v štúdii ENDORSE. U pacientov predtým liečených placebom sa upravená ARR znížila z 0,330 (95 % IS: 0,266, 0,408) v štúdiách DEFINE a CONFIRM na 0,149 (95 % IS: 0,116, 0,190) v štúdii ENDORSE. V štúdii ENDORSE väčšina pacientov (> 75 %) nemala potvrdenú progresiu invalidity (meranú ako 6- mesačná trvalá progresia invalidity). Súhrnné výsledky z troch štúdií preukázali, že pacienti liečení dimetyl-fumarátom mali zhodné a nízke miery potvrdenej progresie postihnutia s miernym zvýšením priemerného skóre EDSS v rámci ENDORSE štúdie. Hodnotenia MRI (do 6. roku, vrátane 752 pacientov, ktorí boli predtým zaradení do MRI skupiny štúdií DEFINE a CONFIRM ukázali, že väčšina pacientov (približne 90 %) nemala žiadne Gd-enhancujúce lézie. Počas 6 rokov sa ročné upravený priemerný počet nových alebo novozväčšených T2 a nových T1 lézií zostal nízky. Účinnosť u pacientov s vysokou aktivitou ochorenia: V podskupine pacientov s vysokou aktivitou ochorenia v štúdiách DEFINE a CONFIRM bol pozorovaný zhodný účinok liečby na výskyt relapsov, zatiaľ čo účinok na udržanie progresie invalidity do 3 mesiacov nebol jasne preukázaný. Pre potreby dizajnu týchto štúdií bolo vysokoaktívne ochorenie definované nasledovne: Pacienti s 2 alebo viacerými relapsmi počas jedného roka a s jednou alebo viacerými Gd- enhancujúcimi léziami na MRI mozgu (n=42 v DEFINE; n=51 v CONFIRM) alebo, Pacienti nereagujúci na riadnu a adekvátnu liečbu (najmenej jeden rok trvajúca liečba) interferónom beta, mali najmenej 1 relaps počas liečby v predchádzajúcom roku a najmenej 9 T2 hyperintenzívnych lézií na kraniálnom MRI alebo najmenej 1 Gd-enhancujúcu léziu, prípadne pacienti s nezmeneným alebo zvýšeným počtom relapsov v predchádzajúcom roku pri porovnaní s predchádzajúcimi 2 rokmi (n=177 v DEFINE; n=141 v CONFIRM). Pediatrická populácia Bezpečnosť a účinnosť dimetyl-fumarátu u pediatrickej populácie s RRSM boli hodnotené v randomizovanej, otvorenej, aktívne kontrolovanej (interferónom beta-1a) štúdii s dvomi paralelnými skupinami pacientov s RRSM vo veku od 10 rokov do 18 rokov. Randomizovaných bolo stopäťdesiat pacientov na liečbu dimetyl-fumarátom (240 mg perorálne dvakrát denne) alebo interferónom beta-1a (30 μg i.m. jedenkrát za týždeň) počas 96 týždňov. Primárnym cieľovým ukazovateľom bol podiel pacientov bez nových alebo novozväčšených hyperintenzívnych lézií T2 na MRI mozgu v 96. týždni. Hlavným sekundárnym cieľovým ukazovateľom bol počet nových alebo novozväčšených T2 hyperintenzívnych lézií na MRI mozgu v 96. týždni. Keďže pre primárny cieľový ukazovateľ neboli vopred naplánované žiadne potvrdzujúce hypotézy, uvádzajú sa opisné štatistiky. Podiel pacientov v populácii so zámerom liečiť (intention to treat, ITT) bez nových alebo novozväčšených T2 MRI lézií v 96. týždni v porovnaní s východiskovou hodnotou bol 12,8 % v skupine s dimetyl-fumarátom oproti 2,8 % v skupine s interferónom beta-1a. Priemerný počet nových alebo novozväčšených T2 lézií v 96. týždni v porovnaní s východiskovým stavom, upravený podľa východiskového počtu T2 lézií a veku (populácia ITT bez pacientov, ktorí nepodstúpili vyšetrenie MRI), bol 12,4 pri dimetyl-fumaráte a 32,6 pri interferóne beta-1a. Pravdepodobnosť klinického relapsu do konca obdobia 96-týždňového otvoreného skúšania bola 34 % v skupine s dimetyl-fumarátom a 48 % v skupine s interferónom beta-1a. Bezpečnostný profil u pediatrických pacientov (vo veku od 13 rokov do 18 rokov), ktorým bol podávaný dimetyl-fumarát, bol kvalitatívne zhodný s profilom, ktorý sa predtým pozoroval u dospelých pacientov (pozri časť 4.8 ).