Rasilez 150 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Látky účinkujúce na systém renín-angiotenzín; inhibítor renínu, ATC kód: C09XA02 Mechanizmus účinku Aliskiren je perorálne aktívny, nepeptidový, účinný a selektívny priamy inhibítor humánneho renínu.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Farmakodynamické účinky Inhibíciou enzýmu renín aliskiren inhibuje RAAS v bode aktivácie, čím blokuje konverziu angiotenzinogénu na angiotenzín I a znižuje hladiny angiotenzínu I a angiotenzínu II. Zatiaľ čo iné látky, ktoré inhibujú RAAS (ACEI a blokátory receptorov angiotenzínu II (ARB)), spôsobujú kompenzačné zvýšenie aktivity plazmatického renínu (PRA), liečba aliskirenom znižuje PRA u hypertonikov približne o 50 až 80 %. Podobný pokles sa zistil pri kombinácii aliskirenu s inými antihypertenzívami. Klinické dôsledky rozdielov v účinku na PRA v súčasnosti nie sú známe. Klinická účinnosť a bezpečnosť U hypertonikov podávanie aliskirenu raz denne v dávke 150 mg a 300 mg vyvolávalo pokles systolického aj diastolického krvného tlaku závislý od dávky, ktorý sa udržal počas celého 24-hodinového intervalu medzi dávkami (zachovávajúc priaznivý účinok zavčas ráno) s priemerným pomerom maxima a minima diastolickej odpovede až do 98 % pri dávke 300 mg. Po 2 týždňoch sa pozorovalo 85 až 90 % maximálneho hypotenzného účinku. Hypotenzný účinok pretrvával počas dlhodobej liečby a nezávisel od veku, pohlavia, indexu telesnej hmotnosti a etnickej príslušnosti. Aliskiren sa sledoval u 1 864 pacientov vo veku 65 rokov alebo starších a u 426 pacientov vo veku 75 rokov alebo starších. Klinické skúšania monoterapie aliskirenom preukázali hypotenzné účinky porovnateľné s inými triedami antihypertenzív vrátane ACEI a ARB. V porovnaní s diuretikom (hydrochlorotiazid - HCTZ) Rasilez v dávke 300 mg po 12 týždňoch liečby znížil systolický/diastolický tlak krvi o 17,0/12,3 mmHg oproti 14,4/10,5 mmHg pri HCTZ v dávke 25 mg. Dostupné sú klinické skúšania kombinovanej liečby, v ktorých sa aliskiren pridával k diuretiku hydrochlorotiazidu, blokátoru kalciových kanálov amlodipínu a betablokátoru atenololu. Znášanlivosť týchto kombinácií bola dobrá. Aliskiren mal aditívny hypotenzný účinok, keď sa pridal k hydrochlorotiazidu. U pacientov, ktorých odpoveď na 5 mg blokátora kalciových kanálov amlodipínu bola nedostatočná, pridanie aliskirenu v dávke 150 mg malo hypotenzný účinok, ktorý bol podobný účinku dosiahnutému zvýšením dávky amlodipínu na 10 mg, ale s nižšou incidenciou edémov (2,1 % pri aliskirene 150 mg/amlodipíne 5 mg oproti 11,2 % pri amlodipíne 10 mg). Účinnosť a bezpečnosť liečby založenej na aliskirene sa porovnali s liečbou založenou na ramiprile v štúdii noninferiority trvajúcej 9 mesiacov u 901 starších pacientov (≥ 65 rokov) s esenciálnou systolickou hypertenziou. Aliskiren 150 mg alebo 300 mg denne alebo ramipril 5 mg alebo 10 mg denne sa podávali 36 týždňov s možnosťou prídavnej liečby hydrochlorotiazidom (12,5 mg alebo 25 mg) po12. týždni a amlodipínom (5 mg alebo 10 mg) po 22. týždni. V období 12 týždňov znížila monoterapia aliskirenom systolický/diastolický tlak krvi o 14,0/5,1 mmHg v porovnaní s 11,6/3,6 mmHg pri ramiprile, čo je v súlade s noninferioritou aliskirenu oproti ramiprilu pri zvolených dávkach, pričom rozdiely systolického a diastolického krvného tlaku boli štatisticky významné. Znášanlivosť bola porovnateľná v oboch skupinách liečby, ale kašeľ sa zaznamenal častejšie pri podávaní ramiprilu ako pri podávaní aliskirenu (14,2 % oproti 4,4 %), zatiaľ čo hnačka bola častejšia pri podávaní aliskirenu ako pri podávaní ramiprilu (6,6 % oproti 5,0 %). V štúdii trvajúcej 8 týždňov u 754 starších (≥ 65 rokov) a starých (30 % ≥ 75 rokov) pacientov s hypertenziou vyvolal aliskiren v dávkach 75 mg, 150 mg a 300 mg štatisticky významne väčšie zníženie krvného tlaku (systolického a diastolického) v porovnaní s placebom. Ďalší antihypertenzný účinok sa nepozoroval pri 300 mg aliskirenu v porovnaní so 150 mg aliskirenu. Všetky tri dávky dobre znášali starší a aj starí pacienti. V súhrnnej analýze údajov o účinnosti a bezpečnosti z klinických štúdií trvajúcich až 12 mesiacov sa nepozoroval u starších pacientov (≥ 65 rokov) žiaden štatisticky významný rozdiel v znížení tlaku krvi medzi dávkami 300 mg aliskirenu a 150 mg aliskirenu. U obéznych hypertonikov s nedostatočnou odpoveďou na HCTZ v dávke 25 mg prídavná liečba aliskirenom v dávke 300 mg vyvolala ďalšie zníženie tlaku krvi, ktoré bolo porovnateľné s prídavnou liečbou irbesartanom v dávke 300 mg alebo amlodipínom v dávke 10 mg. Hypotenzia po prvej dávke a účinok na tepovú frekvenciu sa nepreukázali u pacientov liečených v kontrolovaných klinických skúšaniach. Nadmerná hypotenzia sa menej často (0,1 %) pozorovala u pacientov s nekomplikovanou hypertenziou liečených samotným aliskirenom. Hypotenzia bola tiež menej častá (< 1 %) počas kombinovanej liečby inými antihypertenzívami. Po prerušení liečby sa hodnoty krvného tlaku postupne vrátili na východiskové hodnoty v priebehu niekoľkých týždňov, pričom sa nedokázal „rebound“ účinok na tlak krvi alebo PRA. V štúdii trvajúcej 36 týždňov u 820 pacientov s ischemickou dysfunkciou ľavej komory sa pri aliskirene v porovnaní s placebom, keď sa pridali k základnej liečbe, nezistili zmeny v remodelácii komory, stanovené prostredníctvom objemu ľavej komory na konci systoly. Kombinované počty úmrtí z kardiovaskulárnych príčin, hospitalizácií z dôvodu zlyhávania srdca, opakovaných infarktov myokardu, mozgových cievnych príhod a náhlych úmrtí s resuscitáciou boli podobné v skupinách aliskirenu a placeba. Avšak u pacientov, ktorí dostávali aliskiren, bol v porovnaní so skupinou placeba významne vyšší výskyt hyperkaliémie, hypotenzie a dysfunkcie obličiek. Prínos aliskirenu pre kardiovaskulárny systém a/alebo obličky sa vyhodnotil v dvojito zaslepenom, randomizovanom klinickom skúšaní kontrolovanom placebom u 8 606 pacientov s diabetom mellitus 2. typu a chronickou chorobou obličiek (preukázanou proteinúriou a/alebo GFR < 60 ml/min/1,73 m 2 ) s kardiovaskulárnou chorobou alebo bez nej. U väčšiny pacientov bol arteriálny krvný tlak dostatočne znížený pri zaradení do skúšania. Primárny ukazovateľ bol zložený z kardiovaskulárnych a obličkových komplikácií. V tomto klinickom skúšaní sa 300 mg aliskirenu porovnalo s placebom, keď sa pridali k štandardnej liečbe, ktorá zahŕňala buď inhibítor enzýmu konvertujúceho angiotenzín, alebo blokátor receptorov angiotenzínu. Skúšanie sa predčasne ukončilo, pretože nebolo pravdepodobné, že pre jeho účastníkov je aliskiren prínosom. Konečné výsledky klinického skúšania ukázali pomer rizika pre primárny ukazovateľ 1,097 v prospech placeba (interval spoľahlivosti 95,4 %: 0,987, 1,218, 2-stranné p = 0,0787). Okrem toho sa pri aliskirene v porovnaní s placebom pozorovala zvýšená incidencia nežiaducich udalostí (38,2 % oproti 30,3 %). Zvýšená bola najmä incidencia dysfunkcie obličiek (14,5 % oproti 12,4 %), hyperkaliémie (39,1 % oproti 29,0 %), udalostí súvisiacich s hypotenziou (19,9 % oproti 16,3 %) a ukazovateľov posúdených ako súvisiacich s cievnou mozgovou príhodou (3,4 % oproti 2,7 %). Zvýšenie incidencie cievnej mozgovej príhody bolo väčšie u pacientov s insuficienciou obličiek. Aliskiren 150 mg (zvýšené na 300 mg pri znášanlivosti) pridaný ku konvenčnej liečbe sa vyhodnotil v dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom, randomizovanom klinickom skúšaní u 1 639 pacientov so zníženou ejekčnou frakciou hospitalizovaných z dôvodu epizódy akútneho zlyhávania srdca (trieda III–IV podľa NYHA), ktorí boli pri zaradení do skúšania hemodynamicky stabilní. Primárnym ukazovateľom bola smrť z kardiovaskulárnych príčin alebo opätovná hospitalizácia z dôvodu zlyhávania srdca počas 6 mesiacov; sekundárne ukazovatele sa stanovili v priebehu 12 mesiacov. Klinické skúšanie preukázalo, že aliskiren nie je prínosom, keď sa pridá ku štandardnej liečbe akútneho zlyhania srdca, a zvýšenie rizika kardiovaskulárnych udalostí u pacientov, ktorí majú diabetes mellitus. Výsledky skúšania naznačili nevýznamný účinok aliskirenu s pomerom rizika 0,92 (interval spoľahlivosti 95 %: 0,76-1,12; p = 0,41, aliskiren oproti placebu). Rôzne výsledky liečby aliskirenom sa zaznamenali pri celkovej mortalite počas 12 mesiacov v závislosti od prítomnosti diabetu. V podskupine pacientov, ktorí mali diabetes mellitus, bol pomer rizika 1,64 v prospech placeba (interval spoľahlivosti 95 %: 1,15-2,33), zatiaľ čo pomer rizika v podskupine pacientov bez diabetu bol 0,69 v prospech aliskirenu (interval spoľahlivosti 95 %: 0,50-0,94); hodnota p pre interakciu = 0,0003. Zvýšená incidencia hyperkaliémie (20,9 % oproti 17,5 %), poruchy funkcie obličiek/zlyhania obličiek (16,6 % oproti 12,1 %) a hypotenzie (17,1 % oproti 12,6 %) sa pozorovala v skupine aliskirenu v porovnaní s placebom a bola vyššia u pacientov s diabetom. Prínos aliskirenu pre kardiovaskulárnu mortalitu a morbiditu sa vyhodnotil v dvojito zaslepenom, účinnou látkou kontrolovanom, randomizovanom klinickom skúšaní u 7 064 pacientov s chronickým srdcovým zlyhávaním a zníženou ejekčnou frakciou ľavej komory, z ktorých 62 % malo v anamnéze hypertenziu. Primárny ukazovateľ bol zložený z úmrtia z kardiovaskulárnej príčiny a prvej hospitalizácie z dôvodu srdcového zlyhávania. V tomto klinickom skúšaní sa aliskiren pri cieľovej dávke 300 mg porovnával s enalaprilom pri cieľovej dávke 20 mg, keď sa pridali k štandardnej starostlivosti zahŕňajúcej beta blokátor (a antagonistu mineralokortikoidného receptora u 37 % pacientov) a diuretikum podľa potreby. Skúšanie tiež vyhodnotilo kombináciu aliskirenu a enalaprilu. Priemerná dĺžka následného sledovania bola 3,5 roka. Konečné výsledky skúšania štatisticky nepreukázali noninferioritu aliskirenu oproti enalaprilu u primárneho ukazovateľa, hoci v podstate sa nepozoroval rozdiel v miere výskytu medzi aliskirenom a enalaprilom (pomer rizika 0,99 s intervalom spoľahlivosti 95 %: 0,90–1,10). Pridanie aliskirenu k enalaprilu neznamenalo žiadny významný prínos (primárny ukazovateľ: pomer rizika 0,93 s intervalom spoľahlivosti 95 %: 0,85–1,03; p = 0,1724, kombinácia oproti enalaprilu). Účinky liečby sa podobali u pacientov s diabetom a s insuficienciou obličiek. Výskyt cievnej mozgovej príhody sa významne nelíšil medzi skupinami aliskirenu a enalaprilu (4,4 % oproti 4,0 %, HR 1,12, IS 95 % 0,848, 1,485) alebo medzi skupinami liečenými kombináciou a enalaprilom (3,7 % oproti 4,0 %, HR 0,93, IS 95 % 0,697, 1,251). Incidencia nežiaducich udalostí mala tendenciu byť vyššia u pacientov s diabetom alebo s GFR < 60 ml/min/1,73 m 2 alebo vo veku ≥ 65 rokov; hoci sa nepozoroval rozdiel medzi pacientmi liečenými aliskirenom a tými, ktorí boli liečení enalaprilom. Incidencia vybraných nežiaducich udalostí sa podobala medzi skupinami aliskirenu a enalaprilu pričom sa ale pozorovala zvýšená incidencia nežiaducich udalostí pri kombinácii aliskirenu s enalaprilom: hyperkaliémia (21,4 %, 13,2 % a 15,9 % pre kombináciu, aliskiren a enalapril, v uvedenom poradí), porucha funkcie obličiek/zlyhanie obličiek (23,2 %, 17,4 % a 18,7 %) a udalosti spojené s hypotenziou (27,0 %, 22,3 % a 22,4 %). Štatisticky významne sa zvýšila incidencia synkopy pri kombinácii aliskirenu s enalaprilom v porovnaní s enalaprilom v celkovej populácii (4,2 % oproti 2,8 %, RR 1,51, IS 95 % 1,11–2,05) a v podskupinách NYHA I/II celkovo (4,8 % oproti 3,0 %, RR 1,62, IS 95 % 1,14–2,29). Incidencia atriálnej fibrilácie bola 11,1 %, 13,3 % a 11,0 % v skupinách s kombináciou, aliskirenom a enalaprilom, v uvedenom poradí. Pri aliskirene sa v porovnaní s enalaprilom zistila u pacientov s NYHA I/II s hypertenziou štatisticky významne vyššia incidencia vo výskyte srdcového zlyhávania a ischemickej cievnej mozgovej príhody a u pacientov s NYHA III/IV s hypertenziou vo výskyte chronického srdcového zlyhávania a ventrikulárnej extrasystoly. Pri kombinácii aliskirenu s enalaprilom boli štatisticky signifikantné rozdiely vo výskyte nestabilnej angíny pectoris v porovnaní s enalaprilom. V subpopulácii starších pacientov s anamnézou hypertenzie a chronického srdcového zlyhávania triedy I-II v porovnaní s celkovou sledovanou populáciou neboli pozorované žiadne klinicky relevantné rozdiely vo výsledkoch týkajúcich sa účinnosti alebo bezpečnosti. Elektrofyziológia srdca Žiadny účinok na interval QT sa nezaznamenal v randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom a účinnou látkou kontrolovanom klinickom skúšaní, v ktorom sa používala štandardná elektrokardiografia a monitorovanie podľa Holtera. Pediatrická populácia V multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, 8 týždňov trvajúcej štúdii monoterapie aliskirenom (3 skupiny dávok podľa kategórie hmotnosti [≥ 20 kg až < 50 kg; ≥ 50 kg až < 80 kg; ≥ 80 kg až ≤ 150 kg]: nízka 6,25/12,5/25 mg [0,13 – 0,31 mg/kg]; stredná 37,5/75/150 mg [0,75 – 1,88 mg/kg]; a vysoká dávka 150/300/600 mg [3,0 – 7,5 mg/kg], so širokým dávkovacím pomerom medzi skupinami nízkej, strednej a vysokej dávky [1:6:24]) u 267 pediatrických pacientov s hypertenziou vo veku 6 až 17 rokov, z ktorých väčšina mala nadváhu/bola obézna, aliskiren v závislosti od dávky znižoval krvný tlak stanovený v ambulancii aj pri ambulantnom monitorovaní počas 4 týždne trvajúcej úvodnej fázy štúdie zameranej na zistenie dávky (fáza 1). Avšak pri vysadení liečby počas následnej 4 týždne trvajúcej randomizovanej fázy štúdie (fáza 2) sa účinok aliskirenu vo všetkých skupinách dávok prekrýval s účinkami pozorovanými u pacientov, ktorí prešli na placebo (nízka, p = 0,8894; stredná, p = 0,9511; vysoká dávka, p = 0,0563). Priemerné rozdiely medzi aliskirenom a placebom v skupinách nízkej a strednej dávky boli < 0,2 mmHg. Liečba aliskirenom sa v tejto štúdii dobre znášala. Táto štúdia sa predĺžila o 52-týždňovú, dvojito zaslepenú, randomizovanú štúdiu na vyhodnotenie bezpečnosti, znášanlivosti a účinnosti aliskirenu v porovnaní s enalaprilom u 208 pediatrických pacientov s hypertenziou vo veku 6 až 17 rokov (pri zaradení do pôvodnej štúdie). Začiatočná dávka v každej skupine sa stanovila v závislosti od telesnej hmotnosti v troch skupinách: ≥ 20 až < 50 kg, ≥ 50 až < 80 kg a ≥ 80 až ≤ 150 kg. Začiatočné dávky aliskirenu boli 37,5/75/150 mg v skupinách s nízkou, strednou a vysokou hmotnosťou, v uvedenom poradí. Začiatočné dávky enalaprilu boli 2,5/5/10 mg v skupinách s nízkou, strednou a vysokou hmotnosťou, v uvedenom poradí. Ak sa z medicínskeho hľadiska vyžadovalo kontrolovať priemerný systolický tlak krvi v sede (napr. msSBP má byť menej ako 90. percentil hodnoty pre príslušný vek, pohlavie a výšku), umožnila sa voliteľná titrácia dávok daného skúšaného lieku na najbližšiu najvyššiu dávku v závislosti od telesnej hmotnosti, a to zdvojnásobením dávky pri každej z dvoch povolených titrácií dávky až do 600 mg (najvyššia skúšaná dávka u dospelých) pre aliskiren a do 40 mg pre enalapril v skupine s hmotnosťou ≥ 80 až ≤ 150 kg. Celkový priemerný vek pacientov bol 11,8 rokov, z toho 48,6 % pacientov bolo vo vekovej skupine 6 – 11 rokov a 51,4 % vo vekovej skupine 12 – 17 rokov. Priemerná telesná hmotnosť bola 68,0 kg a 57,7 % pacientov malo BMI vyššie alebo rovné 95. percentilu hodnoty pre daný vek a pohlavie. V celkovej analýze súboru na konci tejto extenzie štúdie boli zmeny msSBP oproti východiskovým hodnotám podobné pri liečbe aliskirenom a enalaprilom (-7,63 mmHg oproti -7,94 mmHg). Avšak významnosť pri testovaní noninferiority sa nezachovala, keď sa urobila analýza súboru určeného protokolom, v ktorej priemerná zmena msSBP oproti východiskovým hodnotám stanovená metódou najmenších štvorcov bola -7,84 mmHg pri aliskirene a -9,04 mmHg pri enalaprile. Navyše vzhľadom na možnosť titrácie nahor, ak sa vyžaduje z medicínskeho hľadiska na kontrolu msSBP, nemožno urobiť žiaden záver pre vhodné dávkovanie aliskirenu u pacientov vo veku 6 až 17 rokov. Po prvej 52-týždňovej extenzii štúdie pediatrickí pacienti mužského a ženského pohlavia vo veku od 6 do 17 rokov spĺňajúci podmienky s primárnou alebo sekundárnu hypertenziou boli zaradení do 52- až 104-týždňovej neintervenčnej pozorovacej extenzie štúdie bez liečby, ktorá mala hodnotiť dlhodobý rast a vývin na základe merania telesnej výšky a hmotnosti popri hodnoteniach neurokognitívneho a renálneho fungovania v rámci ďalšieho sledovania vykonávaného iba u pacientov so sekundárnou hypertenziou (19 pacientov: 9 v minulosti liečených aliskirenom a 10 v minulosti liečených enalaprilom). Neboli pozorované žiadne štatisticky významné rozdiely v priemerných zmenách v telesnej hmotnosti, výške ani v BMI pri porovnaní jednotlivých liečebných skupín za obdobie od východiskového stavu po 18. návštevu LT (104. týždeň) (primárna analýza). U pacientov boli po 104 týžnoch (pri 19. návšteve LT [156. týždeň]) pozorované znížené stredné hodnoty LS oproti východiskovému stavu v telesnej hmotnosti a BMI u obidvoch liečebných skupín, pričom bol pozorovaný mierne väčší pokles u liečebnej skupiny užívajúcej aliskiren v porovnaní s liečebnou skupinou užívajúcou enalapril. Po 104 týžnoch (pri 19. návšteve LT [156. týždeň], pacienti so sekundárnou hypertenziou) bol pozorovaný vyšší nárast strednej hodnoty LS oproti východiskovému stavu v telesnej výške v porovnaní s nárastom pozorovaným po 52 týžnoch (pri 18. návšteve LT [104. týždeň], pacienti s primárnou hypertenziou), čo sa očakáva u týchto rastúcich pediatrických pacientov. Výsledky neurokognitívnych hodnotení preukázali zlepšenia v skóre vo väčšine testov, pričom nebol pozorovaný žiaden významný rozdiel pri porovnaní jednotlivých skupín. Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s aliskirenom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre hypertenziu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).