Ambrisentan AOP 10 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Antihypertenzíva, iné antihypertenzíva, ATC kód: C02KX02 Mechanizmus účinku Ambrisentán je perorálne účinný derivát kyseliny propiónovej a ERA so selektivitou pre receptor pre endotelín A (ETA).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Endotelín má významnú úlohu v patofyziológii PAH. Ambrisentán je antagonista ETA (približne 4 000-násobne selektívnejší pre ETA ako pre ETB). Ambrisentán blokuje ETA receptorový podtyp, ktorý sa nachádza predovšetkým na bunkách hladkého svalstva ciev a srdcových myocytoch. To zabraňuje endotelínom sprostredkovanej aktivácii sekundárnych signálnych systémov, čo má za následok vazokonstrikciu a proliferáciu buniek hladkého svalstva. Očakáva sa, že vďaka selektivite ambrisentánu pre ETA receptor a nie pre ETB receptor sa zachová ETB receptorom sprostredkovaná tvorba vazodilatačných látok, oxidu dusnatého a prostacyklínu. Klinická účinnosť a bezpečnosť Boli vykonané dve randomizované, dvojito zaslepené, multicentrové, placebom kontrolované pivotné štúdie fázy 3. Prvá štúdia zahŕňala 201 pacientov a porovnala dávky 5 mg a 10 mg ambrisentánu s placebom. Druhá štúdia zahŕňala 192 pacientov a porovnala dávky 2,5 mg a 5 mg ambrisentánu s placebom. V oboch štúdiách bol ambrisentán pridaný k podpornému/základnému lieku pacientov, čo mohlo zahŕňať podávanie v kombinácii s digoxínom, antikoagulanciami, diuretikami, kyslíkom a vazodilatanciami (blokátory kalciových kanálov, inhibítory ACE). Zaradení pacienti mali IPAH alebo PAH spojenú s ochorením spojivového tkaniva (PAH-CTD). Väčšina pacientov mala príznaky funkčnej triedy II (38,4 %) alebo III (55,0 %) podľa WHO. Pacienti s už existujúcim ochorením pečene (s cirhózou alebo s klinicky významne zvýšenými hodnotami aminotransferáz) a pacienti používajúci inú cielenú liečbu PAH (napr. prostanoidy) boli vylúčení. Hemodynamické parametre neboli v týchto štúdiách hodnotené. Primárnym cieľovým ukazovateľom definovaným pre štúdie fázy 3 bolo zlepšenie záťažovej kapacity hodnotené prostredníctvom zmeny oproti východiskovej hodnote v 6-minútovom teste chôdze (6- minute walk distance, 6MWD) v 12. týždni. V oboch štúdiách viedla liečba ambrisentánom k významnému zlepšeniu v 6MWD pri každej dávke ambrisentánu. Zlepšenie priemernej hodnoty 6MWD upravenej na účinok placeba v 12. týždni oproti východiskovej hodnote v skupine s dávkou 5 mg bolo 30,6 m (95 % IS: 2,9 až 58,3; p=0,008) v prvej štúdii a 59,4 m (95 % IS: 29,6 až 89,3; p<0,001) v druhej štúdii. Zlepšenie priemernej hodnoty 6MWD upravenej na účinok placeba v 12. týždni u pacientov v skupine s dávkou 10 mg v prvej štúdii bolo 51,4 m (95 % IS: 26,6 až 76,2; p<0,001). Uskutočnila sa vopred špecifikovaná kombinovaná analýza výsledkov štúdií fázy 3. Zlepšenie priemernej 6MWD upravenej na účinok placeba bolo 44,6 m (95 % IS: 24,3 až 64,9; p<0,001) pri dávke 5 mg a 52,5 m (95 % IS: 28,8 až 76,2; p<0,001) pri dávke 10 mg. V druhej štúdii ambrisentán (skupina s kombinovanou dávkou) významne spomalil čas do klinického zhoršenia PAH v porovnaní s placebom (p<0,001), pomer rizika preukázal 80 % zníženie (95 % IS: 47 % až 92 %). Hodnotenie zahŕňalo: úmrtie, transplantáciu pľúc, hospitalizáciu kvôli PAH, septostómiu predsiení, pridanie ďalších liečiv na liečbu PAH a kritériá na predčasné ukončenie liečby. V skupine s kombinovanou dávkou sa pozorovalo štatisticky významné zvýšenie (3,41 ± 6,96) skóre škály hodnotiacej fyzické fungovanie v rámci dotazníka o zdraví SF-36 v porovnaní s placebom (-0,20 ± 8,14, p=0,005). Liečba ambrisentánom viedla k štatisticky významnému zlepšeniu skóre Borgovej škály hodnotiacej dýchavičnosť (Borg Dyspnea Index, BDI) v 12. týždni (skóre BDI upravené na účinok placeba v hodnote -1,1 (95 % IS: -1,8 až -0,4; p=0,019; skupina s kombinovanou dávkou)). Dlhodobé údaje Pacienti, ktorí sa zúčastnili prvej a druhej štúdie, mohli byť zaradení do dlhodobej otvorenej rozšírenej štúdie (n=383). Kombinovaná priemerná expozícia bola približne 145 ± 80 týždňov a maximálna expozícia bola približne 259 týždňov. Hlavné primárne cieľové ukazovatele tejto štúdie boli výskyt a závažnosť nežiaducich udalostí súvisiacich s dlhodobou expozíciou ambrisentánu, vrátane sérových LFT (funkčných vyšetrení pečene). Zistenia ohľadom bezpečnosti pozorované pri dlhodobej expozícii ambrisentánu v tejto štúdii boli zvyčajne zhodné s tými, ktoré sa pozorovali v 12-týždňových placebom kontrolovaných štúdiách. Pravdepodobnosť prežitia zistená u účastníkov užívajúcich ambrisentán (skupina s kombinovanou dávkou ambrisentánu) bola po 1 roku 93 %, po 2 rokoch 85 % a po 3 rokoch 79 %. V otvorenej štúdii (štúdia bezpečnosti za použitia testovania funkcie pečene) bol ambrisentán skúmaný u 36 pacientov za účelom zhodnotenia výskytu zvýšených sérových koncentrácií aminotransferáz u pacientov, ktorí prerušili predchádzajúcu liečbu iným ERA kvôli aminotransferázam mimo normy. Počas priemerne 53 týždňov liečby ambrisentánom sa u žiadneho zo zaradených pacientov nepotvrdila hodnota sérovej ALT >3xULN, ktorá by vyžadovala trvalé ukončenie liečby. Počas tejto doby bola u päťdesiatich percent pacientov dávka ambrisentánu zvýšená z 5 mg na 10 mg. Kumulatívny výskyt sérových aminotransferáz >3xULN vo všetkých štúdiách fázy 2 a 3 (vrátane príslušných otvorených predĺžených štúdií) bol 17 zo 483 účastníkov počas priemernej doby expozície 79,5 týždňa. To pri ambrisentáne zodpovedá miere výskytu 2,3 udalosti na 100 pacientských rokov expozície. V dlhodobej otvorenej rozšírenej štúdii sa zistilo, že po 2 rokoch liečby je riziko vzniku vzostupov koncentrácií aminotransferáz na >3xULN u pacientov liečených ambrisentánom 3,9 %. Ďalšie klinické informácie Zlepšenie hemodynamických parametrov sa pozorovalo u pacientov s PAH po 12 týždňoch (n = 29) v štúdii fázy 2. Liečba ambrisentánom viedla k zvýšeniu priemerného srdcového indexu, zníženiu priemerného tlaku v pľúcnych artériách a zníženiu priemernej pľúcnej cievnej rezistencie. Pri liečbe ambrisentánom bol hlásený pokles systolického a diastolického krvného tlaku. V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach trvajúcich 12 týždňov sa zistil priemerný pokles systolického krvného tlaku o 3 mmHg a diastolického krvného tlaku o 4,2 mmHg, keď sa porovnali hodnoty namerané na začiatku a na konci liečby. Priemerný pokles systolického a diastolického krvného tlaku pretrvával počas až 4 rokov liečby ambrisentánom v otvorenej dlhodobej rozšírenej štúdii. Počas interakčnej štúdie u zdravých dobrovoľníkov nebol pozorovaný klinicky významný vplyv na farmakokinetiku ambrisentánu alebo sildenafilu a táto kombinácia bola dobre znášaná. Počet pacientov, ktorí boli súbežne liečení ambrisentánom a sildenafilom, bol 22 pacientov (5,7 %) v rozšírenej štúdii a 17 pacientov (47 %) v štúdii bezpečnosti sledujúcej funkcie pečene. U týchto pacientov sa nezistili žiadne bezpečnostné obavy. Klinická účinnosť v kombinácii s tadalafilom Uskutočnila sa multicentrová, dvojito zaslepená, aktívnym komparátorom kontrolovaná štúdia fázy 3 typu „event-driven“ (dosiahnutie cieľa štúdie bolo podmienené výskytom vopred definovanej príhody), ktorá sledovala efekt liečby s cieľom zhodnotiť účinnosť začiatočnej liečby kombináciou ambrisentánu a tadalafilu v porovnaní s monoterapiou buď ambrisentánom, alebo tadalafilom, u 500 pacientov s PAH bez predchádzajúcej liečby, ktorí boli na uvedené liečby randomizovaní v pomere 2:1:1. Žiadni pacienti neužívali samotné placebo. Primárna analýza porovnala skupinu s kombinovanou liečbou so súhrnne hodnotenými skupinami s monoterapiami. Uskutočnili sa aj podporné porovnania skupiny s kombinovanou liečbou s jednotlivými skupinami s monoterapiami. Pacienti s významnou anémiou, s retenciou tekutín alebo so zriedkavými ochoreniami sietnice boli z účasti na štúdii vylúčení na základe kritérií stanovených skúšajúcimi. Z účasti na štúdii boli vylúčení aj pacienti, ktorí mali východiskové hodnoty ALT a AST > 2xULN. Pri vstupe do štúdie bolo 96 % pacientov bez predchádzajúcej špecifickej liečby PAH a medián času od stanovenia diagnózy do zaradenia do štúdie bol 22 dní. Pacienti začali liečbu 5 mg ambrisentánu a 20 mg tadalafilu a v 4. týždni mali dávku tadalafilu titrovanú na 40 mg a v 8. týždni mali dávku ambrisentánu titrovanú na 10 mg, pokiaľ nemali žiadne problémy so znášanlivosťou liečby. Medián trvania dvojito zaslepenej liečby bol pri kombinovanej liečbe dlhší ako 1,5 roku. Primárnym cieľovým ukazovateľom bol čas do prvého výskytu príhody, ktorou bolo klinické zlyhanie liečby definované ako: smrť alebo hospitalizácia z dôvodu zhoršujúcej sa PAH, progresia ochorenia, neuspokojivá dlhodobá klinická odpoveď na liečbu. Priemerný vek všetkých pacientov bol 54 rokov (SD 15; vekové rozmedzie 18 - 75 rokov). Pri vstupe do štúdie boli pacienti vo FT II (31 %) a FT III (69 %) podľa WHO. Najčastejšou etiológiou v populácii tejto štúdie bola idiopatická alebo dedičná PAH (56 %), po nej nasledovala PAH zapríčinená poruchami spojivového tkaniva (37 %), PAH súvisiaca s liekmi a toxínmi (3 %), s korigovanou jednoduchou vrodenou srdcovou chybou (2 %) a s HIV (2 %). Pacienti vo FT II a III podľa WHO mali priemernú východiskovú hodnotu 6MWD rovnú 353 metrom. Cieľové ukazovatele efektu liečby Kombinovaná liečba viedla v porovnaní so súhrnne hodnotenými skupinami s monoterapiami k 50 % zníženiu rizika (pomer rizika [HR] 0,502; 95 % IS: 0,348 až 0,724; p = 0,0002) výskytu zloženého cieľového ukazovateľa, ktorým bolo klinické zlyhanie liečby, a to až do hodnotenia na záverečnej návšteve [graf 1 a tabuľka1]. Efekt liečby bol založený na 63 % znížení počtu hospitalizácií pri kombinovanej liečbe, dosiahol sa v krátkom čase a zostal zachovaný. Účinnosť kombinovanej liečby z hľadiska primárneho cieľového ukazovateľa sa preukázala aj v porovnaní s jednotlivými monoterapiami a naprieč podskupinami vytvorenými na základe veku, etnického pôvodu, geografickej oblasti, etiológie (IPAH/hPAH a PAH-CTD). Efekt liečby bol významný u pacientov vo FC II aj u pacientov vo FC III. Tabuľka 1 Ambrisentán+ tadalafil (n = 253) Monoterapie - súhrnne(n = 247) Ambrisentánv monoterapii (n = 126) Tadalafilv monoterapii (n = 121) Čas do prvej príhody klinického zlyhania liečby (formálne posúdenej) Klinické zlyhanie liečby, počet (%) 46 (18 %) 77 (31 %) 43 (34) 34 (28) Pomer rizika (95 % IS) 0,502(0,348; 0,724) 0,477(0,314; 0,723) 0,528(0,338; 0,827) p-hodnota, log-rank test 0,0002 0,0004 0,0045 Zložky tvoriace prvú príhodu klinického zlyhania liečby (určené) Smrť (z akýchkoľvek príčin) 9 (4 %) 8 (3 %) 2 (2) 6 (5) Hospitalizácia z dôvodu zhoršujúcej sa PAH 10 (4 %) 30 (12 %) 18 (14) 12 (10) Progresia ochorenia 10 (4 %) 16 (6 %) 12 (10) 4 (3) Neuspokojivá dlhodobá klinická odpoveď na liečbu 17 (7 %) 23 (9 %) 11 (9) 12 (10) Čas do prvej hospitalizácie z dôvodu zhoršujúcej sa PAH (určené) Prvá hospitalizácia, počet (%) 19 (8 %) 44 (18 %) 27 (21 %) 17 (14 %) Pomer rizika (95 % IS) 0,372 0,323 0,442 p-hodnota, log-rank test 0,0002 < 0,0001 0,0124 Sekundárne cieľové ukazovatele Hodnotené boli sekundárne cieľové ukazovatele: Tabuľka 2 Sekundárne cieľové ukazovatele (zmenav 24. týždni v porovnanís východiskovým stavom) Ambrisentán+ tadalafil Monoterapie - súhrnne Rozdiel a interval spoľahlivosti p-hodnota NT-proBNP (% zníženie) -67,2 -50,4 % rozdiel: -33,8;95 % IS: -44,8; -20,7 p < 0,0001 % osôb, ktoré v 24. týždnidosiahli uspokojivú klinickú odpoveď na liečbu 39 29 Pomer šancí: 1,56;95 % IS: 1,05; 2,32 p = 0,026 6MWD (metre, medián zmeny) 49,0 23,8 22,75 m;95 % IS: 12,00; 33,50 p < 0,0001 Idiopatická pľúcna fibróza Uskutočnila sa štúdia so 492 pacientmi (ambrisentán n = 329, placebo n = 163) s idiopatickou pľúcnou fibrózou (IPF), z ktorých 11 % malo sekundárnu pľúcnu hypertenziu (skupiny 3 podľa WHO), ktorá však bola predčasne ukončená, keď sa zistilo, že nie je možné splniť primárny cieľový ukazovateľ účinnosti (štúdia ARTEMIS-IPF). V skupine s ambrisentánom sa pozorovalo 90 prípadov (27 %) progresie IPF (vrátane hospitalizácie z dôvodu respiračných ťažkostí) alebo úmrtia v porovnaní s 28 prípadmi (17 %) v skupine s placebom. Ambrisentán je preto kontraindikovaný u pacientov s IPF so sekundárnou pľúcnou hypertenziou alebo bez nej (pozri časť 4.3 ). Pediatrická populácia Bezpečnosť a znášanlivosť ambrisentánu podávaného jedenkrát denne počas 24 týždňov bola hodnotená v otvorenej nekontrolovanej štúdii u 41 pediatrických pacientov s PAH vo veku od 8 do menej ako 18 rokov (medián: 13 rokov). Etiológia PAH bola idiopatická (n=26; 63 %), perzistujúca vrodená PAH napriek chirurgickej korekcii (n=11; 27 %), sekundárna k ochoreniu spojivového tkaniva (n=1; 2 %) alebo familiárna (n=3; 7,3 %). Spomedzi 11 jedincov s vrodenou srdcovou chybou 9 mali defekty komorového septa, 2 mali defekty predsieňového septa a 1 mal perzistujúci otvorený ductus. Pacienti boli vo funkčnej triede II podľa WHO (n=32; 78 %) alebo v triede III (n=9; 22 %) na začiatku liečby v štúdii. Pri vstupe do štúdie boli pacienti liečení liekmi na PAH (najčastejšie PDE5i v monoterapii [n=18; 44 %], kombinovanou liečbou PDE5i a prostanoidmi [n=8; 20 %] alebo prostanoidmi v monoterapii [n=1; 2 %] a počas štúdie pokračovali vo svojej liečbe PAH. Pacienti boli rozdelení do dvoch dávkovacích skupín: ambrisentán 2,5 mg alebo 5 mg jedenkrát denne (nízka dávka, n=21) a ambrisentán 2,5 mg alebo 5 mg jedenkrát denne titrované na 5 mg, 7,5 mg alebo 10 mg na základe telesnej hmotnosti (vysoká dávka, n=20). Spolu 20 pacientov z oboch dávkovacích skupín bolo titrovaných po 2 týždňoch na základe klinickej odpovede a znášanlivosti; 37 pacientov ukončilo štúdiu; 4 pacienti boli vyradení zo štúdie. Nebol pozorovaný žiadny trend v závislosti účinku na dávke ambrisentánu na záťažovú kapacitu (6MWD) ako hlavný parameter účinnosti. Stredná zmena oproti východiskovej hodnote v 24. týždni v 6MWD z merania na začiatku a v 24. týždni bola +55,14 m (95 % IS: 4,32 až 105,95) u 18 pacientov v nízkodávkovej skupine a +26,25 m (95 % IS: -4,59 až 57,09) u 18 pacientov vo vysokodávkovej skupine. Stredná zmena oproti východiskovej hodnote v 24. týždni v 6MWD spolu pre 36 pacientov (obe dávky spojené) bola +40,69 m (95 % IS: 12,08 až 69,31). Tieto výsledky boli konzistentné s tými, ktoré boli pozorované u dospelých. V 24. týždni 95 % pacientov v nízkodávkovej skupine a 100 % pacientov vo vysokodávkovej skupine zostalo stabilných (funkčná trieda nezmenená alebo zlepšená). Kaplanov-Meierov odhad prežitia nezávislý od udalosti pre zhoršujúcu sa PAH (úmrtie [všetky príčiny], transplantácia pľúc alebo hospitalizácia pre zhoršenie PAH alebo pre zhoršenie súvisiace s PAH) v 24. týždni bol 86 % v nízkodávkovej skupine a 85 % vo vysokodávkovej skupine. Hemodynamika bola meraná u 5 pacientov (nízkodávková skupina). Priemerné zvýšenie srdcového indexu oproti východiskovej hodnote bolo +0,94 l/min/m 2 , priemerný pokles stredného pľúcneho arteriálneho tlaku bol -2,2 mmHg a stredný pokles PVR bol -277 dyn°s/cm5 (-3,46 mmHg/l/min). U pediatrických pacientov s PAH, ktorí dostávali ambrisentán počas 24 týždňov, pokles geometrického priemeru NT-pro-BNP oproti východiskovej hodnote bol 31 % v nízkodávkovej skupine (2,5 a 5 mg) a 28 % vo vysokodávkovej skupine (5; 7,5 a 10 mg). Dlhodobá štúdia Dlhodobé údaje boli získané od 38 zo 41 pacientov, ktorí boli liečení ambrisentánom v 24-týždňovom randomizovanom skúšaní. Priemerná dĺžka expozície liečbe ambrisentánom bola 3,4 ± 1,8 roka (až 6,4 roka), pričom 63 % pacientov bolo liečených najmenej 3 roky a 42 % najmenej 4 roky. V otvorenom predĺžení mohli pacienti podľa potreby dostávať ďalšiu liečbu PAH. U väčšiny pacientov bola diagnostikovaná idiopatická alebo dedičná PAH (68 %). Celkovo 46 % pacientov zostalo vo funkčnej triede II podľa WHO. Kaplanove-Meierove odhady prežitia boli 94,42 % a 90,64 % po 3 a 4 rokoch od začiatku liečby. V rovnakých časových bodoch zostalo 77,09 % a 73,24 % pacientov bez zhoršenia PAH, pričom zhoršenie bolo definované ako úmrtie (zo všetkých príčin), zaradenie do zoznamu na transplantáciu pľúc alebo septostómiu predsiení alebo zhoršenie PAH vedúce k hospitalizácii, zmena dávky ambrisentánu, pridanie alebo zmena dávky existujúceho cieleného liečiva PAH, zvýšenie funkčnej triedy WHO; zníženie 6MWD alebo príznaky/symptómy pravostranného srdcového zlyhania.