Pyrukynd 20 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Iné hematologické liečivá, ATC kód: B06AX04 Mechanizmus účinku Mitapivát je aktivátor pyruvátkinázy a pôsobí priamou väzbou na tetramér pyruvátkinázy.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Forma pyruvátkinázy (pyruvate kinase, PKR) v erytrocytoch (red blood cell, RBC) je pri deficite PK mutovaná, čo vedie k zníženým hladinám adenozíntrifosfátu (ATP), skrátenej životnosti RBC a chronickej hemolýze. Mitapivát zlepšuje energetickú homeostázu RBC zvýšením aktivity PKR. Farmakodynamické účinky U zdravých dobrovoľníkov sa po podaní dávky mitapivátu do dosiahnutia rovnovážneho stavu pozoroval pokles koncentrácie 2,3-difosfoglycerátu a zvýšenie koncentrácie ATP. Zmeny týchto farmakodynamických markerov sa nepovažujú za významné pre hodnotenie aktivity u osôb s deficitom PK, ktoré má vychádzať len z klinických parametrov. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť Pyrukyndu sa hodnotila v 2 medzinárodných klinických štúdiách fázy 3 u pacientov s deficitom PK: Štúdie ACTIVATE a ACTIVATE-T. Pacienti s deficitom PK, ktorým nebola pravidelne podávaná transfúzia (ACTIVATE) Účinnosť Pyrukyndu sa skúmala v medzinárodnej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii (ACTIVATE) na 80 dospelých pacientoch s deficitom PK, ktorým nebola pravidelne podávaná transfúzia, pričom išlo o pacientov, ktorí nedostali viac ako 4 transfúzie počas 52 týždňov pred liečbou a ktorým nebola podaná žiadna transfúzia počas 3 mesiacov pred liečbou. Pacienti boli zaradení, ak mali zdokumentovanú prítomnosť aspoň 2 mutovaných alel génu PKLR, z ktorých aspoň 1 bola missense mutácia, a koncentráciu Hb nižšiu alebo rovnú 100 g/l. Pacienti, ktorí boli homozygotní nosiči mutácie R479H alebo 2 non-missense mutácií (bez prítomnosti ďalšej missense mutácie) génu PKLR neboli zaradení, pretože u týchto pacientov v 2. fáze štúdie zameranej na dávkovanie nedošlo k zmene hladiny Hb (zmena oproti východiskovej hodnote Hb ≥ 1,5 g/dl pri 50 % hodnotení). Randomizácia bola stratifikovaná podľa priemernej koncentrácie Hb pri skríningu (< 85 vs ≥ 85 g/l) a kategórie mutácie génu PKLR (missense/missense vs missense/non-missense). Po období titrácie dávky s 2 postupnými krokmi zvyšovania dávky až na 50 mg dvakrát denne pacienti pokračovali vo fixnej dávke Pyrukyndu počas 12 týždňov. Z 80 pacientov s deficitom PK bolo 40 pacientov randomizovaných na Pyrukynd. Tridsaťpäť z 40 (87,5 %) pacientov, ktorým bol podávaný Pyrukynd, dostalo po období titrácie dávky optimalizovanú dávku 50 mg dvakrát denne. Medián trvania liečby Pyrukyndom bol 24,1 týždňa (rozmedzie 23,6 až 27,4 týždňa). Celkovo bolo 30 (75 %) pacientov vystavených pôsobeniu Pyrukyndu počas 24 týždňov. Medzi 80 randomizovanými pacientmi bol medián veku 32,5 rokov (rozmedzie 18 až 78 rokov) a 40 % pacientov boli muži; rasa bola hlásená u 87,5 % pacientov, z ktorých bolo 75 % belochov, 10 % aziatov, 1,3 % pôvodných obyvateľov Havaja/iných tichomorských ostrovov a 1,3 % príslušníkov iných rás. Východiskové charakteristiky ochorenia sú uvedené v tabuľke 4. Tabuľka 4: Východiskové charakteristiky ochorenia u pacientov s deficitom PK, ktorým nebola pravidelne podávaná transfúzia (ACTIVATE) Východiskové charakteristiky ochorenia 1 CelkomN=80 Hemoglobín (g/l), n 80 Medián 85,08 (min, max) (64,0; 102,3) Genotyp PKLR, n (%) Missense/missense 55 (68,8) Missense/non-missense 25 (31,3) Retikulocyty (frakcia 1), n 80 Medián 0,4009 (min, max) (0,038; 0,827) Nepriamy bilirubín (µmol/l), n 76 Medián 74,647 (min, max) (11,03; 294,7) LDH (U/l), n 79 Medián 223,5 (min, max) (101,0; 1190,5) Hemoglobín (g/l), n 80 Medián 0,030 (min, max) (0,03; 0,70) Feritín (µg/l), n 77 Medián 479,420 (min, max) (21,36; 5890,25) Kategória femorálneho T-skóre podľa DXA, n (%) ≤ -2,5 5 (6,3) 36 (45,0) ≥ -1,0 38 (47,5) Chýbajúci údaj 1 (1,3) Splenektómia v anamnéze, n (%) 58 (72,5) Cholecystektómia v anamnéze, n (%) 58 (72,5) -2,5 - < -1,0 Východiskové charakteristiky ochorenia 1 CelkomN=80 Predchádzajúca chelatačná liečba, n (%) 15 (18,8) DXA: duálna röntgenová absorpciometria, LDH: laktátdehydrogenáza. 1 n je počet pacientov s úplnými údajmi. Primárny koncový ukazovateľ, zmena hladiny Hb, bol definovaný ako zvýšenie koncentrácie Hb o ≥ 15 g/l oproti východiskovej hodnote, ktoré pretrvávalo počas 2 alebo viacerých plánovaných hodnotení (16., 20. a 24. týždeň) počas obdobia podávania fixnej dávky bez transfúzie. Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 5. Tabuľka 5: Výsledky účinnosti u pacientov s deficitom PK, ktorým nebola pravidelne podávaná transfúzia (ACTIVATE) Pyrukynd 1 N=40 Placebo 1 N=40 Rozdiel 1 Primárny koncový ukazovateľ n (%) n (%) Upravený rozdiel 2 (95 % IS) p- hodnota Zmena hladiny Hb 16 (40%) 0 39,3(24,1; 54,6) < 0,0001 Sekundárne koncové ukazovatele Priemer LS (95 % IS) Priemer LS (95 % IS) Rozdiel priemerov LS(95 % IS) p- hodnota Hemoglobín (g/l) 16,73(12,60; 20,86) -1,48(-5,63; 2,67) 18,21(12,41; 24,01) < 0,0001 Nepriamy bilirubín(µmol/l) -21,16(-29,59; -12,72) 5,10(-3,00; 13,21) -26,26(-37,82; -14,70) < 0,0001 Retikulocyty(frakcia 1) -0,0973(-0,1252; -0,0694) 0,0038(-0,0239; 0,0315) -0,1011(-0,1391; -0,0632) < 0,0001 LDH (U/l) -91,99(-124,47; -59,50) -21,18(-53,30; 10,94) -70.81(-115,88; -25,74) 0,0027 Haptoglobín (g/l) 0,169(0,088; 0,251) 0,012(-0,070; 0,094) 0,158(0,043; 0,273) 0,0079 IS: interval spoľahlivosti, Hb: hemoglobín, LDH: laktátdehydrogenáza, LS: metóda najmenších štvorcov 1 Všetky p-hodnoty sú 2-stranné. 2 Rozdiel upravený o stratifikačné faktory randomizácie. 3 Sekundárne koncové ukazovatele sú priemerné zmeny oproti východiskovej hodnote v 16., 20. a 24. týždni pre Hb, nepriamy bilirubín, retikulocyty, LDH a haptoglobín. Počas štúdie boli 2 (5,0 %) pacientom v ramene s Pyrukyndom a 7 (17,5 %) pacientom v ramene s placebom podané transfúzie. Pätnásť zo 16 pacientov so zmenou hladiny Hb v štúdii ACTIVATE pokračovalo v dlhodobej predĺženej štúdii a ich údaje boli vhodné na hodnotenie udržania odpovede. U trinástich sa koncentrácia Hb oproti východiskovej hodnote udržala nad hranicou odpovede ≥ 15 g/l pri poslednom dostupnom hodnotení Hb bez potreby transfúzie. Medián trvania odpovede u 16 pacientov so zmenou hladiny Hb bol 6,9 mesiaca (rozmedzie 3,3 až 18,4 a viac mesiacov). Pacienti s deficitom PK, ktorým bola pravidelne podávaná transfúzia (ACTIVATE-T) Účinnosť Pyrukyndu sa skúmala v medzinárodnej, randomizovanej klinickej štúdii s jedným ramenom (ACTIVATE-T) na 27 dospelých pacientoch s deficitom PK, ktorým bola pravidelne podávaná transfúzia. Pacienti, ktorým bola pravidelne podávaná transfúzia, boli definovaní ako pacienti, ktorí mali minimálne 6 transfúznych epizód a v anamnéze sa transfúzie vyskytovali v priemere nie častejšie ako raz za 3 týždne počas 52-týždňového obdobia pred informovaným súhlasom. Neexistovali žiadne obmedzenia týkajúce sa množstva jednotiek RBC prijatých počas 52-týždňového obdobia pred informovaným súhlasom. Pacienti boli zaradení, ak mali zdokumentovanú prítomnosť aspoň 2 mutovaných alel génu PKLR, z ktorých aspoň 1 bola missense mutácia. Pacienti, ktorí boli homozygotní nosiči mutácie R479H alebo 2 non-missense mutácií (bez prítomnosti ďalšej missense mutácie) génu PKLR neboli zaradení, pretože u týchto pacientov nedošlo k zmene hodnoty Hb (zmena oproti východiskovej hodnote Hb ≥ 1,5 g/dl pri > 50 % hodnotení) v 2. fáze štúdie zameranej na dávkovanie. Po období titrácie dávky s 2 postupnými krokmi zvyšovania dávky až na 50 mg dvakrát denne pacienti pokračovali vo fixnej dávke Pyrukyndu počas 24 týždňov. U 27 liečených pacientov bol medián trvania liečby Pyrukyndom 40,3 týždňa (rozmedzie 16,3 až 46,3 týždňa). Celkovo bolo 20 (74,1 %) pacientov vystavených pôsobeniu Pyrukyndu počas 40 týždňov. Dvadsaťpäť z 27 (92,6 %) pacientov, ktorým bol podávaný Pyrukynd, dostalo po období titrácie dávky optimalizovanú dávku 50 mg dvakrát denne. Medián veku bol 36 rokov (rozmedzie 18 až 68 rokov) a 25,9 % pacientov boli muži; rasa bola hlásená u 85,2 % pacientov, z ktorých bolo 74,1 % belochov a 11,1 % aziatov. Východiskové charakteristiky ochorenia sú uvedené v tabuľke 6. Tabuľka 6: Východiskové charakteristiky ochorenia u pacientov s deficitom PK, ktorým bola pravidelne podávaná transfúzia (ACTIVATE-T) Východiskové charakteristiky ochorenia 1 PyrukyndN=27 Hemoglobín (g/l), n 27 Medián 91,0 (min, max) (74; 109) Genotyp PKLR, n (%) Missense/missense 20 (74,1) Missense/non-missense 7 (25,9) Feritín (µg/l), n 18 Medián 748,445 (min, max) (163,42; 5357,04) Transfúzna záťaž Počet transfúznych epizód štandardizovaných na 24 týždňov, n 27 Medián 4,15 (min, max) (2,8; 7,8) Počet jednotiek RBC štandardizovaných na 24 týždňov, n 27 Medián 6,92 (min, max) (2,8; 20,3) Kategória femorálneho T-skóre podľa DXA, n (%) ≤ -2,5 1 (3,7) 15 (55,6) ≥ -1,0 10 (37,0) Chýbajúci údaj 1 (3,7) Splenektómia v anamnéze, n (%) 21 (77,8) Cholecystektómia v anamnéze, n (%) 23 (85,2) Predchádzajúca chelatačná liečba, n (%) 24 (88,9) -2,5 - < -1,0 DXA: duálna röntgenová absorpciometria, RBC: erytrocyt 1 n je počet pacientov s úplnými údajmi. Primárny koncový ukazovateľ, odpoveď na liečbu so znížením počtu transfúzií, bol definovaný ako ≥ 33 % zníženie počtu jednotiek RBC podaných transfúziou počas obdobia fixnej dávky v porovnaní s historickou transfúznou záťažou štandardizovanou na 24 týždňov. Výsledky účinnosti u pacientov s deficitom PK, ktorým bola pravidelne podávaná transfúzia, sú uvedené v tabuľke 7. Tabuľka 7: Výsledky účinnosti u pacientov s deficitom PK, ktorým bola pravidelne podávaná transfúzia (ACTIVATE-T) Koncový bod PyrukyndN=27 Pacienti s odpoveďou na liečbu so znížením počtu transfúzií, n (%)95 % IS 10 (37,0)(19,4; 57,6) Percentuálne zníženie počtu jednotiek RBC oprotivýchodiskovej hodnote 1 ≥ 33 až < 50 %, n (%)≥ 50%, n (%) 2 1 (3,7)10 (37,0) Pacienti bez podanej transfúzie, n (%) 95 % IS 6 (22,2)(8,6; 42,3) IS: interval spoľahlivosti, RBC: červená krvinka 1 Vypočíta sa ako celkový počet transfúznych jednotiek RBC podaných počas 52 týždňov pred informovaným súhlasom štandardizovaných na 24 týždňov. 2 Jeden pacient s ≥ 50 % znížením počtu jednotiek RBC oproti východiskovej hodnote bol v analýze primárneho koncového ukazovateľa (odpoveď so znížením počtu transfúzií) pacientom nereagujúcim na liečbu, pretože absolvoval < 12 týždňov liečby v období fixnej dávky. Všetci šiesti (22,2 %) pacienti, ktorí boli bez transfúzie v ACTIVATE-T, zostali bez potreby transfúzie aj v dlhodobej predĺženej štúdii. Medián trvania odpovede u 6 pacientov so zmenou hodnoty Hb bol 17,0 mesiaca (rozmedzie 11,5 a viac až 21,8 a viac mesiacov). Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Pyrukyndom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ). Staršie osoby V klinických štúdiách s Pyrukyndom nebol zahrnutý dostatočný počet pacientov vo veku 65 rokov a viac, aby bolo možné určiť, či reagujú inak ako mladší pacienti.