Anaprex 1 mg Filmom obalená tableta

Farmakoterapeutická skupina: inhibítory enzýmu, ATC kód: L02BG03 Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky Anastrozol je silný a vysoko selektívny, nesteroidný inhibítor aromatázy.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ U žien po menopauze sa estradiol tvorí hlavne premenou androstendiónu na estrón prostredníctvom aromatázového enzýmového komplexu aromatázy v periférnych tkanivách. Estrón sa následne premieňa na estradiol. Ukázalo sa, že zníženie hladín cirkulujúceho estradiolu je u žien s karcinómom prsníka prospešné. Použitím vysoko citlivej metódy sa zistilo, že anastrozol v dávke 1 mg denne spôsobil u žien po menopauze viac ako 80 % supresiu estradiolu. Anastrozol nemá žiadnu progestogénnu, androgénnu alebo estrogénnu aktivitu. Anastrozol v denných dávkach do 10 mg nemá žiadny účinok na sekréciu kortizolu alebo aldosterónu stanovenú pred štandardnou stimuláciou adrenokortikortikotropného hormónu (ACTH) alebo po nej. Preto nie je potrebné pridávať kortikoidy. Klinická účinnosť a bezpečnosť Pokročilý karcinóm prsníka Liečba prvej voľby u žien po menopauze s pokročilým karcinómom prsníka V dvoch dvojito zaslepených, kontrolovaných klinických štúdiách s podobným usporiadaním (štúdia 1033IL/0030 a štúdia 1033IL/0027) sa posúdila účinnosť anastrozolu v porovnaní s tamoxifénom ako liečby prvej voľby u žien po menopauze s lokálne pokročilým alebo metastázujúcim karcinómom prsníka pozitívnym na hormonálne receptory alebo s neznámym stavom hormonálnych receptorov. Celkovo bolo randomizovaných 1 021 pacientok. Jednej skupine sa podával 1 mg anastrozolu jedenkrát denne, druhej 20 mg tamoxifénu raz denne. Primárne koncové ukazovatele v oboch štúdiách boli čas do progresie nádoru, objektívna miera odpovede nádoru a bezpečnosť. Čo sa týka primárnych koncových ukazovateľov, štúdia 1033IL/0030 ukázala, že anastrozol bol štatisticky významne lepší než tamoxifén v čase do progresie nádoru (pomer rizík (Hazard ratio, HR): 1,42; 95 % interval spoľahlivosti (Confidence interval, CI): 1,11 – 1,82; medián času do progresie: 11,1 mesiacov pre anastrozol a 5,6 mesiaca pre tamoxifén, p = 0,006). Miera objektívnej odpovede nádoru bola pre anastrozol a tamoxifén podobná. Štúdia 1033IL/0027 ukázala, že anastrozol a tamoxifén mali podobnú mieru objektívnej odpovede nádoru a čas do progresie nádoru. Výsledky sekundárnych koncových ukazovateľov podporovali výsledky primárnych koncových ukazovateľov. Vo všetkých liečebných skupinách oboch štúdií sa vyskytlo príliš málo úmrtí na to, aby sa mohli vyvodiť závery ohľadom rozdielov v celkovom prežívaní. Liečba druhej voľby u žien po menopauze s pokročilým karcinómom prsníka Anastrozol sa skúmal v dvoch kontrolovaných klinických štúdiách (štúdia 0004 a štúdia 0005) u žien po menopauze s pokročilým karcinómom prsníka, u ktorých po liečbe tamoxifénom buď pokročilého alebo včasného karcinómu prsníka došlo k progresii ochorenia. Celkovo sa randomizovalo 764 pacientok do skupín, v ktorých užívali buď 1 mg alebo 10 mg anastrozolu 1 x denne, alebo 40 mg metestrolacetátu 4 x denne. Primárnymi premennými účinnosti boli: čas do progresie a miera objektívnej odpovede. Tiež sa vypočítali: miera dlhodobého (viac ako 24 týždňov) stabilného ochorenia, miera progresie a prežívania. V oboch štúdiách neboli žiadne významné rozdiely medzi liečebnými skupinami v žiadnom z parametrov účinnosti. Adjuvantná liečba včasného invazívneho karcinómu prsníka pozitívneho na hormonálne receptory V rozsiahlej klinickej štúdii fázy III, ktorej sa zúčastnilo 9 366 žien po menopauze s operabilným karcinómom prsníka, liečených počas 5 rokov (pozri nižšie), mal anastrozol v porovnaní s tamoxifénom štatisticky lepšie výsledky v prežívaní bez ochorenia. U prospektívne definovanej populácie pozitívnej na hormonálne receptory bol prínos anastrozolu v prežívaní bez ochorenia oproti tamoxifénu ešte výraznejší. Tabuľka 3 Súhrn koncových ukazovateľov zo štúdie ATAC: analýza po ukončení 5-ročnej liečby Koncové ukazovatele účinnosti Počet udalostí (frekvencia) Celá populácia(Intention-to treat population) Nádor pozitívny na estrogénové receptory anastrozol (N=3125) tamoxifen (N=3116) anastrozol (N=2618) tamoxifen (N=2598) Prežívanie bez ochorenia a 575 (18,4) 651 (20,9) 424 (16,2) 497 (19,1) Pomer rizík 0,87 0,83 Obojstranný 95% CI 0,78 až 0,97 0,73 až 0,94 Hodnota p 0,0127 0,0049 Prežívanie bez vzdialeného ochorenia b 500 (16,0) 530 (17,0) 370 (14,1) 394 (15,2) Pomer rizík 0,94 0,93 Obojstranný 95% CI 0,83 až 1,06 0,80 až 1,07 Hodnota p 0,2850 0,2838 Čas do návratu ochorenia c 402 (12,9) 498 (16,0) 282 (10,8) 370 (14,2) Pomer rizík 0,79 0,74 Obojstranný 95% CI 0,70 až 0,90 0,64 až 0,87 Hodnota p 0,0005 0,0002 Čas do návratu vzdialeného ochorenia d 324 (10,4) 375 (12,0) 226 (8,6) 265 (10,2) Pomer rizík 0,86 0,84 Obojstranný 95% CI 0,74 až 0,99 0,70 až 1,00 Hodnota p 0,0427 0,0559 Nový kontralaterálny karcinóm prsníka 35 (1,1) 59 (1,9) 26 (1,0) 54 (2,1) Pomer šancí 0,59 0,47 Obojstranný 95% CI 0,39 až 0,89 0,30 až 0,76 Hodnota p 0,0131 0,0018 Celkové prežívanie e 411 (13,2) 420 (13,5) 296 (11,3) 301 (11,6) Pomer rizík 0,97 0,97 Obojstranný 95% CI 0,85 až 1,12 0,83 až 1,14 Hodnota p 0,7142 0,7339 Prežívanie bez ochorenia zahŕňa všetky prípady návratu ochorenia a je definované ako prvý výskyt loko-regionálneho návratu ochorenia, nového kontralaterálneho karcinómu prsníka, návratu vzdialeného ochorenia alebo úmrtia (z akejkoľvek príčiny). Prežívanie bez vzdialeného ochorenia sa definuje ako prvý výskyt vzdialeného ochorenia alebo úmrtia (z akejkoľvek príčiny). Čas do návratu ochorenia sa definuje ako prvý výskyt loko-regionálneho návratu ochorenia, nového kontralaterálneho karcinómu prsníka, návratu vzdialeného ochorenia alebo úmrtia na karcinóm prsníka. Čas do návratu vzdialeného ochorenia sa definuje ako prvý výskyt návratu vzdialeného ochorenia alebo úmrtia na karcinóm prsníka. Počet (%) pacientok, ktoré zomreli. Kombinácia anastrozolu a tamoxifénu v porovnaní s tamoxifénom nepreukázala žiadne prínosy v účinnosti u všetkých pacientok, ani u populácie pozitívnej na hormonálne receptory. Liečba v tejto skupine sa v priebehu štúdie ukončila. Po sledovaní s mediánom 10 rokov sa s odstupom času opäť porovnali liečebné účinky anastrozolu v porovnaní s tamoxifénom. Výsledky boli v súlade z predchádzajúcimi analýzami. Adjuvantná liečba včasného invazívneho karcinómu prsníka pozitívneho na hormonálne receptory u pacientok liečených adjuvantným tamoxifénom V klinickej štúdii fázy III (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group [ABCSG] 8), ktorej sa zúčastnilo 2 579 žien po menopauze so včasným karcinómom prsníka pozitívnym na hormonálne receptory, ktoré podstúpili chirurgický zákrok s rádioterapiou alebo bez nej a zároveň bez chemoterapie (pozri nižšie), sa po sledovaní s mediánom 24 mesiacov zistilo, že prechod na liečbu anastrozolom po 2 rokoch adjuvantnej liečby tamoxifénom spôsobil štatisticky lepšie výsledky prežívania bez ochorenia v porovnaní s pacientkami, ktoré pokračovali v liečbe tamoxifénom. Tabuľka 4 Súhrn koncových ukazovateľov a výsledkov zo štúdie Koncové ukazovatele účinnosti Počet udalostí (frekvencia) anastrozol (N=1297) tamoxifen (N=1282) Prežívanie bez ochorenia 65 (5,0) 93 (7,3) Pomer rizík 0,67 Obojstranný 95% CI 0,49 až 0,92 Hodnota p 0,014 Čas do návratu akéhokoľvek ochorenia 36 (2,8) 66 (5,1) Pomer rizík 0,53 Obojstranný 95% CI 0,35 až 0,79 Hodnota p 0,002 Čas do návratu vzdialeného ochorenia 22 (1,7) 41(3,2) Pomer rizík 0,52 Obojstranný 95% CI 0,31 až 0,88 Hodnota p 0,015 Nový kontralaterálny karcinóm prsníka 7 (0,5) 15 (1,2) Pomer šancí 0,46 Obojstranný 95% CI 0,19 až 1,13 Hodnota p 0,090 Celkové prežívanie 43(3,3) 45 (3,5) Pomer rizík 0,96 Obojstranný 95% CI 0,63 až 1,46 Hodnota p 0,840 Ďalšie dve podobné štúdie (GABG/ARNO 95 a ITA) – do jednej z nich boli zaradené pacientky po operácii a chemoterapii – a kombinovaná analýza štúdií ABCSG 8 a GABG/ARNO 95 podporili tieto výsledky. Bezpečnostný profil anastrozolu v týchto 3 štúdiách bol v súlade so známym bezpečnostným profilom lieku zisteným u žien po menopauze so včasným karcinómom prsníka pozitívnym na hormonálne receptory. Minerálna hust ota kostí (bone mineral density, BMD) V štúdii fázy III/IV (Study of Anastrozole with the Bisphosphonate Risedronate [SABRE]) sa 234 žien po menopauze so včasným karcinómom prsníka pozitívnym na hormonálne receptory zaradilo na liečbu anastrozolom 1 mg/deň a zároveň rozdelilo do skupín podľa prítomného rizika zlomeniny z dôvodu krehkosti kosti – skupina s nízkym, stredne vysokým a vysokým rizikom. Primárnym parametrom účinnosti bola analýza hustoty kostnej hmoty lumbálnej chrbtice pomocou DEXA scanu. Všetky pacientky užívali vitamín D a vápnik. Pacientky v skupine s nízkym rizikom užívali samotný anastrozol (n = 42), pacientky v skupine so stredne vysokým rizikom boli randomizované na liečbu kombináciou anastrozol + 35 mg rizedronátu 1 x týždenne (n = 77) alebo kombináciou anastrozol + placebo (n = 77) a pacientkam v skupine s vysokým rizikom sa podávala kombinácia anastrozol + 35 mg rizedronátu 1 x týždenne (n = 38). Primárnym koncovým ukazovateľom bola zmena hustoty kostnej hmoty lumbálnej chrbtice po 12 mesiacoch v porovnaní východiskovou hodnotou. 12-mesačná hlavná analýza preukázala, že u pacientok v skupine so stredne vysokým a vysokým rizikom zlomeniny z dôvodu krehkosti kosti nedošlo k poklesu hustoty kostnej hmoty (posúdenej podľa hustoty kostnej hmoty lumbálnej chrbtice stanovenej pomocou DEXA scanu) vtedy, ak sa použila kombinácia anastrozol 1 mg/deň + 35 mg rizedronátu 1 x týždenne. Okrem toho sa v skupine pacientok s nízkym rizikom zlomeniny, liečených samotným anastrozolom 1 mg/deň pozoroval pokles BMD, ktorý však nebol štatisticky významný. Tieto nálezy sa po 12 mesiacoch liečby odzrkadlili v sekundárnej premennej, týkajúcej sa účinnosti, a to ako zmena z východiskovej hodnoty celkovej minerálnej hustoty bedrovej kosti. Táto štúdia poskytuje dôkaz o tom, že by sa u žien po menopauze so včasným karcinómom prsníka zaradených na liečbu anastrozolom mohlo zvážiť použitie bifosfonátov na liečbu možného úbytku minerálov v kostiach. Pediatrická populácia Anastrozol nie je indikovaný na použitie u detí a dospievajúcich. Účinnosť v skúmaných populáciách detí a dospievajúcich sa nestanovila (pozri nižšie). Počet liečených detí bol príliš obmedzený na to, aby sa vyvodili spoľahlivé závery týkajúce sa bezpečnosti. Nie sú dostupné žiadne údaje o dlhodobých účinkoch liečby anastrozolom u detí a dospievajúcich (pozri tiež časť 5.3). Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s anastrozolom v jednej alebo viacerých podskupinách pediatrickej populácie nízkeho vzrastu spôsobeného nedostatočnosťou rastového hormónu (growth hormone deficiency, GHD), testikulárnou testotoxikózou, gynekomastiou a McCuneovým-Albrightovým syndrómom (pozri časť 4.2 ). Nízky vzrast spôsobený nedostatočnosťou rastového hormónu V randomizovanej, dvojito zaslepenej, multicentrickej štúdii sa hodnotilo 52 chlapcov v puberte (vo veku 11 – 16 rokov) s GHD, liečených 12 až 36 mesiacov anastrozolom 1 mg/deň alebo placebom v kombinácii s rastovým hormónom. Iba 14 pacientov liečených anastrozolom dokončilo 36-mesačnú liečbu. V porovnaní s placebom sa nepozoroval žiadny štatisticky významný rozdiel v parametroch súvisiacich s rastom, t. j. v predpovedanej výške dospelých, výške, smerodajnej odchýlke výšky (standard deviation score, SDS) a rýchlosti rastu. Konečné údaje o výške neboli dostupné. Zatiaľ čo počet liečených detí bol príliš obmedzený príliš obmedzený na to, aby sa vyvodili spoľahlivé závery týkajúce sa bezpečnosti, v skupine s anastrozolom sa v porovnaní s placebom zaznamenal zvýšený výskyt fraktúr a trend k zníženiu minerálnej hustoty kostí. Testikulárna toxikóza V otvorenej, neporovnávajúcej, multicentrickej štúdii sa hodnotilo 14 pacientov mužského pohlavia (vo veku 2 – 9 rokov) s familiárnym výskytom predčasnej puberty (pubertas praecox) u mužov, známej tiež ako testikulárna toxikóza, liečenej kombináciou anastrozolu a bikalutamidu. Primárnym cieľom bolo počas 12 mesiacov stanoviť účinnosť a bezpečnosť tohto kombinovaného liečebného režimu. Trinásť zo 14 zaradených pacientov dokončilo 12-mesačnú kombinovanú liečbu (jeden pacient sa na kontrolu nedostavil). Po 12 mesiacoch liečby sa v porovnaní s rýchlosťou rastu počas 6 mesiacov pred vstupom do štúdie nezistil žiadny významný rozdiel v rýchlosti rastu. Štúdie u pacientov s gynekomastiou Štúdia 0006 bola randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická a bolo do nej zaradených 82 chlapcov v puberte (vo veku 11 a 18 rokov vrátane) s gynekomastiou trvajúcou dlhšie ako 12 mesiacov, liečených anastrozolom v dávke 1 mg/deň alebo placebom denne počas 6 mesiacov. Medzi skupinou liečenou anastrozolom v dávke 1 mg a skupinou s placebom sa nepozoroval žiadny významný rozdiel v počte pacientov, ktorým sa po 6 mesiacoch liečby znížil objem pŕs o 50 % alebo viac percent. Štúdia 0001 bola otvorená farmakokinetická štúdia s opakovaným podávaním anastrozolu 1 mg/deň 36 chlapcom v puberte s gynekomastiou trvajúcou menej než 12 mesiacov. Sekundárnymi cieľmi boli: zhodnotenie podielu pacientov, u ktorých po 6 mesiacoch liečby v rámci štúdie došlo v porovnaní s východiskovým stavom (1. deň liečby) k 50 % zmenšeniu veľkosti oboch prsníkov; zhodnotenie znášanlivosti liečby a bezpečnosť. Po 6 mesiacoch sa u 56 % (20/36) chlapcov sa pozoroval 50 % a väčší pokles celkového objemu pŕs. Štúdie u pacientok s McCuneovým-Albrightovým syndrómom Štúdia 0046 bola medzinárodná, multicentrická, otvorená, exploračná štúdia, v ktorej sa podával anastrozol 28 dievčatám (vo veku 2 až ≤ 10 rokov) s McCuneovým-Albrightovým syndrómom (MAS). Primárnym cieľom bolo zhodnotiť bezpečnosť a účinnosť anastrozolu v dávke 1 mg/deň u pacientok s MAS. Účinnosť liečby v rámci štúdie bola založená na podiele pacientok spĺňajúcich vymedzené kritéria týkajúce sa krvácania z pošvy, veku kostí a rýchlosti rastu. Počas liečby sa nepozorovali štatisticky významné zmeny vo frekvencii dní vaginálneho krvácania. Nepozorovali sa žiadne klinicky významné zmeny v Tannerovej stupnici, priemernom objeme ovárií alebo priemernom objeme uteru. V porovnaní s východiskovým stavom sa nepozorovali žiadne štatisticky významné zmeny v stupni zvýšenia veku kostí počas liečby. Rýchlosť rastu (v cm/rok) sa v porovnaní s východiskovým stavom významne znížila (p < 0,05) počas celého obdobia liečby (0. – 12. mesiac), ako aj počas druhej polovice liečby (7. až 12. mesiac).