AKANTIOR 0,8 mg/ml očné roztokové kvapky v jednodávkovom obale Očná roztoková instilácia v jednodávkovom obale

Farmakoterapeutická skupina: Oftalmologiká, iné antiinfektíva, ATC kód: S01AX24 Akantamébová keratitída je závažná, progresívna infekcia rohovky charakterizovaná intenzívnou bolesťou a fotofóbiou, ktorá ohrozuje zrak.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Akantamébová keratitída je mimoriadne zriedkavé ochorenie primárne postihujúce používateľov kontaktných šošoviek s frekvenciou výskytu 1 – 4 na milión osôb. Výsledky z kohorty 227 pacientov v retrospektívnej štúdii ukazujú výrazné rozdiely v spôsobe, akým boli pacienti liečení. Kombinácia polyhexanidu 0,2 mg/ml a propamidínu 1,0 mg/ml sa použila u 45 pacientov a 57,8 % pacientov sa vyliečilo do jedného roka. Mechanizmus účinku V rámci klinických skúšaní sa netestovali farmakodynamické vlastnosti. Polyhexanid účinkuje na aktívny trofozoit aj na latentnú cystickú formu meňavky Acanthamoeba. Polyhexanid je polykatiónový polymér zložený z jednotiek hexametylén-biguanidu a má dvojako cielený mechanizmus účinku zahŕňajúci: narušenie bunkových membrán meňavky Acanthamoeba. Polyhexanid, s pozitívnym nábojom, sa viaže na fosfolipidovú dvojitú vrstvu membrány trofozoitovk torá má negatívny náboj, čo spôsobuje poškodenie membrány, lýzu a smrť buniek spôsobené unikaním nevyhnutných bunkových komponentov. Polyhexanid je tiež schopný preniknúť do ostioly meňavky Acanthamoeba zapuzdrenej v cyste s rovnakým účinkom. Táto činnosť len okrajovo postihuje neutrálne fosfolipidy v bunkovej membráne cicavcov. väzbu na DNA. Po preniknutí cez bunkovú membránu spôsobuje polyhexanid kondenzáciu a poškodenie chromozómov meňavky Acanthamoeba. Polyhexanid vo vysokej miere vzájomne pôsobí s fosfátovou kostrou DNA a blokuje proces replikácie meňavky Acanthamoeba. Tento mechanizmus je obmedzený na bunky meňavky Acanthamoeba, pretože polyhexanid nie je schopný vniknúť do jadra cicavčích buniek. Klinická účinnosť Absolútna účinnosť AKANTIORU sa stanovila porovnaním výsledkov pozorovaných v randomizovanom, dvojito zaslepenom, aktívne kontrolovanom klinickom skúšaní fázy III s historickými kontrolnými údajmi u osôb, ktoré nedostávali žiadnu liečbu. Tieto osoby boli identifikované systematickým vyhľadávaním v literatúre (n = 56). Miera klinického vymiznutia bez chirurgického zákroku v tejto historickej kontrolnej skupine bola 19,6 % (95 % IS: 10,2 %, 32,4 %). U zvyšných 80,4 % pacientov sa vyžadoval chirurgický zákrok (keratoplastika 38/56: 67,9 % [48,0 %, 83,0 %]), enukleácia 4/56: 7,1 % [3,0 %, 18,0 %]) alebo menší chirurgický zákrok 4/56: 7,1 % [1,0 %, 29,0 %])). Účinok liečby (percento pacientov vyliečených bez chirurgického zákroku) AKANTIORU oproti žiadnej liečbe (historická kontrolná skupina) je uvedený v tabuľke 2. Účinok v štúdii 30,7 % (95 % IS: 14,2 %; 47,2 %) bol tiež odhadovaný na základe výsledkov pozorovaných pre zvolenú porovnávaciu liečbu v štúdii 043 a rozšírenej retrospektívnej štúdii publikovanej Papa et al. 2020. Vykonaním metódy hrubej úpravy pridaním odhadovanej hodnoty 30,7 % by dosiahol odhadovaný účinok placeba hypotetické klinické vymiznutie 50,3 % (95 % IS: 36,6 %, 64,1 %). Tabuľka 2. Absolútna účinnosť AKANTIORU Liečba AKANTIOR + placebo Bez liečby Zdroj Klinické skúšanie fázy III Historická kontrolná skupina N 66 56 Vyliečených 56 11 Miera klinického vymiznutia(binomicky presný 95 % IS) 84,8 % (73,9 %, 92,5 %) 19,6 % (10,2 %, 32,4 %) Miera klinického vymiznutia vrátane 30,7 % účinku v štúdii (binomickypresný 95 % IS) 84,8 % (73,9 %, 92,5 %) 50,3 % (36,6 %, 64,1 %) Priemerný rozdiel v účinku liečby(binomicky presný 95 % IS) neupravený 65,2 % (49,3 %, 77,5 %) Priemerný rozdiel v účinku liečby(binomicky presný 95 % IS) upravenýna účinok v štúdii 34,5 % (16,8 %,49,8 %) IS = interval spoľahlivosti Klinické skúšanie fázy III sa vykonalo použitím účinnej kontroly polyhexanidu 0,2 mg/ml a propamidínu 1 mg/ml. V tomto skúšaní bolo zahrnutých celkom 135 pacientov s akantamébovou keratitídou a bez prechádzajúcej antiamébovej liečby v anamnéze. Osoby, u ktorých sa vyžadoval chirurgický zákrok z dôvodu pokročilej akantamébovej keratitídy v niektorom oku (napr. kvôli pokročilému stenčeniu/rozpadu rohovky atď.), boli vylúčené. Celkový priemerný vek bol 36,5 rokov. 58,2 % pacientov boli ženy. Štyria pacienti boli vo veku 15-17 rokov a dvaja pacieni boli vo veku > 65 rokov. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie AKANTIORU a placeba (n = 69) alebo kombinácie polyhexanidu 0,2 mg/ml a propamdínu 1 mg/ml (n = 66). V oboch liečebných skupinách sa dodržiaval rovnaký režim dávkovania s intenzívnu 19-dňovou liečbou (16-krát denne po dobu 5 dní, 8-krát denne po dobu 7 dní, 6-krát denne po dobu ďalších 7 dní) len cez deň, po ktorej nasledovala liečba 4-krát denne až do vymiznutia zápalu rohovky. Skúmajúci tiež dostali pokyny kedy zastaviť alebo opätovne začať liečbu (pozri časť 4.2 ). Liečba bolo povolená maximálne po dobu jedného roka. Zo 135 zaradených pacientov malo 127 (66 v skupine s AKANTIOROM a 61 v porovnávacej skupine) potvrdenú diagnózu akantamébovej keratitídy pomocou in vivo konfokálnej mikroskopie, PCR alebo kultiváciou. Populácia so zámerom liečiť (Intention-To-Treat, ITT) zahŕňala 127 pacientov a populácia podľa protokolu (PP) zahŕňala 119 osôb (62 v skupine s AKANTIOROM a 57 v porovnávacej skupine). Primárny koncový ukazovateľ účinnosti bola miera klinického vymiznutia do 12 mesiacov od randomizácie. Pacienti, u ktorých sa vyžadovalo zvýšenie dávky z dôvodu zhoršenia ochorenia (n = 4), z ktorých všetci boli v skupine s monoterapiou, sa v primárnej analýze počítali ako zlyhanie liečby. Analýzy boli vykonané na populácii ITT. Klinické vymiznutie bolo definované ako stav bez zápalu rohovky vyžadujúceho liečbu, žiadny alebo mierny zápal spojiviek, bez limbitídy, skleritídy alebo zápalu prednej komory a bez relapsu do 30 dní po ukončení všetkých lokálnych liečob podaných na liečbu akantamébovej keratitídy. Miera klinického vymiznutia získaná v štúdii je uvedená v tabuľke 3. Tabuľka 3. Primárna analýza účinnosti: Miera vyliečenia do 12. mesiacov Liečba n Vyliečení % vyliečených (95 % IS) Rozdiel v miere podielu (95 % IS) AKANTIOR + placebo 66 56 84,8 % (73,9 %, 92,5 %) -0,04 (-0,15; 0,08) 0,2 mg/ml polyhexanid+ 1 mg/ml propamidín 61 54 88,5 % (77,8 %, 95,3 %) IS = interval spoľahlivosti Medián času do vyliečenia bol 140 dní (95 % IS = 117, 150) pre polyhexanid 0,8 mg/ml a 114 dní (91, 127) pre kontrolnú skupinu (p = 0,0442, log rank test). Transplantáciu rohovky podstúpili dokopy 2 osoby, z čoho obe boli v liečebnej skupine polyhexanid 0,8 mg/ml + placebo (1 bola kódovaná ako „rohovkové infiltráty“, a preto nebola zahrnutá do príslušnej tabuľky ako „transplantácia rohovky“). Medzi liečbami existoval malý rozdiel v podiele zlyhania liečby (osoby, ktoré ukončili štúdiu predčasne): 10/66 (15,2 %) v skupine liečenej polyhexanidom 0,8 mg/ml a 7/61 (11,5 %) v skupine liečenej polyhexanidom 0,2 mg/ml a propamidínom 1 mg/ml. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s AKANTIOROM vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s akantamébovou keratitídou (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).