Aletro 2,5 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Endokrinná liečba, antagonisty hormónov a príbuzné liečivá, inhibítor aromatázy, ATC kód: L02BG04 Farmakodynamické účinky Odstránenie stimulácie rastu sprostredkovaného estrogénmi je predpokladom pre reakciu nádoru na liečbu v prípadoch, keď rast nádorového tkaniva závisí od prítomnosti estrogénov a použije sa hormonálna liečba.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ U postmenopauzálnych žien estrogény vznikajú hlavne pôsobením enzýmu aromatázy, ktorá premieňa nadobličkové androgény – predovšetkým androsténdión a testosterón – na estrón a estradiol. Potlačenie biosyntézy estrogénov v periférnych tkanivách a v samotnom nádorovom tkanive sa preto dá dosiahnuť špecifickou inhibíciou enzýmu aromatázy. Letrozol je nesteroidný inhibítor aromatázy. Inhibuje enzým aromatázu kompetitívnou väzbou na hém cytochrómu P450 aromatázy, čo má za následok zníženie biosyntézy estrogénov vo všetkých tkanivách, v ktorých je prítomná. U zdravých postmenopauzálnych žien znižujú jednorazové dávky 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu sérový estrón a estradiol o 75 – 78 % a 78 % oproti východiskovým hodnotám. Maximálne zníženie sa dosiahne za 48 - 78 hodín. U postmenopauzálnych pacientok s pokročilým karcinómom prsníka znižujú denné dávky 0,1 až 5 mg plazmatickú koncentráciu estradiolu, estrónu a estrónsulfátu o 75 - 95 % oproti východiskovým hodnotám u všetkých liečených pacientok. Pri dávkach 0,5 mg a vyšších boli pri stanovení mnohé hodnoty estrónu a estrónsulfátu pod hranicou dôkazu, čo naznačuje, že týmito dávkami sa dosiahne väčší útlm estrogénov. Útlm estrogénov pretrvával počas celej liečby u všetkých týchto pacientok. Letrozol je vysoko špecifický pri inhibícii aktivity aromatázy. Porucha adrenálnej steroidogenézy nebola pozorovaná. Nezistili sa žiadne klinicky významné zmeny plazmatických koncentráciách kortizolu, aldosterónu, 11-deoxykortizolu, 17-hydroxyprogesterónu a ACTH, alebo aktivity renínu v plazme u postmenopauzálnych pacientok liečených dennými dávkami 0,1 až 5 mg letrozolu. ACTH-stimulačný test vykonaný po 6 a 12 týždňoch liečby dennými dávkami 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg a 5 mg nenaznačil žiadny útlm tvorby aldosterónu alebo kortizolu. Suplementácia glukokortikoidov a mineralokortikoidov preto nie je potrebná. Nezaznamenali sa žiadne zmeny plazmatických koncentrácií androgénov (androsténdiónu a testosterónu) u zdravých postmenopauzálnych žien po jednorazových dávkach 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu alebo plazmatických koncentrácií androsténdiónu u postmenopauzálnych pacientok liečených dennými dávkami 0,1 - 5,0 mg, čo naznačuje, že blokáda syntézy estrogénov nevedie k hromadeniu androgénnych prekurzorov. U pacientok nie sú letrozolom ovplyvnené plazmatické hladiny LH a FSH ani činnosť štítnej žľazy, ako sa zistilo testom vychytávania TSH, T4 a T3. Adjuvantná liečba Klinické skúšanie BIG 1 -98 BIG 1-98 bolo multicentrické dvojito zaslepené klinické skúšanie, v ktorom viac ako 8 000 postmenopauzálnych žien s karcinómom prsníka s pozitivitou hormonálnych receptorov vo včasnom štádiu bolo randomizovaných na jeden z nasledujúcich druhov liečby: A: tamoxifén 5 rokov; B: letrozol 5 rokov; C: tamoxifén 2 roky, potom letrozol 3 roky; D: letrozol 2 roky, potom tamoxifén 3 roky. Primárnym ukazovateľom bolo stanovenie prežitia bez ochorenia (DFS), sekundárnymi ukazovateľmi účinnosti boli čas do vzdialenej metastázy (TDM), prežívanie bez vzdialeného ochorenia (DDFS), celkové prežívanie (OS), prežívanie bez systémového ochorenia (SDFS), invazívny kontralaterálny karcinóm prsníka a čas do recidívy karcinómu prsníka. Výsledky účinnosti pri mediáne ďalšieho sledovania 26 a 60 mesiacov Údaje v tabuľke 4 predstavujú výsledky primárnej základnej analýzy (PCA) vychádzajúcej z údajov v skupinách monoterapie (A a B) a v dvoch skupinách so zmenou liečby (C a D) pri mediáne trvania liečby 24 mesiacov a mediáne ďalšieho sledovania 26 mesiacov, ako aj pri mediáne trvania liečby 32 mesiacov a mediáne ďalšieho sledovania 60 mesiacov. Podiel DFS po 5 rokoch bol 84 % pri letrozole a 81,4 % pri tamoxiféne. Tabuľka 4 Primárna základná analýza: Prežívanie bez ochorenia a celkové prežívanie pri mediáne ďalšieho sledovania 26 mesiacov a mediáne ďalšieho sledovania 60 mesiacov (ITT populácia) Primárna základná analýza Medián ďalšieho sledovania 26 mesiacov Medián ďalšieho sledovania 60 mesiacov Letrozol N=4 003 Tamoxifén N=4 007 HR 1 (95 % CI) P Letrozol N=4 003 Tamoxifén N=4 007 HR 1 (95 % CI) P Prežívanie bez ochorenia (primárne) – udalosti (definícia podľa protokolu 2 ) Celkové prežívanie (sekundárne) Počet úmrtí 351 428 0,81 (0,70, 0,93) 0,003 166 192 0,86 (0,70; 1,06) 585 664 0,86 (0,77; 0,96) 0,008 330 374 0,87 (0,75; 1,01) HR = pomer rizika; CI = interval spoľahlivosti 1 Log rank test, stratifikovaný podľa zvolenej randomizácie a použitia chemoterapie (áno/nie). 2 Udalosti súvisiace s DFS: lokoregionálna recidíva, vzdialená metastáza, invazívny kontralaterálny karcinóm prsníka, druhá primárna malignita (nie prsníka), smrť z akejkoľvek príčiny bez predchádzajúcej udalosti súvisiacej s malignitou. Výsledky pri mediáne ďalšieho sledovania 96 mesiacov (len skupiny monoterapie) Dlhodobá aktualizácia účinnosti monoterapie letrozolom v porovnaní s monoterapiou tamoxifénom v analýze skupín monoterapie (MAA) (medián trvania adjuvantnej liečby: 5 rokov) je uvedená v tabuľke 5. Tabuľka 5 Analýza skupín monoterapie: Prežívanie bez ochorenia a celkové prežívanie pri mediáne ďalšieho sledovania 96 mesiacov (ITT populácia) Letrozol N=2 463 Tamoxifén N=2 459 Pomer rizika 1 (95 % CI) Hodnota p Prežívanie bez ochorenia – udalosti2(primárne) 626 698 0,87 (0,78; 0,97) 0,01 Čas do vzdialenej metastázy (sekundárne) 301 342 0,86 (0,74; 1,01) 0,06 Celkové prežívanie (sekundárne) – úmrtia 393 436 0,89 (0,77; 1,02) 0,08 3Cenzurovaná analýza DFS 626 649 0,83 (0,77; 0,92) 3Cenzurovaná analýza OS 393 419 0,81 (0,70; 0,93) 1 Log rank test, stratifikovaný podľa zvolenej randomizácie a použitia chemoterapie (áno/nie). 2 Udalosti súvisiace s DFS: lokoregionálna recidíva, vzdialená metastáza, invazívny kontralaterálny karcinóm prsníka, druhá primárna malignita (nie prsníka), smrť z akejkoľvek príčiny bez predchádzajúcej udalosti súvisiacej s malignitou. 3 Pozorovania v skupine tamoxifénu cenzurované pri dátume selektívnej zmeny liečby na letrozol. Analýza sekvenčnej liečby (STA) Analýza sekvenčnej liečby (STA) sa zaoberá druhou primárnou otázkou BIG 1-98, a to či sekvenčné použitie tamoxifénu a letrozolu je lepšie ako monoterapia. Pri zmene liečby neboli významné rozdiely v DFS, OS, SDFS alebo DDFS vzhľadom na monoterapiu (tabuľka 6). Tabuľka 6 Analýza prežívania bez ochorenia pri sekvenčnej liečbe letrozolom ako začiatočnou hormonálnou látkou (populácia so zmenou liečby STA) N Počet1udalostí Pomer2rizika (97,5 %interval spoľahlivosti) Cox model Hodnot a P [Letrozol →]Tamoxifén 1 460 253 1,03 (0,84; 1,26) 0,72 Letrozol 1 464 249 1 Definované podľa protokolu, zahŕňajúce druhé primárne malignity iné ako karcinóm prsníka, po zmene liečby/po viac ako dvoch rokoch. 2 Upravené podľa použitia chemoterapie. Neboli zistené významné rozdiely v DFS, OS, SDFS alebo DDFS pri žiadnej STA pri párových porovnaniach od randomizácie (tabuľka 7). Tabuľka 7 Analýzy prežívania bez ochorenia od randomizácie pri sekvenčnej liečbe (STA-R) (populácia ITT STA-R) Letrozol → Tamoxifén Letrozol Počet pacientok 1 540 1 546 Počet pacientok s udalosťami 330 319 súvisiacimi s DFS (definícia podľa protokolu) 1 1,04 (0,85; 1,27) Pomer rizika (99 % CI) Letrozol → Tamoxifén Tamoxifén 2 Počet pacientok 1 540 1 548 Počet pacientok s udalosťami 330 353 súvisiacimi s DFS (definícia podľa protokolu) Pomer rizika 1 (99 % CI) 0,92 (0,75; 1,12) 1 Upravené podľa použitia chemoterapie (áno/nie). 2 626 (40 %) pacientok selektívne prešlo na letrozol po odslepení skupiny tamoxifénu v r. 2005. Klinické skúšani e D2407 Klinické skúšanie D2407 je otvorené, randomizované, multicentrické poregistračné klinické skúšanie bezpečnosti, určené na porovnanie účinkov adjuvantnej liečby letrozolom a tamoxifénom na minerálnu denzitu kostí (BMD) a profily 21 sérových lipidov. Celkovo 262 pacientok dostávalo buď letrozol 5 rokov, alebo tamoxifén 2 roky a potom letrozol 3 roky. Po 24 mesiacoch bol štatisticky významný rozdiel v primárnom ukazovateli; BMD lumbálnej chrbtice (L2-L4) vykazovala medián poklesu 4,1 % pri letrozole v porovnaní s mediánom zvýšenia 0,3 % pri tamoxiféne. U žiadnej pacientky s normálnou východiskovou BMD nevznikla osteoporóza počas 2 rokov liečby a len u 1 pacientky s východiskovou osteopéniou (hodnota T -1,9) sa osteoporóza vyvinula v období liečby (stanovená pri centrálnom vyhodnotení). Výsledky BMD pre celý bedrový kĺb boli podobné ako pri lumbálnej chrbtici, ale menej výrazné. Medzi druhmi liečby nebol významný rozdiel vo výskyte zlomenín – 15 % v skupine letrozolu a 17 % v skupine tamoxifénu. Medián koncentrácií celkového cholesterolu v skupine tamoxifénu sa znížil o 16 % po 6 mesiacoch v porovnaní s východiskovou hodnotou a tento pokles pretrval pri následných návštevách do 24 mesiacov. V skupine letrozolu boli koncentrácie celkového cholesterolu časom pomerne stabilné, pričom v každom časovom bode vykazovali štatisticky významný rozdiel v prospech tamoxifénu. Dlhodobá adjuvantná liečba (MA-17) V multicentrickom, dvojito zaslepenom, randomizovanom klinickom skúšaní kontrolovanom placebom (MA-17) bolo viac ako 5 100 postmenopauzálnych žien s receptorovo pozitívnym alebo neznámym statusom primárneho karcinómu prsníka, ktoré ukončili adjuvantnú liečbu tamoxifénom (4,5 - 6 rokov), randomizovaných buď na letrozol, alebo placebo počas 5 rokov. Primárnym ukazovateľom bolo prežívanie bez ochorenia, definované ako interval medzi randomizáciou a najskorším výskytom lokoregionálnej recidívy, vzdialenou metastázou alebo kontralaterálnym karcinómom prsníka. Prvá plánovaná predbežná analýza pri mediáne ďalšieho sledovania približne 28 mesiacov (25 % pacientok bolo sledovaných najmenej 38 mesiacov) ukázala, že letrozol významne znížil riziko recidívy karcinómu prsníka o 42 % v porovnaní s placebom (HR 0,58; 95 % CI 0,45; 0,76; p=0,00003). Prínos v prospech letrozolu sa pozoroval bez ohľadu na status lymfatických uzlín. V celkovom prežívaní nebol významný rozdiel: (letrozol 51 úmrtí; placebo 62; HR 0,82; 95 % CI 0,56; P=1,19). V dôsledku toho bolo klinické skúšanie po prvej predbežnej analýze odslepené, pokračovalo s otvoreným usporiadaním a pacientky v skupine na placebe mohli prejsť na liečbu letrozolom počas 5 rokov. Viac ako 60 % vhodných pacientok (bez ochorenia pri odslepení) sa rozhodlo prejsť na letrozol. Do konečnej analýzy bolo zahrnutých 1 551 žien, ktoré prešli z placeba na letrozol s mediánom 31 mesiacov (rozmedzie 12 až 106 mesiacov) po ukončení adjuvantnej liečby tamoxifénom. Medián trvania podávania letrozolu po zmene liečby bol 40 mesiacov. Konečná analýza uskutočnená pri mediáne ďalšieho sledovania 62 mesiacov potvrdila významné zníženie rizika recidívy karcinómu prsníka pri letrozole. Tabuľka 8 Prežívanie bez ochorenia a celkové prežívanie (modifikovaná populácia ITT) Medián ďalšieho sledovania 28 mesiacov Medián ďalšieho sledovania 62 mesiacov 1 N=2 582 N=2 586 (95 % N=2 582 N=2 586 2CI) Letrozol 3 Placebo HR hodnota P Letrozol Placebo HR 2 (95 % CI) hodnota P Prežívanie bez ochorenia Udalosti 92 (3,6 %) 155 (6,0 %) 0,58 (0,45; 0,76) 0,00003 209 (8,1 %) 286 (11,1 %) 0,75 (0,63; 0,89) Podiel so 4- ročným DFS 94,4 % 89,8 % 94,4 % 91,4 % 3 Prežívanie bez ochorenia , vrátane úmrtí z akejkoľvek príčiny Udalosti 122 193 0,62 344 402 0.89 Podiel s 5- (4,7 %)90,5 % (7,5 %)80,8 % (0,49;0,78) (13,3 %)88,8 % (15,5 %)86,7 % (0,77; 1,03) ročným DFS Vzdialené metastázy Udalosti 57 93 0,61 142 169 0.88 (2,2 %) (3,6 %) (0,44;0,84) (5,5 %) (6,5 %) (0,70; 1,10) Celkové prežívanieÚmrtia 51 62 0,82 236 232 1,13 (2,0 %) (2,4 %) (0,56;1,19) (9,1 %) (9,0 %) (0,95; 1,36) Úmrtia 4 - - - - - - 5 6 0,78236 170 HR = pomer rizika; CI = interval spoľahlivosti (9,1 %) (6,6 %) (0,64; 0,96) 1 Keď sa klinické skúšanie odslepilo v r. 2003, 1 551 pacientok v skupine randomizovanej na placebo (60 % vhodných na zmenu liečby, t. j. ktoré boli bez ochorenia) prešlo na letrozol s mediánom 31 mesiacov po randomizácii. Uvedené analýzy ignorujú selektívny prechod na inú liečbu. 2 Stratifikované podľa statusu receptorov, statusu uzlín a predchádzajúcej adjuvantnej chemoterapie. 3 Definícia udalostí súvisiacich podľa protokolu s prežívaním bez ochorenia: lokoregionálna recidíva, vzdialená metastáza alebo kontralaterálny karcinóm prsníka. 4 Výskumná analýza cenzurujúca časy ďalšieho sledovania k dátumu zmeny liečby (ak sa uskutočnila) v skupine na placebe. 5 Medián ďalšieho sledovania 62 mesiacov. 6 Medián ďalšieho sledovania do zmeny liečby (ak sa uskutočnila) 37 mesiacov. V čiastkovom klinickom skúšaní MA-17 zameranom na kosti, v ktorom sa súbežne podávali vápnik a vitamín D, došlo k väčšiemu poklesu BMD oproti východiskovým hodnotám pri letrozole v porovnaní s placebom. Jediný štatisticky významný rozdiel sa vyskytol po 2 rokoch pri BMD celého bedrového kĺbu (medián poklesu pri letrozole 3,8 % oproti mediánu poklesu pri placebe 2,0 %). V čiastkovom klinickom skúšaní MA-17 zameranom na lipidy neboli významné rozdiely medzi letrozolom a placebom v celkovom cholesterole alebo v akejkoľvek lipidovej frakcii. V aktualizovanom čiastkovom klinickom skúšaní zameranom na kvalitu života neboli významné rozdiely medzi druhmi liečby v súhrnnom skóre fyzickej zložky alebo súhrnnom skóre mentálnej zložky, alebo v skóre pre akúkoľvek oblasť v hodnotení SF-36. V hodnotení MENQOL malo významne viac žien najväčšie problémy (spravidla v prvom roku liečby) so symptómami spôsobenými nedostatkom estrogénov – návaly tepla a suchá pošva. Symptóm, ktorý spôsoboval problémy najviac pacientkám v oboch skupinách liečby, bola bolesť svalov so štatisticky významným rozdielom v prospech placeba. Neoadjuvantná liečba Dvojito slepé klinické skúšanie (P024) sa uskutočnilo u 337 postmenopauzálnych pacientok s karcinómom prsníka, ktorým bola náhodne pridelená buď liečba letrozolom 2,5 mg počas 4 mesiacov, alebo tamoxifénom počas 4 mesiacov. Na začiatku klinického skúšania mali všetky pacientky nádory v štádiu T2-T4c, N0-2, M0, pozitivitu ER a/alebo PgR a žiadna z pacientok by sa nebola kvalifikovala na chirurgický zákrok zachovávajúci prsník. Podľa klinického hodnotenia bolo 55 % objektívnych odpovedí v skupine letrozolu oproti 36 % v skupine tamoxifénu (p<0,001). Tieto nálezy vždy potvrdilo vyšetrenie ultrazvukom (letrozol 35 % oproti tamoxifénu 25 %, p=0,04) a mamografiou (letrozol 34 % oproti tamoxifénu 16 %, p<0,001). Celkovo 45 % pacientok v skupine letrozolu oproti 35 % pacientok v skupine tamoxifénu (p=0,02) podstúpilo liečbu zachovávajúcu prsník. Počas 4-mesačného obdobia liečby pred operáciou malo pri klinickom hodnotení progresiu ochorenia 12 % pacientok liečených letrozolom a 17 % pacientok liečených tamoxifénom. Liečba prvej línie Vykonalo sa jedno kontrolované, dvojito zaslepené klinické skúšanie, v ktorom sa porovnával letrozol 2,5 mg s tamoxifénom 20 mg ako liečba prvej línie u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka. U 907 žien bol letrozol účinnejší ako tamoxifén vzhľadom na čas do progresie (primárny ukazovateľ) a celkovú objektívnu odpoveď, čas do zlyhania liečby a klinický prínos. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 9: Tabuľka 9 Výsledky pri mediáne ďalšieho sledovania 32 mesiacov Premenná Štatistika Letrozol n=453 Tamoxifén n=454 Čas do progresie Medián (95 % CI pre medián) Pomer rizika (HR) (95 % CI pre HR) 9,4 mesiacov 6,0 mesiacov (8,9; 11,6 mesiacov) (5,4; 6,3 mesiaca) 0,72 (0,62; 0,83) Podiel objektívnych odpovedí (ORR) CR+PR (95 % CI pre podiel) Pomer pravdepodobnosti (95 % CI pre pomer pravdepodobnosti) P<0,0001 145 (32 %) 95 (21 %) (28, 36 %) (17, 25 %) 1,78 (1,32, 2,40) P=0,0002 Čas do progresie ochorenia bol významne dlhší a podiel odpovedí bol významne vyšší pri letrozole bez ohľadu na to, či sa podala, alebo nepodala adjuvantná antiestrogénová liečba. Čas do progresie bol významne dlhší pri letrozole bez ohľadu na dominantné miesto choroby. Medián času do progresie bol 12,1 mesiacov pri letrozole a 6,4 mesiacov pri tamoxiféne u pacientok s ochorením len mäkkých tkanív a medián 8,3 mesiacov pri letrozole a 4,6 mesiacov pri tamoxiféne u pacientok s metastázami vo vnútorných orgánoch. Usporiadanie klinického skúšania umožňovalo pacientkám prejsť pri progresii ochorenia na druhú liečbu alebo ukončiť účasť v klinickom skúšaní. Približne 50 % pacientok prešlo do skupiny druhej liečby a zmena liečby bola prakticky ukončená do 36 mesiacov. Medián času do zmeny liečby bol 17 mesiacov (letrozol na tamoxifén) a 13 mesiacov (tamoxifén na letrozol). Podanie letrozolu ako liečby prvej línie pokročilého karcinómu prsníka malo za následok celkové prežívanie s mediánom 34 mesiacov v porovnaní s 30 mesiacmi pri tamoxiféne (logrank test, p=0,53, nie významné). Nedostatočný prínos letrozolu vzhľadom na celkové prežívanie by bolo možné vysvetliť zmenou liečby zahrnutou v usporiadaní klinického skúšania. Liečba druhej línie Vykonali sa dve dobre kontrolované klinické skúšania, v ktorých sa porovnával letrozol v dvoch dávkach (0,5 mg a 2,5 mg) s megestrolacetátom a aminoglutetimidom u postmenopauzálnych žien s pokročilým karcinómom prsníka, ktoré boli predtým liečené antiestrogénmi. Čas do progresie sa významne nelíšil medzi letrozolom 2,5 mg a megestrolacetátom (p=0,07). Pozorovali sa štatisticky významné rozdiely v prospech letrozolu 2,5 mg v porovnaní s megestrolacetátom v celkovej objektívnej odpovedi nádoru (24 % oproti 16 %, p=0,04) a v čase do zlyhania liečby (p=0,04). Celkové prežívanie v oboch skupinách sa významne nelíšilo (p=0,2). V druhom klinickom skúšaní sa podiel odpovedí významne nelíšil medzi letrozolom 2,5 mg a aminoglutetimidom (p=0,06). Letrozol 2,5 mg bol štatisticky lepší ako aminoglutetimid vzhľadom na čas do progresie (p=0,008), čas do zlyhania liečby (p=0,003) a celkové prežívanie (p=0,002). Karcinóm prsníka u mužov Použitie letrozolu 2,5 mg u mužov s karcinómom prsníka sa neskúmalo.