ZELDOX 20 mg Tvrdá kapsula

Farmakoterapeutická skupina: antipsychotiká/deriváty indolu/ziprazidón ATC kód: N05AE04 Mechanizmus účinku Ziprazidón vykazuje vysokú afinitu k dopamínovým receptorom typu 2 (D2) a podstatne vyššiu afinitu k sérotonínovým receptorom typu 2A (5HT2A).‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Pri použití pozitrónovej emisnej tomografie (PET) bola receptorová blokáda 12 hodín po jednorazovej perorálnej dávke 40 mg pri sérotonínovom type 2A viac ako 80 % a viac ako 50 % pri D2 type. Ziprazidón vzájomne reaguje aj so sérotonínovými receptormi 5HT2C, 5HT1D a 5HT1A, pričom jeho afinita k týmto miestam je rovnaká alebo väčšia než afinita k D2 receptoru. Ziprazidón má stredne vysokú afinitu k neuronálnym transmiterom sérotonínu a noradrenalínu. Ziprazidón vykazuje stredne vysokú afinitu k histamínovým H(1)- a alfa(1)-receptorom. Ziprazidón vykazuje zanedbateľnú afinitu k muskarínovým M(1)-receptorom. Ako sa ukázalo, ziprazidón je antagonistom na sérotonínových receptoroch typu 2A (5HT2A), ako aj dopamínových receptoroch typu 2 (D2). Predpokladá sa, že terapeutická aktivita je aspoň čiastočne sprostredkovaná kombináciou týchto dvoch antagonistických účinkov. Ziprazidón je tiež silný antagonista na 5HT2C a 5HT1D receptoroch, silný agonista na 5HT1A receptore a inhibuje neuronálne spätné vychytávanie noradrenalínu a sérotonínu. Ďalšie informácie o klinických skúšaniach Schizofrénia V štúdii s trvaním 52 týždňov bol ziprazidón účinný pri udržiavaní klinického zlepšenia počas kontinuálnej liečby u pacientov, ktorí preukázali odozvu na začiatku liečby: medzi jednotlivými skupinami liečenými ziprazidónom nebol jasný dôkaz závislosti odozvy od dávky. V tejto štúdii, do ktorej boli zaradení pacienti s pozitívnymi, ako aj negatívnymi príznakmi, sa účinnosť ziprazidónu prejavila pri pozitívnych aj negatívnych symptómoch. Incidencia prírastku telesnej hmotnosti, hlásená ako nežiaduca udalosť v krátkodobých štúdiách liečby schizofrénie (4 - 6 týždňov), bola nízka a identická u pacientov so ziprazidónom a placebom (u oboch 0,4 %). Počas jednoročnej placebom kontrolovanej štúdie sa pozorovali skupinové mediány pre úbytok telesnej hmotnosti v rozsahu 1 - 3 kg u pacientov liečených ziprazidónom v porovnaní s mediánom úbytku telesnej hmotnosti 3 kg u pacientov, ktorí dostávali placebo. V dvojito-zaslepenej porovnávacej štúdii schizofrénie sa merali metabolické parametre vrátane hmotnosti a hladín inzulínu nalačno, celkového cholesterolu a triacylglycerolov a indexu inzulínovej rezistencie (IR). U pacientov, ktorí užívali ziprazidón, sa nepozorovali významné zmeny od začiatku liečby (“baseline”) u žiadneho z týchto metabolických parametrov. Výsledky veľkej štúdie bezpečnosti po uvedení na trh Po uvedení na trh bola vykonaná randomizovaná štúdia s 18 239 pacientmi so schizofréniou s obdobím sledovania 1 rok, aby sa zistilo či sa účinok ziprazidónu na QTc interval spája so zvýšeným rizikom mortality nezapríčinenej samovraždou. Táto štúdia, ktorá bola vykonaná v prirodzených podmienkach klinických ambulancií, neukázala rozdiel v miere celkovej mortality a mortality nezapríčinenej samovraždou medzi liečbou ziprazidónom a olanzapínom (primárny koncový ukazovateľ). Štúdia tiež neukázala rozdiel v sekundárnych koncových výsledkoch - mortalita zo všetkých príčin, mortalita zapríčinená samovraždou, mortalita z dôvodu náhlej smrti, avšak v skupine so ziprazidónom bol pozorovaný nevýznamný, numericky vyšší výskyt kardiovaskulárnej mortality. V skupine so ziprazidónom bol tiež pozorovaný štatisticky významne vyšší výskyt hospitalizácií z akejkoľvek príčiny, najmä z dôvodu rozdielov v počte psychiatrických hospitalizácií. Bipolárna afektívna porucha Účinnosť ziprazidónu u dospelých s bipolárnou afektívnou poruchou bola stanovená v dvoch placebom kontrolovaných, dvojito-zaslepených štúdiách s dĺžkou trvania 3 týždne, ktoré porovnávali ziprazidón s placebom a v jednej dvojito-zaslepenej štúdii s dĺžkou trvania 12 týždňov, ktorá porovnávala ziprazidón s haloperidolom a placebom. Tieto štúdie zahŕňali približne 850 pacientov spĺňajúcich DSM-IV kritériá pre bipolárnu poruchu I s akútnou manickou alebo zmiešanou epizódou, s charakteristickými psychotickými príznakmi alebo bez nich. Výskyt psychotických príznakov na začiatku liečby bol v týchto štúdiách 49,7 %, 34,7 % alebo 34,9 %. Účinnosť bola stanovená pomocou stupnice na hodnotenie mánie (Mania Rating Scale, MRS). Stupnica závažnosti celkového klinického dopadu (Clinical Global Impression-Severity, CGI-S) bola v týchto štúdiách buď súčasne primárnou alebo kľúčovou sekundárnou premennou účinnosti. Liečba ziprazidónom (40 – 80 mg dvakrát denne, priemerná denná dávka 120 mg) viedla k štatisticky signifikantne väčšiemu zlepšeniu v prípade oboch MRS a CGI-S na poslednej návšteve (3. týždeň) v porovnaní s placebom. Pri liečbe haloperidolom v štúdii s dĺžkou 12 týždňov (priemerná denná dávka 16 mg) došlo k signifikantne väčšiemu zníženiu MRS skóre v porovnaní so ziprazidónom (priemerná denná dávka 121 mg). Ziprazidón preukázal porovnateľnú účinnosť s haloperidolom, čo sa týka podielu pacientov, u ktorých pokračuje odpoveď na liečbu od 3. do 12. týždňa. Účinnosť ziprazidónu v liečbe bipolárnej poruchy I u pediatrických pacientov (vo veku 10 – 17 rokov), bola hodnotená v jednom 4-týždňovom, placebom kontrolovanom skúšaní (n=237) u hospitalizovaných pacientov alebo ambulantne liečených pacientov, ktorí spĺňali kritériá DSM-IV pre manické alebo zmiešané epizódy bipolárnej poruchy I so psychotickými príznakmi alebo bez nich a mali na začiatku liečby Y-MRS skóre ≥17. Táto dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia porovnávala flexibilne dávkovaný, perorálne podávaný ziprazidón 80 – 160 mg/deň (40 – 80 mg dva krát denne) v dvoch rozdelených dávkach pre pacientov s telesnou hmotnosťou ≥45 kg, 40 – 80 mg/deň (20 – 40 mg dvakrát denne) pre pacientov s telesnou hmotnosťou <45 kg s placebom. Ziprazidón bol podávaný ako jedna dávka 20 mg prvý deň, potom bol titrovaný počas 1 – 2 týždňov v dvoch denných dávkach na cieľové rozmedzie 120 – 160 mg/deň pre pacientov s telesnou hmotnosťou ≥45 kg alebo 60 – 80 mg/deň pre pacientov s telesnou hmotnosťou <45 kg. Bolo povolené asymetrické dávkovanie s rannými dávkami o 20 mg alebo 40 mg nižšími ako večerné dávky. Ziprazidón bol nadradený placebu v zmene celkového Y-MRS skóre od začiatku liečby po 4. týždeň. V tomto klinickom skúšaní boli podávané priemerné denné dávky 119 mg pacientom s telesnou hmotnosťou ≥45 kg a 69 mg pacientom s telesnou hmotnosťou <45 kg. Neexistujú dlhodobé klinické skúšania u dospelých pacientov skúmajúce účinnosť ziprazidónu v prevencii návratu manicko-depresívnych príznakov. Pediatrické štúdie Bipolárna afektívna porucha Ziprazidón bol z hľadiska bezpečnosti hodnotený u 237 pediatrických pacientov (vo veku 10 – 17 rokov), ktorí sa zúčastnili klinických skúšaní na liečbu bipolárnej afektívnej poruchy s viacnásobnou dávkou. Celkovo 31 pediatrických pacientov s bipolárnou poruchou I dostávalo perorálne dávky ziprazidónu aspoň 180 dní. V 4-týždňovom skúšaní s pediatrickými pacientmi (10 – 17 rokov) s bipolárnou afektívnou poruchou neboli rozdiely medzi ziprazidónom a placebom v priemernej zmene telesnej hmotnosti, hodnôt glukózy nalačno, celkového cholesterolu, LDL cholesterolu alebo hladín triglyceridov od začiatku podávania. Účinnosť ziprazidónu v liečbe bipolárnej poruchy I sa hodnotila v štúdii po uvedení lieku na trh u pediatrických pacientov (n = 171 [populácia na hodnotenie bezpečnosti]; n = 168 [populácia s úmyslom liečiť – ITT]), ktorí na začiatku liečby spĺňali kritériá DSM-5 pre bipolárnu poruchu I (manickú alebo zmiešanú). Počas 4 týždňov sa v štúdii s placebom porovnával perorálny ziprazidón s flexibilnou dávkou (80 – 160 mg/deň [40 – 80 mg dvakrát denne] u pacientov s hmotnosťou ≥ 45 kg; 40 – 80 mg/deň [20 – 40 mg dvakrát denne] u pacientov s hmotnosťou < 45 kg). V štúdii sa preukázalo, že ziprazidón bol účinnejší ako placebo, pokiaľ ide o zmenu celkového skóre Y-MRS od začiatku liečby po 4. týždeň. V štúdii sa nepozorovali medzi pacientmi užívajúcimi ziprazidón a placebo žiadne relevantné rozdiely v priemernej zmene telesnej hmotnosti, hodnôt glukózy nalačno, celkového cholesterolu, LDL cholesterolu alebo triglyceridov. Neboli vykonané dlhodobé dvojito zaslepené klinické skúšanie skúmajúce účinnosť a toleranciu ziprazidónu u detí a dospievajúcich. Neexistujú dlhodobé klinické skúšania u pediatrických pacientov skúmajúce účinnosť ziprazidónu v prevencii návratu manicko-depresívnych príznakov. Schizofrénia Program pediatrickej schizofrénie bol krátkodobým, 6-týždňovým, placebom kontrolovaným skúšaním (A1281134), po ktorom nasledovala 26-týždňová otvorená rozšírená štúdia (A1281135), ktorá bola navrhnutá tak, aby poskytovala informácie o účinnosti, bezpečnosti a tolerovateľnosti perorálneho ziprazidónu (40 – 80 mg dvakrát denne s jedlom) počas jeho dlhodobého podávania dospievajúcim pacientom so schizofréniou vo veku od 13 do 17 rokov (vrátane). Spoločnosť Pfizer ukončila pediatrickú šúdiu schizofrénie so Zeldoxom z dôvodu neúčinnosti (pozri časť 2).