Arixtra 10 mg/0,8 ml injekčný roztok, naplnená injekčná striekačka

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotiká.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ ATC kód: B01AX05 Farmakodynamické účinky Fondaparín je syntetický a selektívny inhibítor aktivovaného faktora X (Xa). Antitrombotická aktivita fondaparínu je výsledkom selektívnej inhibície faktora Xa sprostredkovanej antitrombínom III (antitrombín). Selektívnym naviazaním na antitrombín, fondaparín potenciuje (asi 300-krát) prirodzenú neutralizáciu faktora Xa sprostredkovanú antitrombínom. Neutralizácia faktora Xa preruší kaskádu zrážania krvi a inhibuje vznik trombínu a aj tvorbu trombu. Fondaparín neinaktivuje trombín (aktivovaný faktor II) a nemá žiadny vplyv na krvné doštičky. Pri dávkach používaných pri liečbe fondaparín neovplyvňuje, v klinicky významnom rozsahu, výsledky bežného koagulačného vyšetrenia plazmy ako je aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (aPTT), aktivovaný čas zrážania (ACT) alebo protrombínový čas (PT)/medzinárodný normalizovaný pomer (INR), ani čas krvácania alebo fibrinolytickú aktivitu. Vyskytli sa však zriedkavé spontánne hlásené prípady predĺženia aPTT. Pri vyšších dávkach sa môžu vyskytnúť mierne zmeny v aPTT. Pri dávke 10 mg používanej v interakčných štúdiách, fondaparín neovplyvnil signifikantne antikoagulačnú aktivitu (INR) warfarínu. Fondaparín zvyčajne nereaguje skrížene so sérom pacientov s heparínom navodenou trombocytopéniou (HIT). Zaznamenali sa však zriedkavé spontánne hlásenia HIT u pacientov liečených fondaparínom. Klinické štúdie Klinický program fondaparínu na liečbu venózneho tromboembolizmu bol navrhnutý tak, aby preukázal účinnosť fondaparínu v liečbe hlbokej žilovej trombózy (HŽT) a pľúcnej embólie (PE). V kontrolovaných klinických štúdiách fázy II. a III bolo sledovaných vyše 4 874 pacientov. Liečba hlbokej žilovej trombózy V randomizovanej, dvojito zaslepenej klinickej štúdii u pacientov s potvrdenou diagnózou akútnej symptomatickej HŽT sa porovnával fondaparín 5 mg (pre telesnú hmotnosť < 50 kg), 7,5 mg (pre hmotnosť ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) alebo 10 mg (pre hmotnosť > 100 kg) podávaný s.c. jedenkrát denne so sodnou soľou enoxaparínu 1 mg/kg s.c. podávanou dvakrát denne. Spolu bolo liečených 2 192 pacientov; v oboch skupinách boli pacienti liečení minimálne 5 dní a najviac 26 dní (priemerne 7 dní). Obidve sledované skupiny boli liečené antagonistami vitamínu K, ktorých podávanie obyčajne začalo v priebehu 72 hodín po podaní prvej dávky skúšaných liekov a pokračovalo sa 90 ± 7 dní, v obvyklej úprave dávky, tak, aby sa dosiahlo INR 2 - 3. Primárne sledovaný ukazovateľ účinnosti sa skladal z potvrdených symptomatických rekurentných nefatálnych VTE a fatálnych VTE hlásených až do 97. dňa. Nepreukázalo sa, že by liečba fondaparínom bola menej účinná oproti enoxaparínu (hodnotenie VTE 3,9 % a 4,1 %). Závažné krvácanie počas počiatočného liečebného obdobia sa pozorovalo u 1,1 % pacientov liečených fondaparínom v porovnaní s 1,2 % pacientov s enoxaparínom. Liečba pľúcnej embólie Randomizovaná, otvorená klinická štúdia bola uskutočnená u pacientov s akútnou symptomatickou PE. Diagnóza bola potvrdená objektívnymi testami (snímka pľúc, pľúcna angiografia alebo špirálová CT snímka). Pacienti, ktorí vyžadovali trombolýzu alebo embolektómiu alebo filter do dutej žily boli vylúčení. Randomizovaní pacienti mohli byť predliečení s UFH počas skríningovej fázy, ale pacienti liečení viac ako 24 hodín terapeutickou dávkou antikoagulancia alebo s nekontrolovanou hypertenziou boli vylúčení. Fondaparín 5 mg (pre telesnú hmotnosť < 50 kg), 7,5 mg (pre hmotnosť ≥ 50 kg, ≤ 100 kg) alebo 10 mg (pre hmotnosť > 100 kg) podávaný s.c. jedenkrát denne sa porovnával s nefrakcionovaným heparínom podávaným i.v. ako bolus (5 000 IU) s následnou kontinuálnou i.v. infúziou prispôsobenou tak, aby sa udržal 1,5- až 2,5-násobok kontrolnej hodnoty aPTT. Spolu bolo liečených 2 184 pacientov; v oboch skupinách boli pacienti liečení minimálne 5 dní a najviac 22 dní (priemerne 7 dní). Obidve sledované skupiny boli liečené antagonistami vitamínu K, ktorých podávanie obyčajne začalo v priebehu 72 hodín po podaní prvej dávky skúšaných liekov a pokračovalo 90 ± 7 dní, v obvyklej úprave dávky, tak, aby sa dosiahlo INR 2 - 3. Primárne sledovaný ukazovateľ účinnosti sa skladal z potvrdených rekurentných symptomatických nefatálnych VTE a fatálnych VTE hlásených až do 97. dňa. Nepreukázalo sa, že by liečba fondaparínom bola menej účinná oproti nefrakcionovanému heparínu (hodnotenie VTE 3,8 % a 5,0 %). Závažné krvácanie počas počiatočného liečebného obdobia sa pozorovalo u 1,3 % pacientov liečených fondaparínom v porovnaní s 1,1 % pacientov s nefrakcionovaným heparínom. Liečba venózneho trombolembolizmu (VTE) u pediatrických pacientov Bezpečnosť a účinnosť fondaparínu u pediatrických pacientov neboli v prospektívnych randomizovaných klinických štúdiách stanovené (pozri časť 4.2 ). V otvorenej, jednoramennej, retrospektívnej, nerandomizovanej, jednocentrickej klinickej štúdii bolo 366 pediatrických pacientov konzekutívne liečených fondaparínom. Z týchto 366 pacientov bolo 313 pacientov s diagnózou VTE zahrnutých do skupiny na analýzu účinnosti, pričom sa u 221 pacientov hlásilo užívanie fondaparínu počas > 14 dní a iných antikoagulancií počas < 33 % celkového trvania liečby fondaparínom. Najčastejším typom VTE bola trombóza súvisiaca s katétrom (N = 179; 48,9 %). U 86 pacientov sa vyskytli trombózy dolných končatín, 22 pacientov malo cerebrálne sínusové trombózy a 9 pacientov malo pľúcnu embóliu. Pacienti začínali na fondaparíne v dávke 0,1 mg/kg jedenkrát denne, pričom sa v prípade pacientov vážiacich viac ako 20 kg dávky zaokrúhlili podľa najbližšej naplnenej injekčnej striekačky (2,5 mg, 5 mg alebo 7,5 mg). V prípade pacientov vážiacich 10 - 20 kg sa dávkovanie zakladalo na telesnej hmotnosti bez zaokrúhlenia podľa najbližšej naplnenej injekčnej striekačky. Úrovne fondaparínu sa monitorovali po druhej alebo tretej dávke až do dosiahnutia terapeutických úrovní. Úrovne fondaparínu sa potom spočiatku monitorovali týždenne a počas ambulantnej liečby každé 1 - 3 mesiace. Dávkovanie sa upravovalo tak, aby sa dosiahla maximálna koncentrácia fondaparínu v krvi v rámci terapeutického cieľa 0,5 - 1,0 mg/l. Maximálna dávka nemala prekročiť 7,5 mg/deň. Pacienti dostali počiatočnú strednú dávku približne 0,1 mg/kg telesnej hmotnosti, čo sa prevádza na strednú dávku 1,37 mg v skupine s telesnou hmotnosťou < 20 kg, 2,5 mg v skupine s telesnou hmotnosťou 20 až < 40 kg, 5 mg v skupine s telesnou hmotnosťou 40 až < 60 kg a 7,5 mg v skupine s telesnou hmotnosťou ≥ 60 kg. Na základe stredných hodnôt trvalo dosiahnutie terapeutických úrovní vo všetkých vekových skupinách približne 3 dni (pozri časť 5.2 ). V štúdii predstavoval medián trvania liečby fondaparínom 85,0 dní (rozsah 1 až 3 768 dní). Primárna účinnosť sa zakladala na meraní podielu pediatrických pacientov s úplným rozpustením zrazenín do 3 mesiacov (± 15 dní). Zhrnutia úplného rozpustenia zrazenín u pacientov s hlavnými VTE po 3. mesiaci sú uvedené podľa vekovej skupiny a hmotnostnej skupiny v tabuľke 1 a 2. Tabuľka 1. Zhrnutie úplného rozpustenia zrazenín v súvislosti s hlavnými VTE do 3. mesiaca podľa vekovej skupiny Parameter < 2 roky(N = 30)n (%) ≥ 2 až< 6 rokov(N = 61)n (%) ≥ 6 až< 12 rokov(N = 72)n (%) ≥ 12 až< 18 rokov(N = 150) n (%) Úplné rozpustenie aspoň jednej zrazeniny, n (%) 14 (46,7) 26 (42,6) 38 (52,8) 65 (43,3) Úplné rozpustenie všetkýchzrazenín, n (%) 14 (46,7) 25 (41,0) 37 (51,4) 64 (42,7) Tabuľka 2. Zhrnutie úplného rozpustenia zrazenín v súvislosti s hlavnými VTE do 3. mesiaca podľa hmotnostnej skupiny Parameter < 20 kg(N = 91)n (%) 20 až < 40 kg(N = 78)n (%) 40 až < 60 kg(N = 70)n (%) ≥ 60 kg(N = 73)n (%) Úplné rozpustenie aspoň jednejzrazeniny, n (%) 42 (46,2) 42 (53,8) 30 (42,9) 28 (38,4) Úplné rozpustenie všetkých zrazenín, n (%) 41 (45,1) 42 (53,8) 29 (41,4) 27 (37,0)