Tenofovir disoproxil Viatris 245 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie; nukleozidové a nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy, ATC kód: J05AF07 Mechanizmus účinku a farmakodynamické účinky Tenofovir-dizoproxil maleát je maleátová soľ prodrug tenofovir-dizoproxilu.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Tenofovir-dizoproxil sa absorbuje a konvertuje na liečivo tenofovir, ktorý je nukleozidomonofosfátový (nukleotidový) analóg. Tenofovir sa potom konvertuje na aktívny metabolit tenofovirdifosfát, obligátny terminátor reťazca, pomocou celulárnych, neustále exprimovaných enzýmov. Tenofovirdifosfát má intracelulárny polčas 10 hodín v aktivovaných a 50 hodín v pokojových mononukleárnych bunkách periférnej krvi (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs). Tenofovirdifosfát inhibuje HIV-1 reverznú transkriptázu a HBV polymerázu priamou väzbovou kompetíciou s prirodzeným deoxyribonukleotidovým substrátom a po inkorporácii do DNA spôsobuje prerušenie DNA reťazca. Tenofovirdifosfát je slabý inhibítor bunkových polymeráz α, β, a γ. V skúškach in vitro v koncentráciách až do 300 µmol/l, tenofovir taktiež nepreukázal žiadny účinok na syntézu mitochondriálnej DNA alebo na tvorbu kyseliny mliečnej. Údaje týkajúce sa HIV HIV antivírusová aktivita in vitro: koncentrácia tenofoviru požadovaná na 50% inhibíciu (EC 50 ) divokého typu laboratórneho kmeňa HIV-1 IIIB je 1-6 µmol/l v líniách lymfoidných buniek a 1,1 µmol/l voči primárnemu HIV-1 subtypu B izolátu v PBMCs. Tenofovir je tiež aktívny voči HIV-1 subtypom A, C, D, E, F, G, a O a voči HIV BaL v primárnych bunkách monocytov/makrofágov. Tenofovir ukazuje in vitro aktivitu voči HIV-2, s EC 50 4,9 µmol/l v MT-4 bunkách. Rezistencia: in vitro a u niektorých pacientov (pozri Klinická účinnosť a bezpečnosť) sa selektovali kmene HIV-1 s redukovanou citlivosťou voči tenofoviru a K65R mutáciou reverznej transkriptázy. Podávaniu tenofovir-dizoproxilu sa treba vyhnúť u pacientov s kmeňmi prechovávajúcimi K65R mutáciu, ktorí už boli liečení antiretrovirotikami (pozri časť 4.4 ). Okrem toho bola tenofovirom selektovaná substitúcia K70E v reverznej transkriptáze HIV-1 a má za následok nízkoúrovňovú zníženú citlivosť voči tenofoviru. Klinické štúdie u už liečených pacientov hodnotili anti-HIV aktivitu tenofovir-dizoproxilu 245 mg proti kmeňu HIV-1 s rezistenciou na nukleozidové inhibítory. Výsledky naznačujú, že pacienti, ktorých HIV vykazovala 3 alebo viac mutácií spojených s tymidínovými analógmi (thymidine-analogue associated mutations, TAMs), ktoré zahŕňali buď mutáciu M41L alebo L210W reverznej transkriptázy, preukázali zníženú odpoveď na liečbu tenofovir-dizoproxilom 245 mg. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinky tenofovir-dizoproxilu u už liečených a predtým neliečených dospelých infikovaných HIV-1 boli preukázané v 48 týždňov a 144 týždňov trvajúcich štúdiách. V štúdii GS-99-907 sa počas 24 týždňov liečilo 550 už liečených dospelých pacientov placebom alebo tenofovir-dizoproxilom 245 mg. Priemerný počiatočný počet CD4 buniek bol 427 buniek/mm 3 , priemerná HIV-1 RNA počiatočná hodnota plazmy bola 3,4 log 10 kópií/ml (78% pacientov malo vírusovú záťaž < 5 000 kópií/ml) a priemerné trvanie predchádzajúcej HIV liečby bolo 5,4 roka. Počiatočná genotypová analýza HIV izolátov od 253 pacientov preukázala, že 94% pacientov malo HIV-1 mutácie vyvolávajúce rezistencie spojené s nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy, 58% malo mutácie spojené s proteázovými inhibítormi a 48% malo mutácie spojené s inými ako nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy. V 24. týždni časovo hodnotený priemer zmeny oproti počiatočným hladinám plazmy v log 10 HIV-1 RNA (DAVG 24 ) bol -0,03 log 10 kópií/ml a -0,61 log 10 kópií/ml pre príjemcov (p < 0,0001) placeba a tenofovir-dizoproxilu 245 mg. Štatisticky významný rozdiel v prospech tenofovir-dizoproxilu 245 mg sa pozoroval v časovo hodnotenom priemere zmeny počtu CD4 oproti základnej hodnote v 24. týždni (DAVG 24 ) (+13 buniek/mm 3 pre tenofovir-dizoproxil 245 mg versus -11 buniek/mm 3 pre placebo, p-hodnota = 0,0008). Antivírusová odpoveď na tenofovir- dizoproxil trvala počas 48 týždňov (DAVG 48 bolo -0,57 log 10 kópií/ml, podiel pacientov s HIV-1 RNA pod 400 alebo 50 kópií/ml bol 41% a 18% v uvedenom poradí). U ôsmich (2%) pacientov liečených tenofovir-dizoproxilom 245 mg sa počas prvých 48 týždňov rozvinula K65R mutácia. 144 týždňová dvojito zaslepená, aktívne kontrolovaná fáza štúdie GS-99-903 hodnotila účinnosť a bezpečnosť tenofovir-dizoproxilu 245 mg versus stavudín, keď sa použili v kombinácii s lamivudínom a efavirenzom u HIV-1 infikovaných dospelých pacientov predtým neliečených antiretrovírusovou terapiou. Priemerný počiatočný počet CD4 buniek bol 279 buniek/mm 3 , priemerná počiatočná hodnota HIV-1 RNA v plazme bola 4,91 log 10 kópií/ml, 19% pacientov malo symptomatickú HIV-1 infekciu a 18% malo AIDS. Pacienti boli rozvrstvení podľa počiatočných hodnôt HIV-1 RNA a počtu CD4. Štyridsaťtri percent pacientov malo počiatočné vírusové zaťaženie 100 000 kópií/ml a 39% malo počet CD4 buniek < 200 buniek/ml. U analýzy súboru, ktorý bolo zamýšľané liečiť (chýbajúce údaje a zmena v antiretrovírusovej terapii (ART) boli považované ako zlyhanie), bol podiel pacientov s HIV-1 RNA pod 400 kópií/ml a 50 kópií/ml v 48. týždni liečby 80% a 76% v uvedenom poradí v ramene tenofovir-dizoproxilu 245 mg, v porovnaní s 84% a 80% v stavudínovom ramene. V 144. týždni bol podiel pacientov s HIV-1 RNA pod 400 kópií/ml a 50 kópií/ml 71% a 68% v uvedenom poradí v ramene tenofovir- dizoproxilu 245 mg, v porovnaní so 64% a 63% v stavudínovom ramene. Priemer zmeny oproti počiatočným hodnotám pre HIV-1 RNA a počtu CD4 v 48. týždni liečby bol podobný v oboch liečebných skupinách (-3,09 a -3,09 log 10 kópií/ml; +169 a 167 buniek/mm 3 v skupinách tenofovir-dizoproxilu 245 mg a stavudínu v uvedenom poradí). Priemer zmeny oproti počiatočným hodnotám v 144. týždni liečby ostal podobný v oboch liečebných skupinách (-3,07 a -3,03 log 10 kópií/ml; +263 a +283 buniek/mm 3 v skupinách tenofovir-dizoproxilu 245 mg a stavudínu v uvedenom poradí). Rovnaká odpoveď na liečbu tenofovir-dizoproxilom 245 mg sa pozorovala bez ohľadu na počiatočné hodnoty HIV-1 RNA a počet CD4. K65R mutácia sa vyskytla u nepatrne vyššieho percenta pacientov v skupine tenofovir-dizoproxilu ako v aktívne kontrolovanej skupine (2,7% versus 0,7%). Rezistencia na efavirenz alebo lamivudín vo všetkých prípadoch buď predchádzala alebo sprevádzala rozvoj K65R. Osem pacientov malo HIV, ktorá vykazovala K65R v ramene tenofovir-dizoproxilu 245 mg, 7 z nich sa vyskytlo počas prvých 48 týždňov liečby a posledný v 96. týždni. Žiadny ďalší rozvoj K65R sa do 144. týždňa nepozoroval. Vo víruse u jedného pacienta v skupine s tenofovir-dizoproxilom sa vyvinula substitúcia K70E. Genotypová ani fenotypová analýza neposkytla žiadny dôkaz pre iné cesty rezistencie voči tenofoviru. Údaje týkajúce sa HBV HBV antivírusová aktivita in vitro: antivírusová aktivita tenofoviru voči HBV bola hodnotená in vitro v bunkovej línii HepG2 2.2.15. Hodnoty EC 50 pre tenofovir boli v rozmedzí od 0,14 do 1,5 µmol/l, s hodnotami CC 50 (50% cytotoxická koncentrácia) > 100 µmol/l. Rezistencia: neboli identifikované žiadne mutácie HBV spojené s rezistenciou voči tenofovir- dizoproxilu (pozri Klinická účinnosť a bezpečnosť). V skúškach s bunkami HBV kmene vykazujúce mutácie rtV173L, rtL180M a rtM204I/V spojené s rezistenciou voči lamivudínu a telbivudínu preukázali citlivosť voči tenofoviru v rozsahu od 0,7 do 3,4-násobku v porovnaní s vírusom divokého typu. HBV kmene vykazujúce mutácie rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V a rtM250V spojené s rezistenciou voči entekaviru preukázali citlivosť voči tenofoviru v rozsahu od 0,6 do 6,9-násobku v porovnaní s vírusom divokého typu. HBV kmene vykazujúce mutácie rtA181V a rtN236T spojené s rezistenciou voči adefoviru preukázali citlivosť voči tenofoviru v rozsahu od 2,9 do 10-násobku v porovnaní s vírusom divokého typu. Vírusy obsahujúce mutáciu rtA181T ostali citlivé voči tenofoviru s hodnotami EC 50 1,5-násobku v porovnaní s vírusom divokého typu. Klinická účinnosť a bezpečnosť Preukázanie prínosu tenofovir-dizoproxilu pri kompenzovanom a dekompenzovanom ochorení sa zakladá na virologickej, biochemickej a sérologickej odpovedi u dospelých pacientov s HBeAg pozitívnou a HBeAg negatívnou chronickou hepatitídou B. Liečba zahŕňala predtým neliečených pacientov, pacientov predtým už liečených lamivudínom, pacientov predtým už liečených adefovir-dipivoxilom a pacientov s mutáciami vyvolávajúcimi rezistenciu voči lamivudínu a/alebo adefovir-dipivoxilu na počiatku štúdie. Prínos bol tiež preukázaný na základe histologických odpovedí u pacientov s kompenzovaným ochorením. Skúsenosti u pacientov s kompenzovaným ochorením pečene v 48. týždni (štúdie GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103) 48 týždňové výsledky z dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených štúdií fázy 3 porovnávajúcich tenofovir-dizoproxil a adefovir-dipivoxil u dospelých pacientov s kompenzovaným ochorením pečene sú uvedené nižšie v tabuľke 3. Štúdia GS-US-174-0103 bola vykonaná u 266 (randomizovaných a liečených) HBeAg pozitívnych pacientov, zatiaľ čo štúdia GS-US-174-0102 bola vykonaná u 375 (randomizovaných a liečených) HBeAg negatívnych a HBeAb pozitívnych pacientov. V oboch štúdiách bol tenofovir-dizoproxil významne účinnejší ako adefovir-dipivoxil ohľadne primárneho koncového ukazovateľa účinnosti úplnej odpovede na liečbu (definovaného ako hladina HBV DNA < 400 kópii/ml a zlepšenie Knodellovho nekro-inflamačného skóre najmenej o 2 body bez zhoršenia Knodellovho skóre fibrózy). Liečba tenofovir-dizoproxilom 245 mg bola tiež spojená s významne vyšším podielom pacientov s HBV DNA < 400 kópii/ml v porovnaní s liečbou adefovir- dipivoxilom 10 mg. Obe liečby mali podobné výsledky s ohľadom na histologickú odpoveď (definovanú ako zlepšenie Knodellovho nekro inflamačného skóre najmenej o 2 body bez zhoršenia Knodellovho skóre fibrózy) v 48. týždni (pozri tabuľku 3 nižšie). V štúdii GS-US-174-0103 dosiahol v 48. týždni významne vyšší podiel pacientov normalizovanú hladinu ALT a úbytok HBsAg v skupine liečenej tenofovir-dizoproxilom oproti skupine liečenej adefovir-dipivoxilom (pozri tabuľku 3 nižšie). Tabuľka 3: Parametre účinnosti v 48. týždni u kompenzovaných HBeAg negatívnych a HBeAg pozitívnych pacientov Štúdia 174-0102 (HBeAg negatívni pacienti) Štúdia 174-0103 (HBeAg pozitívni pacienti) Parameter Tenofovir- dizoproxil 245 mgn = 250 Adefovir- dipivoxil 10 mgn = 125 Tenofovir- dizoproxil 245 mgn = 176 Adefovir- dipivoxil 10 mgn = 90 Úplná odpoveď (%) a 71* 49 67* 12 HistológiaHistologická odpoveď (%) b 72 69 74 68 Stredná hodnota HBV DNA redukcie oproti počiatočnému stavu c (log 10 kópií/ml) -4,7* -4,0 -6,4* -3,7 HBV DNA (%)< 400 kópií/ml(< 69 IU/ml) 93* 63 76* 13 ALT (%)Normalizovaná ALT d 76 77 68* 54 Sérológia (%) HBeAg úbytok/sérokonverzia HBsAgúbytok/sérokonverzia n/a 0/0 n/a 0/0 22/213*/1 18/180/0 *p-hodnota oproti adefovir-dipivoxilu < 0,05. a Úplná odpoveď definovaná ako hladina HBV DNA < 400 kópií/ml a zlepšenie Knodellovho nekro-inflamačného skóre najmenej o 2 body bez zhoršenia Knodellovho skóre fibrózy. b Zlepšenie Knodellovho nekro-inflamačného skóre najmenej o 2 body bez zhoršenia Knodellovho skóre fibrózy. c Stredná hodnota zmeny HBV DNA oproti počiatočnému stavu odzrkadľuje iba rozdiel medzi počiatočnou hodnotou HBV DNA a hranicou detekcie (limit of detection, LOD) skúšky. d Populácia použitá na analýzu normalizácie ALT zahŕňala len pacientov s ALT nad počiatočnou hodnotou ULN. n/a = not applicable (neaplikovateľné). Tenofovir-dizoproxil bol spojený s významne vyšším podielom pacientov s nedetekovateľnou HBV DNA (< 169 kópií/ml [< 29 IU/ml]; hranica kvantifikovateľnosti skúšky HBV Roche Cobas Taqman), v porovnaní s adefovir-dipivoxilom (štúdia GS-US-174-0102; 91%, 56% a štúdia GS-US-174-0103; 69%, 9%). V kombinácii štúdií GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 bola odpoveď na liečbu tenofovir-dizoproxilom porovnateľná u pacientov na začiatku štúdie už liečených nukleozidmi (n = 51) a u pacientov predtým neliečených nukleozidmi (n = 375) a u pacientov s normálnou ALT (n = 21) a abnormálnou ALT (n = 405) na začiatku štúdie. 49 z 51 pacientov liečených nukleozidmi bolo predtým liečených lamivudínom. 73% pacientov už liečených nukleozidmi a 69% pacientov predtým neliečených nukleozidmi dosiahlo úplnú odpoveď na liečbu; 90% pacientov už liečených nukleozidmi a 88% pacientov predtým neliečených nukleozidmi dosiahlo supresiu HBV DNA < 400 kópií/ml. Všetci pacienti s normálnou počiatočnou hodnotou ALT a 88% pacientov s abnormálnou počiatočnou hodnotou ALT dosiahlo supresiu HBV DNA < 400 kópií/ml. Skúsenosti s liečbou trvajúcou dlhšie ako 48 týždňov v štúdiách GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 V štúdiách GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103, po dvojito zaslepenej liečbe trvajúcej 48 týždňov (buď tenofovir-dizoproxilom 245 mg, alebo adefovir-dipivoxilom 10 mg) prešli pacienti bez prerušenia liečby na otvorenú liečbu tenofovir-dizoproxilom. V štúdiách GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 pokračovalo do 384. týždňa 77% a 61% pacientov, v uvedenom poradí. V 96., 144., 192., 240., 288. a 384. týždni sa vírusová supresia a biochemická a sérologická odpoveď udržiavali pokračujúcou liečbou tenofovir-dizoproxilom (pozri tabuľky 4 a 5 nižšie). Tabuľka 4: Parametre účinnosti v 96., 144., 192., 240., 288. a 384. týždni otvorenej liečby u kompenzovaných HBeAg negatívnych pacientov Štúdia 174-0102 (HBeAg negatívni pacienti) Parameter a Tenofovir-dizoproxil 245 mgn = 250 Prechod z adefovir-dipivoxilu 10 mg na tenofovir-dizoproxil 245 mgn = 125 Týždeň 96 b 144 e 192 g 240 i 288 l 384 o 96 c 144 f 192 h 240 j 288 m 384 p HBV DNA (%)< 400 kópií/ml(< 69 IU/ml) 90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 76 ALT (%)Normalizovaná ALT d 72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 69 Sérológia (%) HBeAg úbytok/séro- konverzia HBsAg úbytok/séro-konverzia n/a0/0 n/a0/0 n/a0/0 n/a0/0 n/a0/0 n/a1/1 n n/a0/0 n/a0/0 n/a0/0 n/a0/0 k n/a1/1 n n/a1/1 n a Na základe algoritmu dlhodobého vyhodnocovania (analýza LTE – Long Term Evaluation) - pacienti, ktorí ukončili štúdiu pred 384. týždňom z dôvodu koncového ukazovateľa definovaného protokolom, ako aj tí, ktorí dokončili 384-týždňovú liečbu, sú zahrnutí v menovateli. b 48 týždňov dvojito zaslepenej liečby tenofovir-dizoproxilom, po ktorej nasledovala 48 týždňová otvorená liečba. c 48 týždňov dvojito zaslepenej liečby adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 48 týždňová otvorená liečba tenofovir- dizoproxilom. d Populácia použitá na analýzu normalizácie ALT zahŕňala len pacientov s ALT nad počiatočnou hodnotou ULN. e 48 týždňov dvojito zaslepenej liečby tenofovir-dizoproxilom, po ktorej nasledovala 96 týždňová otvorená liečba. f 48 týždňov dvojito zaslepenej liečby adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 96 týždňová otvorená liečba tenofovir- dizoproxilom. g 48 týždňov dvojito zaslepenej liečby tenofovir-dizoproxilom, po ktorej nasledovala 144 týždňová otvorená liečba. h 48 týždňová dvojito zaslepenej liečby adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 144 týždňová otvorená liečba tenofovir- dizoproxilom. i 48 týždňov dvojito zaslepenej liečby tenofovir-dizoproxilom, po ktorej nasledovala 192 týždňová otvorená liečba. j 48 týždňov dvojito zaslepenej liečby adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 192 týždňová otvorená liečba tenofovir- dizoproxilom. k Jeden pacient v tejto skupine sa stal prvýkrát HBsAg negatívnym pri prehliadke v 240. týždni a v štúdii pokračoval v čase uzávierky údajov. Pacientov úbytok HBsAg bol však potvrdený pri nasledujúcej prehliadke. l 48 týždňov dvojito zaslepenej liečby tenofovir-dizoproxilom, po ktorej nasledovala 240 týždňová otvorená liečba. m 48 týždňov dvojito zaslepenej liečby adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 240 týždňová otvorená liečba tenofovir- dizoproxilom. n Uvedené údaje predstavujú kumulatívne percentuálne hodnoty založené na Kaplan-Meierovej analýze, okrem údajov zhromaždených po pridaní emtricitabínu do otvorenej liečby tenofovir-dizoproxilom (KM-tenofovir-dizoproxil). o 48 týždňov dvojito zaslepenej liečby tenofovir-dizoproxilom, po ktorej nasledovala 336-týždňová otvorená liečba. p 48 týždňov dvojito zaslepenej liečby adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 336-týždňová otvorená liečba tenofovir- dizoproxilom. n/a = not applicable (neaplikovateľné). Tabuľka 5: Parametre účinnosti v 96., 144., 192., 240., 288. a 384. týždni otvorenej liečby u kompenzovaných HBeAg pozitívnych pacientov Štúdia 174-0103 (HBeAg pozitívni pacienti) Parameter a Tenofovir-dizoproxil 245 mgn = 176 Prechod z adefovir-dipivoxilu 10 mg na tenofovir-dizoproxil 245 mgn = 90 Týždeň 96 b 144 e 192 h 240 j 288 m 384 o 96 c 144 f 192 i 240 k 288 n 384 p HBV DNA (%)< 400 kópií/ml(< 69 IU/ml) 76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 61 ALT (%)Normalizovaná ALT d 60 55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 56 Sérológia (%) HBeAg 26/ 29/ 34/ 38/ 37/ 30/ 24/ 33/ 36/ 38/ 40/ 35/ úbytok/séro- 23 23 25 30 25 20 20 26 30 31 31 24 konverzia HBsAgúbytok/séro- 5/4 8/6g 11/8g 11/8l 12/8l 15/12 l 6/5 8/7g 8/7g 10/10 l 11/10 l 13/11 l konverzia a Na základe algoritmu dlhodobého vyhodnocovania (analýza LTE – Long Term Evaluation) - pacienti, ktorí ukončili štúdiu pred 384. týždňom z dôvodu koncového ukazovateľa definovaného protokolom, ako aj tí, ktorí dokončili 384-týždňovú liečbu, sú zahrnutí v menovateli. b 48 týždňová dvojito zaslepenej liečby tenofovir-dizoproxilom, po ktorej nasledovala 48 týždňová otvorená liečba. c 48 týždňová dvojito zaslepenej liečby adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 48 týždňová otvorená liečba tenofovir- dizoproxilom. d Populácia použitá na analýzu normalizácie ALT zahŕňala len pacientov s ALT nad počiatočnou hodnotou ULN. e 48 týždňová dvojito zaslepenej liečby tenofovir-dizoproxilom, po ktorej nasledovala 96 týždňová otvorená liečba. f 48 týždňová dvojito zaslepenej liečby adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 96 týždňová otvorená liečba tenofovir- dizoproxilom. g Uvedené údaje predstavujú kumulatívne percentuálne hodnoty založené na Kaplan-Meierovej analýze, vrátane údajov zhromaždených po pridaní emtricitabínu do otvorenej liečby tenofovir-dizoproxilom (KM-ITT). h 48 týždňová dvojito zaslepenej liečby tenofovir-dizoproxilom, po ktorej nasledovala 144 týždňová otvorená liečba. i 48 týždňová dvojito zaslepenej liečby adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 144 týždňová otvorená liečba tenofovir- dizoproxilom. j 48 týždňová dvojito zaslepenej liečby tenofovir-dizoproxilom, po ktorej nasledovala 192 týždňová otvorená liečba. k 48 týždňová dvojito zaslepenej liečby adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 192 týždňová otvorená liečba tenofovir- dizoproxilom. l Uvedené údaje predstavujú kumulatívne percentuálne hodnoty založené na Kaplan-Meierovej analýze, okrem údajov zhromaždených po pridaní emtricitabínu do otvorenej liečby tenofovir-dizoproxilom (KM-tenofovir dizoproxil). m 48 týždňová dvojito zaslepenej liečby tenofovir-dizoproxilom, po ktorej nasledovala 240 týždňová otvorená liečba. n 48 týždňová dvojito zaslepenej liečby adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 240 týždňová otvorená liečba tenofovir- dizoproxilom. o 48 týždňov dvojito zaslepenej liečby tenofovir-dizoproxilom, po ktorej nasledovala 336-týždňová otvorená liečba. p 48 týždňov dvojito zaslepenej liečby adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala 336-týždňová otvorená liečba tenofovir- dizoproxilom. Párované údaje z biopsie pečene na počiatku štúdie a v 240. týždni boli k dispozícii pre 331/489 pacientov, ktorí pokračovali v štúdiách GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 v 240. týždni (pozri tabuľku 6 nižšie). U 95% (225/237) pacientov bez cirhózy na počiatku štúdie a u 99% (93/94) pacientov s cirhózou na počiatku štúdie buď nedošlo k žiadnej zmene alebo došlo k zlepšeniu fibrózy (Ishakovo skóre fibrózy). Z 94 pacientov s cirhózou na počiatku štúdie (Ishakovo skóre fibrózy: 5 – 6), u 26% (24) pacientov nedošlo k žiadnej zmene v Ishakovom skóre fibrózy a u 72% (68) došlo do 240. týždňa k zníženiu cirhózy so znížením Ishakovho skóre fibrózy najmenej o 2 body. Tabuľka 6: Histologická odpoveď (v%) u HBeAg negatívnych a HBeAg pozitívnych kompenzovaných pacientov v 240. týždni v porovnaní s hodnotami na počiatku štúdie Štúdia 174-0102 (HBeAg negatívni pacienti) Štúdia 174-0103 (HBeAg pozitívni pacienti) Tenofovir- dizoproxil 245 mg n = 250 c Prechod z adefovir- dipivoxilu 10 mg na tenofovir-dizoproxil 245 mgn = 125 d Tenofovir- dizoproxil 245 mg n = 176 c Prechod z adefovir- dipivoxilu 10 mg na tenofovir-dizoproxil 245 mgn = 90 d Histologická 88 85 90 92 odpoveď a, b (%) [130/148] [63/74] [63/70] [36/39] a Populácia použitá na analýzu histológie zahŕňala len pacientov s dostupnými údajmi z biopsie pečene (chýbajúce údaje = pacienti vynechaní z analýzy) do 240. týždňa. Odpoveď po pridaní emtricitabínu je vynechaná (celkom 17 pacientov v rámci oboch štúdií). b Zlepšenie Knodellovho nekro-inflamačného skóre najmenej o 2 body bez zhoršenia Knodellovho skóre fibrózy. c 48-týždňová dvojito zaslepená liečba tenofovir-dizoproxilom, po ktorej nasledovala až 192-týždňová otvorená liečba. d 48-týždňová dvojito zaslepená liečba adefovir-dipivoxilom, po ktorej nasledovala až 192-týždňová otvorená liečba tenofovir-dizoproxilom. Skúsenosti u pacientov so súbežnou infekciou HIV predtým liečených lamivudínom V randomizovanej, 48 týždňovej, dvojito zaslepenej, kontrolovanej štúdii s tenofovir-dizoproxilom 245 mg u dospelých pacientov súbežne infikovaných HIV-1 a chronickou hepatitídou B predtým liečených lamivudínom (štúdia ACTG 5127), boli počiatočné priemerné sérové hladiny HBV DNA u pacientov randomizovaných do skupiny tenofoviru 9,45 log 10 kópií/ml (n = 27). Liečba tenofovir- dizoproxilom 245 mg bola spojená s priemernou zmenou v sérovej hladine HBV DNA oproti počiatočnej hodnote -5,74 log 10 kópií/ml (n = 18) u pacientov s 48. týždňovými údajmi. Okrem toho malo v 48. týždni 61% pacientov normálnu hladinu ALT. Skúsenosti u pacientov s trvalou vírusovou replikáciou (štúdia GS-US-174-0106) Účinnosť a bezpečnosť tenofovir-dizoproxilu 245 mg alebo tenofovir-dizoproxilu 245 mg spolu s 200 mg emtricitabínu bola hodnotená v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii (štúdia GS-US-174-0106) u HBeAg pozitívnych a HBeAg negatívnych dospelých pacientov s trvalou virémiou (HBV DNA ≥ 1 000 kópií/ml), počas liečby adefovir-dipivoxilom 10 mg po dobu viac ako 24 týždňov. Na počiatku štúdie bolo 57% pacientov randomizovaných do liečebnej skupiny s tenofovir-dizoproxilom versus 60% pacientov randomizovaných do liečebnej skupiny s emtricitabínom spolu s tenofovir-dizoproxilom už predtým liečených lamivudínom. Celkovo viedla liečba tenofovir-dizoproxilom v 24. týždni u 66% (35/53) pacientov k HBV DNA < 400 kópií/ml (< 69 IU/ml) versus 69% (36/52) pacientov liečených emtricitabínom spolu s tenofovir-dizoproxilom (p = 0,672). Okrem toho 55% (29/53) pacientov liečených tenofovir-dizoproxilom malo nedetekovateľnú HBV DNA (< 169 kópií/ml [< 29 IU/ml]; hranica kvantifikovateľnosti skúšky HBV Roche Cobas TaqMan) versus 60% (31/52) pacientov liečených emtricitabínom spolu s tenofovir-dizoproxilom (p = 0,504). Porovnania medzi liečebnými skupinami s liečbou trvajúcou dlhšie ako 24 týždňov sú ťažko interpretovateľné, pretože skúšajúci mali možnosť zintenzívniť liečbu na otvorenú liečbu emtricitabínom spolu s tenofovir-dizoproxilom. Dlhodobé štúdie na vyhodnotenie prínosu/rizika dvojitej liečby emtricitabínom a tenofovir-dizoproxilom u pacientov infikovaných iba HBV stále prebiehajú. Skúsenosti u pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene po 48 týždňoch (štúdia GS-US-174-0108) Štúdia GS-US-174-0108 je randomizovaná, dvojito zaslepená, aktívne kontrolovaná štúdia vyhodnocujúca bezpečnosť a účinnosť tenofovir-dizoproxilu (n = 45), emtricitabínu podávaného spolu s tenofovir-dizoproxilom (n = 45) a entekaviru (n = 22) u pacientov s dekompenzovaným ochorením pečene. V liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilom mali pacienti na počiatku štúdie priemerné skóre CPT 7,2, priemerný počet HBV DNA 5,8 log 10 kópií/ml a priemerné sérové hladiny ALT 61 U/l. 42% (19/45) pacientov bolo na počiatku štúdie aspoň 6 mesiacov už liečených lamivudínom, 20% (9/45) pacientov bolo už liečených adefovir-dipivoxilom a 9 zo 45 pacientov (20%) malo mutácie vyvolávajúce rezistenciu voči lamivudínu a/alebo adefovir-dipivoxilu. Spoločné primárne koncové ukazovatele bezpečnosti boli predčasné ukončenie liečby z dôvodu nežiaduceho účinku a potvrdené zvýšenie sérového kreatinínu ≥ 0,5 mg/dl alebo potvrdená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl. U pacientov so skóre CPT ≤ 9 dosiahlo 74% (29/39) pacientov z liečebnej skupiny s tenofovir- dizoproxilom a 94% (33/35) pacientov z liečebnej skupiny s emtricitabínom spolu s tenofovir- dizoproxilom hodnoty HBV DNA < 400 kópií/ml po 48 týždňoch liečby. Celkové sú údaje odvodené z tejto štúdie príliš obmedzené na vyvodenie akýchkoľvek definitívnych záverov ohľadne porovnania emtricitabínu spolu s tenofovir-dizoproxilom oproti tenofovir- dizoproxilu (pozri tabuľku 7 nižšie). Tabuľka 7: Parametre bezpečnosti a účinnosti u pacientov s dekompenzovaným ochorením v 48. týždni Štúdia 174-0108 Parameter Tenofovir-dizoproxil 245 mg(n = 45) Emtricitabín 200 mg/tenofovir-dizoproxil 245 mg(n = 45) Entekavir(0,5 mg alebo 1 mg)n = 22 Zlyhanie znášanlivosti (trvalé vysadenie skúšaného liekuz dôvodu nežiaduceho účinku ktorý sa vyskytol počas liečby)n (%) a 3 (7%) 2 (4%) 2 (9%) Potvrdené zvýšenie sérového kreatinínu≥ 0,5 mg/dl od počiatku štúdie alebo potvrdená hladina sérového fosfátu< 2 mg/dln (%) b 4 (9%) 3 (7%) 1 (5%) HBV DNA n (%)< 400 kópií/ml n (%) 31/44 (70%) 36/41 (88%) 16/22 (73%) ALT n (%)Normálna hladina ALT 25/44 (57%) 31/41 (76%) 12/22 (55%) ≥ 2-bodové zníženie CPT od počiatku štúdien (%) 7/27 (26%) 12/25 (48%) 5/12 (42%) Priemerná zmena skóre CPT od počiatku štúdie -0,8 -0,9 -1,3 Priemerná zmena skóre MELD (Model for End- Stage Liver Disease, Model pre poslednúfázu ochorenia pečene) od počiatku štúdie -1,8 -2,3 -2,6 a p-hodnota porovnávajúca kombinované skupiny zahŕňajúce tenofovir so skupinou s entekavirom = 0,622, b p-hodnota porovnávajúca kombinované skupiny zahŕňajúce tenofovir so skupinou s entekavirom = 1,000. Skúsenosti s liečbou trvajúcou dlhšie ako 48 týždňov v štúdii GS-US-174-0108 Na základe analýzy, v ktorej nedokončenie/zmena liečby = zlyhanie, dosiahlo 50% (21/42) pacientov dostávajúcich tenofovir-dizoproxil, 76% (28/37) pacientov dostávajúcich emtricitabín spolu s tenofovir-dizoproxilom a 52% (11/21) pacientov dostávajúcich entekavir hodnoty HBV DNA < 400 kópií/ml v 168. týždni. Skúsenosti u pacientov s HBV rezistentnou voči lamivudínu v 240. týždni (štúdia GS-US-174-0121) Účinnosť a bezpečnosť tenofovir-dizoproxilu 245 mg sa vyhodnocovala v randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii (GS-US-174-0121) u HBeAg pozitívnych a HBeAg negatívnych pacientov (n = 280), s kompenzovaným ochorením pečene, virémiou (HBV DNA ≥ 1 000 IU/ml) a genotypovým dôkazom rezistencie voči lamivudínu (rtM204I/V +/- rtL180M). Iba päť pacientov malo na počiatku liečby mutácie spojené s rezistenciou voči adefoviru. 141 a 139 dospelých pacientov bolo randomizovaných do liečebnej skupiny s tenofovir-dizoproxilom a emtricitabínom plus tenofovir-dizoproxilom, v uvedenom poradí. Počiatočné demografické údaje boli medzi obomi liečebnými skupinami podobné: na počiatku štúdie bolo 52,5% pacientov HBeAg negatívnych, 47,5% bolo HBeAg pozitívnych, priemerná hladina HBV DNA bola 6,5 log 10 kópií/ml a priemerná hodnota ALT bola 79 U/l. Po 240 týždňoch liečby malo 117 zo 141 pacientov (83%) randomizovaných do skupiny s tenofovir- dizoproxilom hladinu HBV DNA < 400 kópií/ml a 51 zo 79 pacientov (65%) malo normalizovanú hodnotu ALT. Po 240 týždňoch liečby emtricitabínom plus tenofovir-dizoproxilom malo 115 zo 139 pacientov (83%) hladinu HBV DNA < 400 kópií/ml a 59 z 83 pacientov (71%) malo normalizovanú hodnotu ALT. Spomedzi HBeAg pozitívnych pacientov randomizovaných do skupiny s tenofovir-dizoproxilom malo 16 zo 65 pacientov (25%) úbytok HBeAg a u 8 zo 65 pacientov (12%) sa vyskytla anti-HBe sérokonverzia do 240. týždňa. Spomedzi HBeAg pozitívnych pacientov randomizovaných do skupiny s emtricitabínom plus tenofovir-dizoproxilom malo 13 zo 68 pacientov (19%) úbytok HBeAg a u 7 zo 68 pacientov (10%) sa vyskytla anti-HBe sérokonverzia do 240. týždňa. U dvoch pacientov randomizovaných do skupiny s tenofovir-dizoproxilom sa do 240. týždňa vyskytol úbytok HbsAg, ale nevyskytla sa anti-HBs sérokonverzia. U piatich pacientov randomizovaných do skupiny s emtricitabínom plus tenofovir-dizoproxilom sa vyskytol úbytok HbsAg, pričom u 2 z týchto 5 pacientov sa vyskytla anti-HBs sérokonverzia. Klinická rezistencia U 426 HBeAg negatívnych (GS-US-174-0102, n = 250) a HBeAg pozitívnych pacientov (GS-US-174-0103, n = 176) pôvodne randomizovaných do skupiny s dvojito zaslepenou liečbou tenofovir-dizoproxilom, ktorí potom prešli na otvorenú liečbu tenofovir-dizoproxilom, boli hodnotené genotypové zmeny v HBV polymeráze oproti počiatočnej hodnote. Genotypové hodnotenia boli vykonané u všetkých pacientov s HBV DNA > 400 kópií/ml v 48. (n = 39), 96. (n = 24), 144. (n = 6), 192. (n = 5), 240. (n = 4), 288. (n = 6) a 384. (n = 2) týždni monoterapie tenofovir-dizoproxilom nepreukázali rozvoj žiadnych mutácií v súvislosti s rezistenciou voči tenofovir-dizoproxilu. U 215 HBeAg negatívnych (GS-US-174-0102, n = 125) a HBeAg pozitívnych pacientov (GS-US-174-0103, n = 90) pôvodne randomizovaných do skupiny s dvojito zaslepenou liečbou adefovir-dipivoxilom, ktorí potom prešli na otvorenú liečbu tenofovir-dizoproxilom, boli hodnotené genotypové zmeny v HBV polymeráze oproti počiatočnej hodnote. Genotypové hodnotenia vykonané u všetkých pacientov s HBV DNA > 400 kópií/ml v 48. (n = 16), 96. (n = 5), 144. (n = 1), 192. (n = 2), 240. (n = 1), 288. (n = 1) a 384. (n = 2) týždni monoterapie tenofovir-dizoproxilom nepreukázali rozvoj žiadnych mutácií v súvislosti s rezistenciou voči tenofovir-dizoproxilu. V štúdii GS-US-174-0108 dostávalo 45 pacientov (vrátane 9 pacientov s mutáciami vyvolávajúcimi rezistenciu voči lamivudínu a/alebo adefovir-dipivoxilu na počiatku štúdie) tenofovir-dizoproxil počas až 168 týždňov. Genotypové údaje z párovaných hodnôt izolátov HBV na počiatku štúdie a počas liečby boli k dispozícii pre 6/8 pacientov s hodnotu HBV DNA > 400 kópií/ml v 48. týždni. V týchto izolátoch neboli identifikované žiadne substitúcie aminokyselín súvisiace s rezistenciou voči tenofovir-dizoproxilu. Genotypová analýza sa vykonala pre 5 pacientov zo skupiny s tenofovir- dizoproxilom po 48. týždni. U žiadneho pacienta neboli zistené substitúcie aminokyselín súvisiace s rezistenciou voči tenofovir-dizoproxilu. V štúdii GS-US-174-0121 dostávalo 141 pacientov so substitúciami vyvolávajúcimi rezistenciu voči lamivudínu na počiatku štúdie tenofovir-dizoproxil počas až 240 týždňov. Kumulatívne sa u 4 pacientov vyskytla viremická príhoda (HBV DNA > 400 kópií/ml) v ich poslednom časovom bode liečby tenofovir-dizoproxilom. Spomedzi nich boli k dispozícii sekvenčné údaje z párovaných hodnôt izolátov HBV na začiatku skúšania a počas liečby pre 2 zo 4 pacientov. V týchto izolátoch neboli identifikované žiadne substitúcie aminokyselín súvisiace s rezistenciou voči tenofovir-dizoproxilu. V pediatrickej štúdii (GS-US-174-0115) dostávalo na začiatku 52 pacientov (vrátane 6 pacientov s mutáciami vyvolávajúcimi rezistenciu voči lamivudínu na počiatku štúdie) zaslepeným spôsobom tenofovir-dizoproxil počas až 72 týždňov týždňov a potom bolo 51/52 pacientov prestavených na nezaslepené podávanie tenofovir-dizoproxilu (skupina tenofovir-dizoproxil-tenofovir-dizoproxil). Genotypové hodnotenia boli vykonané u všetkých pacientov v tejto skupine s hodnotou HBV DNA 400 kópií/ml v 48. týždni (n = 6), 72. týždni (n = 5), 96. týždni (n = 4), 144. týždni (n = 2) a v 192. týždni (n = 3). Päťdesiatštyri pacientov (vrátane 2 pacientov s mutáciami vyvolávajúcimi rezistenciu voči lamivudínu na počiatku štúdie) dostávalo na začiatku zaslepenú liečbu placebom počas 72 týždňov a 52/54 pacientov pokračovalo tenofovirom-dizoproxilom (skupina PLB- tenofovir- dizoproxil). Genotypové hodnotenia boli vykonané u všetkých pacientov v tejto skupine s hodnotou HBV DNA > 400 kópií/ml v 96. týždni (n = 17), 144. týždni (n = 7) a v 192. týždni (n = 8). V týchto izolátoch neboli identifikované žiadne substitúcie aminokyselín súvisiace s rezistenciou voči tenofovir-dizoproxilu. V pediatrickej štúdii (GS-US-174-0144) boli genotypové údaje zo spárovaných počiatočných izolátov HBV a izolátov HBV počas liečby u pacientov, ktorí dostávali zaslepený tenofovir-dizoproxil, dostupné u 9 z 10 pacientov v 48. týždni, ktorí mali hodnotu plazmatickej HBV DNA > 400 kópií/ml. Genotypové údaje zo spárovaných počiatočných izolátov HBV a izolátov HBV počas liečby u pacientov, ktorí prešli na otvorený tenofovir-dizoproxil zo zaslepeného tenofovir-dizoproxilu (skupina TDF-TDF) alebo z placeba (skupina PLB-TDF) po najmenej 48 týždňoch zaslepenej liečby, boli k dispozícii pre 12 zo 16 pacientov v 96. týždni, pre 4 zo 6 pacientov v 144. týždni a pre 4 zo 4 pacientov v 192. týždni, ktorí mali hodnotu plazmatickej HBV DNA > 400 kópií/ml. V týchto izolátoch neboli identifikované žiadne substitúcie aminokyselín súvisiace s rezistenciou na tenofovir- dizoproxil do 48., 96., 144. alebo 192. týždňa. Pediatrická populácia HIV-1: v štúdii GS-US-104-0321 bolo 87 už liečených pacientov vo veku 12 až < 18 rokov infikovaných HIV-1 liečených tenofovir-dizoproxilom (n = 45) alebo im bolo podávané placebo (n = 42) v kombinácii s optimalizovaným základným režimom (optimised background regimen, OBR) po dobu 48 týždňov. Vzhľadom k obmedzeniam štúdie sa nepreukázal prínos tenofovir-dizoproxilu v porovnaní s placebom na základe plazmatických hladín HIV-1 RNA v 24. týždni. Očakáva sa však prínos pre populáciu dospievajúcich na základe extrapolácie údajov získaných u dospelých a komparačných farmakokinetických údajov (pozri časť 5.2 ). U pacientov, ktorí dostávali liečbu tenofovir-dizoproxilom alebo im bolo podávané placebo, bolo priemerné počiatočné Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice -1,004 a -0,809 a priemerné počiatočné Z-skóre BMD celého tela -0,866 a -0,584, v uvedenom poradí. V 48. týždni (koniec dvojito zaslepenej fázy) boli priemerné zmeny v Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice u skupiny liečenej tenofovir- dizoproxilom a skupiny liečenej placebom -0,215 a -0,165 a priemerné zmeny v Z-skóre BMD celého tela boli -0,254 a -0,179, v uvedenom poradí. Priemerná rýchlosť rastu BMD bola nižšia v skupine s tenofovir-dizoproxilom v porovnaní so skupinou s placebom. V 48. týždni sa u šiestich dospievajúcich v skupine užívajúcej tenofovir-dizoproxil a u jedného dospievajúceho v skupine užívajúcej placebo vyskytol závažný úbytok BMD lumbálnej chrbtice (definovaný ako úbytok > 4%). U 28 pacientov, ktorí dostávali liečbu tenofovir-dizoproxilom počas 96 týždňov sa Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice znížilo o -0,341 a Z-skóre BMD celého tela o -0,458. V štúdii GS-US-104-0352 bolo 97 predtým liečených pacientov vo veku 2 až < 12 rokov so stabilnou virologickou supresiou, ktorí podstupovali liečebné režimy obsahujúce stavudín alebo zidovudín, randomizovaných buď na náhradu stavudínu alebo zidovudínu tenofovir-dizoproxilom (n = 48), alebo na pokračovanie liečby v ich pôvodnom režime (n = 49) po dobu 48 týždňov. V 48. týždni malo 83% pacientov v liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilom a 92% pacientov v liečebnej skupine so stavudínom alebo zidovudínom koncentrácie HIV-1 RNA < 400 kópií/ml. Rozdiel v podiele pacientov, u ktorých sa udržala hranica < 400 kópií/ml v 48. týždni, bol ovplyvnený hlavne vyšším počtom ukončení liečby v liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilom. Keď sa vylúčili chýbajúce údaje, malo v 48. týždni 91% pacientov v liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilom a 94% pacientov v liečebnej skupine so stavudínom alebo zidovudínom koncentrácie HIV-1 RNA < 400 kópií/ml. U pediatrických pacientov boli hlásené poklesy BMD. U pacientov, ktorí dostávali liečbu tenofovir- dizoproxilom, prípadne stavudínom alebo zidovudínom, bolo priemerné počiatočné Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice –1,034 a –0,498 a priemerné počiatočné Z-skóre BMD celého tela –0,471 a –0,386, v uvedenom poradí. V 48. týždni (koniec randomizovanej fázy) boli priemerné zmeny v Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice 0,032 a 0,087 a priemerné zmeny v Z-skóre BMD celého –0,184 a –0,027 pre skupiny s tenofovir-dizoproxilom a stavudínom alebo zidovudínom, v uvedenom poradí. Priemerná miera nárastu kostnej hmoty lumbálnej chrbtice v 48. týždni bola pre liečebnú skupinu s tenofovir- dizoproxilom a liečebnú skupinu so stavudínom alebo zidovudínom podobná. Celkový nárast kostnej hmoty v tele bol nižší v liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilom, v porovnaní s liečebnou skupinou so stavudínom alebo zidovudínom. Významné (> 4%) zníženie BMD lumbálnej chrbtice sa v 48. týždni pozorovalo u jedného pacienta liečeného tenofovir-dizoproxilom a nepozorovalo sa u žiadneho z pacientov liečených stavudínom alebo zidovudínom. U 64 pacientov, ktorí boli liečení tenofovir-dizoproxilom po dobu 96 týždňov, kleslo Z-skóre BMD lumbálnej chrbtice o -0,012 a celého tela o -0,338. Z-skóre BMD nebolo upravené podľa výšky a telesnej hmotnosti. V štúdii GS-US-104-0352 ukončili liečbu skúšaným liekom z dôvodu renálnych nežiaducich udalostí 8 z 89 pediatrických pacientov (9,0 %) liečených tenofovir-dizoproxilom. Päť jedincov (5,6 %) malo laboratórne nálezy klinicky zhodné s proximálnou renálnou tubulopatiou, z toho 4 ukončili liečbu tenofovir-dizoproxilom (medián expozície tenofovir-dizoproxilu 331 týždňov). Chronická hepatitída B: v štúdii GS-US-174-0115 dostávalo 106 HBeAg negatívnych a HBeAg pozitívnych pacientov vo veku 12 až < 18 rokov s chronickou infekciou HBV [HBV DNA ≥ 10 5 kópií/ml, zvýšená sérová ALT (≥ 2 x ULN) alebo zvýšené hladiny sérovej ALT v anamnéze počas uplynulých 24 mesiacov] tenofovir-dizoproxil 245 mg (n = 52) alebo placebo (n = 54) po dobu 72 týždňov. Pacienti nesmeli byť predtým liečení tenofovir-dizoproxilom, ale mohli už predtým dostávať liečebné režimy na báze interferónu (> 6 mesiacov pred skríningom) alebo akúkoľvek inú perorálnu nukleozidovú/nukleotidovú liečbu proti HBV neobsahujúcu tenofovir-dizoproxil (> 16 týždňov pred skríningom). V 72. týždni malo spolu 88% (46/52) pacientov v liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilom a 0% (0/54) pacientov v skupine užívajúcej placebo hodnotu HBV DNA < 400 kópií/ml. Sedemdesiatštyri percent (26/35) pacientov v skupine s tenofovir-dizoproxilom malo normalizované hladiny ALT v 72. týždni v porovnaní s 31% (13/42) v skupine užívajúcej placebo. Odpoveď na liečbu tenofovir-dizoproxilom bola porovnateľná u pacientov predtým neliečených nukleoz(t)idmi (n = 20) a u pacientov už liečených nukleoz(t)idmi (n = 32) vrátane pacientov s rezistenciou na lamivudín (n = 6). Deväťdesiatpäť percent pacientov predtým neliečených nukleoz(t)idmi, 84% pacientov už liečených nukleoz(t)idmi a 83% pacientov s rezistenciou na lamivudín dosiahlo hodnoty HBV DNA < 400 kópií/ml v 72. týždni. Tridsaťjeden z 32 pacientov už liečených nukleoz(t)idmi bolo predtým liečených lamivudínom. V 72. týždni malo 96% (27/28) z imunitne aktívnych pacientov (HBV DNA ≥ 10 5 kópií/ml, sérová ALT > 1,5 x ULN) v liečebnej skupine s tenofovir-dizoproxilom a 0% (0/32) pacientov v skupine užívajúcej placebo hodnoty HBV DNA < 400 kópií/ml. Sedemdesiatpäť percent (21/28) z imunitne aktívnych pacientov v skupine s tenofovir-dizoproxilom malo normálne hladiny ALT v 72. týždni v porovnaní s 34% (11/32) v skupine s placebom. Po 72 týždňoch zaslepenej randomizovanej liečby mohol byť každý jedinec prestavený na liečbu s nezaslepeným tenofovir-dizoproxilom až do 192. týždňa. Po 72. týždni sa udržala virologická supresia u tých pacientov, ktorí dostávali dvojito zaslepenú liečbu tenofovir-dizoproxilom, po ktorej nasledovalo nezaslepené podávanie tenofovir-dizoproxilu (skupina s tenofovir-dizoproxilom- tenofovir-dizoproxilom): 86,5 % (45/52) jedincov v skupine s tenofovir-dizoproxilom-tenofovir- dizoproxilom malo v 192. týždni hodnotu HBV DNA < 400 kópií/ml. Medzi jedincami, ktorí dostali placebo počas dvojito zaslepeného obdobia sa podiel jedincov s hodnotou HBV DNA < 400 kópií/ml prudko zvýšil potom, ako začali liečbu nezaslepeným tenofovir-dizoproxilom (skupina s PLB-tenofovir-dizoproxilom): 74,1% (40/54) jedincov v skupine s PLB-tenofovir-dizoproxilom malo v 192. týždni hodnotu HBV DNA < 400 kópií/ml. Podiel jedincov s normalizovanou hodnotou ALT v 192. týždni v skupine s tenofovir-dizoproxilom-tenofovir-dizoproxilom bol 75,8% (25/33) spomedzi tých, ktorí boli na začiatku HBeAg pozitívni a 100,0% (2 z 2 jedincov) spomedzi tých, ktorí boli na začiatku HBeAg negatívni. Podobné boli percentuálne podiely jedincov v skupinách s tenofovir-dizoproxilom-tenofovir-dizoproxilom a PLB-tenofovir-dizoproxilom (37,5 % a 41,7 %, v uvedenom poradí), u ktorých sa vyskytla sérokonverzia na anti-HBe do 192. týždňa. Údaje o hustote minerálov v kostiach (BMD) zo štúdie GS-US-174-0115 sú zhrnuté v tabuľke 8: Tabuľka 8: Hustota minerálov v kostiach, začiatočná hodnota, 72. týždeň a 192. týždeň Začiatočná hodnota 72. týždeň 192. týždeň Tenofovir dizoproxil-tenofovir dizoproxil PLB-tenof ovirdizopr oxil Tenofovir dizoproxil-tenofovir dizoproxil PLB-tenof ovir dizoproxil Tenofovir dizoproxil-teno fovir dizoproxil PLB-tenofovir dizoproxil Lumbálna chrbtica – priemerná hodnota (SD)Z-skóre BMD a −0,42(0,762) -0,26(0,806) -0,49(0,852) -0,23(0,893) -0,37(0,946) -0,44(0,920) Lumbálna chrbtica zmena priemernej hodnoty (SD) od začiatočnej hodnotyZ-skóre BMD a NA NA -0,06(0,320) 0,10(0,378) 0,02(0,548) -0,10(0,543) Celé telo – priemerná hodnota (SD)Z-skóre BMD a −0,19(1,110) −0,23(0,859) −0,36(1,077) −0,12(0,916) −0,38(0,934) −0,42(0,942) Celé telo - zmena priemernej hodnoty (SD) od začiatočnej hodnotyZ-skóre BMD a NA NA −0,16(0,355) 0,09(0,349) -0,16(0,521) -0,19(0,504) Lumbálna chrbtica zníženie BMDo minimálne 6 % b NA NA 1,9 %(1 pacient) 0 % 3,8 %(2 pacienti) 3,7 %(2 pacienti) Celé telo zníženie BMDo minimálne 6 % b NA NA 0 % 0 % 0 % 1,9(1 pacient) Lumbálna chrbtica priemerné zvýšenieBMD v % NA NA 5,14 % 8,08 % 10,05 % 11,21 % Celé telo priemernézvýšenie BMD v % NA NA 3,07 % 5,39 % 6,09 % 7,22 % NA = Neaplikovateľné a Z-skóre BMD neupravené podľa výšky a telesnej hmotnosti b Primárny koncový ukazovateľ bezpečnosti do 72. týždňa V štúdii GS-US-174-0144 bolo 89 HBeAg negatívnych a HBeAg pozitívnych pacientov vo veku 2 až < 12 rokov s chronickou hepatitídou B liečených tenofovir-dizoproxilom 6,5 mg/kg až do maximálnej dávky 245 mg (n = 60) alebo placebom (n = 29) jedenkrát denne počas 48 týždňov. Jedinci nesmeli byť predtým liečení tenofovir-dizoproxilom, museli mať hodnotu HBV DNA 10 5 kópií/ml (~ 4,2 log 10 IU/ml) a ALT > 1,5 × hornej hranice normálu (ULN) pri skríningu. V 48. týždni malo 77 % (46 zo 60) pacientov v skupine liečenej tenofovir-dizoproxilom a 7 % (2 z 29) pacientov v skupine s placebom hodnotu HBV DNA < 400 kópií/ml (69 IU/ml). Šesťdesiatšesť percent (38 z 58) pacientov v skupine s tenofovir-dizoproxilom malo normalizované hladiny ALT v 48. týždni v porovnaní s 15 % (4 z 27) v skupine s placebom. Dvadsaťpäť percent (14 zo 56) pacientov v skupine s tenofovir-dizoproxilom a 24 % (7 z 29) pacientov v skupine s placebom dosiahlo sérokonverziu HBeAg v 48. týždni. Odpoveď na liečbu pri tenofovir-dizoproxile bola u predtým neliečených pacientov a predtým liečených jedincov porovnateľná so 76 % (38/50) predtým neliečených pacientov a 80 % (8/10) predtým liečených pacientov dosahujúcich hodnotu HBV DNA < 400 kópií/ml (69 IU/ml) v 48. týždni. Odpoveď na liečbu pri tenofovir-dizoproxile bola tiež podobná u jedincov, ktorí boli HBeAg negatívni, v porovnaní s tými, ktorí boli HBeAg pozitívni na začiatku so 77 % (43/56) HBeAg pozitívnych a 75,0 % (3/4) HBeAg negatívnych jedincov dosahujúcich hodnotu HBV DNA < 400 kópií/ml (69 IU/ml) v 48. týždni. Rozdelenie gynotypov HBV na začiatku bolo v skupine s TDF a v skupine s placebom podobné. Väčšina jedincov boli buď genotypy C (43,8 %) alebo D (41,6 %) s nižšou alebo podobnou frekvenciou genotypov A a B (6,7 % pre každý). Len 1 jedinec randomizovaný do skupiny s TDF bol genotyp E na začiatku. Vo všeobecnosti boli odpovede na liečbu tenofovir- dizoproxilom podobné u genotypov A, B, C a E [75 - 100 % jedincov dosiahlo hodnotu HBV DNA < 400 kópií/ml (69 IU/ml) v 48. týždni] s nižšou mierou odpovede u jedincov s infekciou genotypom D (55 %). Po najmenej 48 týždňoch zaslepenej randomizovanej liečby mohol každý účastník prejsť na otvorenú liečbu tenofovir-dizoproxilom až do 192. týždňa. Po 48. týždni sa zachovala virologická supresia u účastníkov užívajúcich dvojito zaslepený tenofovir-dizoproxil, po ktorom nasledoval otvorený tenofovir-dizoproxil (skupina TDF-TDF): 83,3 % (50/60) účastníkov v skupine TDF-TDF malo v 192. týždni hodnotu HBV DNA < 400 kópií/ml (69 IU/ml). Spomedzi účastníkov, ktorí dostávali placebo počas dvojito zaslepeného obdobia, sa podiel účastníkov s hodnotou HBV DNA < 400 kópií/ml prudko zvýšil po podaní liečby otvoreným TDF (skupina PLB-TDF): 62,1 % (18/29) účastníkov v skupine PLB-TDF malo v 192. týždni hodnotu HBV DNA < 400 kópií/ml. Podiel účastníkov s normalizáciou ALT v 192. týždni v skupine TDF-TDF bol 79,3 % a v skupine PLB-TDF bol 59,3 % (na základe kritérií centrálneho laboratória). U podobného percenta účastníkov v skupinách TDF-TDF a PLB-TDF (33,9 % a 34,5 %, v uvedenom poradí) sa pozorovala sérokonverzia HBeAg až do 192. týždňa. U žiadneho účastníka v žiadnej liečebnej skupine sa nepozorovala sérokonverzia HBsAg v 192. týždni. Miery odpovede na liečbu tenofovir-dizoproxilom v 192. týždni sa zachovali pre všetky genotypy A, B a C (80 – 100 %) v skupine TDF-TDF. V 192. týždni sa stále pozorovala nižšia miera odpovede u účastníkov s infekciou genotypu D (77 %), ale so zlepšením v porovnaní s výsledkami v 48. týždni (55 %). Údaje o hustote minerálov v kostiach (BMD) zo štúdie GS-US-174-0144 sú zhrnuté v tabuľke 9: Tabuľka 9: Hustota minerálov v kostiach, hodnotenie na začiatku, v 48. týždni a 192. týždni Začiatočná hodnota 48. týždeň 192. týždeň TDF PLB TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF Lumbálna chrbtica – priemerná hodnota (SD)Z skóre BMD -0,08(1,044) -0,31(1,200) -0,09(1,056) -0,16(1,213) -0,20(1,032) -0,38(1,344) Lumbálna chrbtica – zmena priemernej hodnoty (SD) od začiatočnej hodnoty Zskóre BMD NA NA -0,03(0,464) 0,23(0,409) -0,15(0,661) 0,21(0,812) Celé telo – priemerná hodnota (SD)Z skóre BMD -0,46(1,113) -0,34(1,468) -0,57(0,978) -0,05(1,360) -0,56(1,082) -0,31(1,418) Celé telo – zmena priemernej hodnoty (SD) od začiatočnej hodnoty Zskóre BMD NA NA -0,18(0,514) 0,26(0,516) -0,18(1,020) 0,38(0,934) Kumulatívny výskyt – zníženie BMDlumbálnej chrbtice oproti začiatku≥ 4 % a NA NA 18,3 % 6,9 % 18,3 % 6,9 % Kumulatívny výskyt – zníženie BMD celého tela oproti začiatku≥ 4 % a NA NA 6,7 % 0 % 6,7 % 0 % Lumbálna chrbtica priemerné zvýšenieBMD v % NA NA 3,9 % 7,6 % 19,2 % 26,1 % Celé telo priemernézvýšenie BMD v % NA NA 4,6 % 8,7 % 23,7 % 27,7 % NA = Neaplikovateľné a Žiadni ďalší účastníci nemali pokles BMD ≥ 4 % po 48. týždni Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s tenofovir- dizoproxilom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s HIV a chronickou hepatitídou B (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).