CONBRIZA 20 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Pohlavné hormóny a modulátory genitálneho systému, selektívne modulátory estrogénových receptorov, ATC kód: G03XC02 Mechanizmus účinku Bazedoxifen patrí do skupiny látok známych ako selektívne modulátory estrogénových receptorov (SERM).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Bazedoxifen pôsobí ako agonista a/alebo antagonista estrogénového receptora v závislosti od typu bunky a tkaniva a cieľových génov. Bazedoxifen obmedzuje resorpciu kostí a znižuje tým hladiny biochemických markerov kostného obratu na premenopauzálne hodnoty. Tento účinok na remodeláciu kostí vedie k nárastu minerálnej hustoty kostí (BMD), čo prispieva k nižšiemu riziku zlomenín. Bazedoxifen pôsobí primárne ako antagonista estrogénového receptora v tkanive maternice a prsnej žľazy. Klinická účinnosť Účinnosť bazedoxifenu sa stanovila v dvoch multicentrických, dvojito zaslepených, randomizovaných, placebom a aktívne kontrolovaných štúdiách 3. fázy: 3-ročná klinická štúdia liečby osteoporózy a 2-ročná štúdia prevencie osteoporózy. Klinická štúdia liečby osteoporózy V klinickej štúdii liečby osteoporózy dostávalo 7 492 postmenopauzálnych žien (priemerný vek 66 rokov; rozsah 50 až 85 rokov a priemerný čas 19,5 roka od menopauzy) bazedoxifen (20 alebo 40 mg denne), raloxifen (60 mg denne) alebo placebo na určenie incidencie nových vertebrálnych zlomenín počas 3 rokov (3-ročná základná štúdia). 3-ročná základná štúdia bola predĺžená dvakrát, s dvoma 2-ročnými dvojito-zaslepenými, placebom-kontrolovanými predĺženiami, a vyústila do celkovej doby trvania liečby 7 rokov (7-ročná štúdia). Celkovo 3 146 subjektov pokračovalo v prvom 2-ročnom predĺžení (bazedoxifen 20 mg: n=1 047, bazedoxifen 40/20 mg: n=1 041, placebo: n=1 058). 40 mg dávka bazedoxifenu sa znížila na 20 mg dávku priemerne po 4 rokoch. Skupina s raloxifenom bola ukončená počas druhého 2-ročného predĺženia. Celkovo 1 732 pacientok pokračovalo v druhom 2 ročnom predĺžení (bazedoxifen 20 mg: n=560, bazedoxifen 40/20 mg: n=582, placebo: n=592). Všetky pacientky dostávali denne 1200 mg vápnika a 400 IU vitamínu D. Do tejto štúdie boli zahrnuté pacientky prevažne belošskej populácie (87,3 %) s osteoporózou bez vertebrálnej zlomeniny (BMD T-skóre v lumbálnej chrbtici [LS] alebo krčka femuru [FN] medzi -2,5 a -4,0) alebo s osteoporózou a minimálne jednou miernou vertebrálnou zlomeninou. Priemerné východiskové T-skóre LS a FN bolo -2,4, respektíve -1,7. Po 3 rokoch liečby s bazedoxifenom 20 mg (42 %), bazedoxifenom 40 mg (37 %) a raloxifenom 60 mg (42 %) v porovnaní s placebom sa dosiahlo signifikantné zníženie incidencie nových vertebrálnych zlomenín. Zníženie incidencie vertebrálnych zlomenín bolo podobné v skupinách liečených bazedoxifenom a raloxifenom. Terapeutický účinok bol podobný u pacientok s prítomnou vertebrálnou zlomeninou alebo bez nej (Tabuľka 1). Tabuľka 1: Vplyv bazedoxifenu na riziko vertebrálnych zlomenín po 3 rokoch liečby Počet pacientok Bazedoxifen 20 mg Placebo Absolútne zníženie rizika Relatívne zníženie rizika(95 % CI) Celkový počet n=1724 n=1741 pacientok Počet (%) a pacientok 35 (2,34 %) 59 (4,07 %) 1,73 % 42 % b s novou vertebrálnou (11 %, 62 %) zlomeninou Pacientky bez n=757 n=760 existujúcej zlomeniny Počet (%) a pacientok 13 (1,98 %) 20 (3,13 %) 1,15 % 35 % c s ≥1 novou vertebrálnou zlomeninou Pacientky s ≥1 n=967 n=981 existujúcou zlomeninouPočet (%) a pacientok 22 (2,63 %) 39 (4,80 %) 2,17 % 45 % d s ≥1 novou (6 %, 68 %) vertebrálnou zlomeninou a Kaplan-Meierove hodnoty b p-hodnota=0,015 c p-hodnota=0,22 d p-hodnota=0,035 Po 5 rokoch liečby zostala incidencia nových vertebrálnych zlomenín nižšia v skupine s bazedoxifenom 20 mg (4,49 %) v porovnaní s placebom (6,82 %) s redukciou relatívneho rizika 36 % (p=0,014). Po 7 rokoch liečby zostala incidencia nových vertebrálnych zlomenín nižšia v skupine s bazedoxifenom 20 mg (7,64 %) v porovnaní s placebom (9,90 %) s redukciou relatívneho rizika 30 % (p=0,022). Incidencia nevertebrálnych zlomenín spojených s osteoporózou bola podobná v skupinách s bazedoxifenom 20 mg (5,68 %), raloxifenom 60 mg (5,87 %) a placebom (6,26 %). Post-hoc analýzou bola stanovená 10-ročná pravdepodobnosť zlomeniny ako index pôvodného rizika zlomeniny. Priemerná 10-ročná pravdepodobnosť vážnej osteoporotickej zlomeniny pre celkovú populáciu štúdie bola 11 %. U pacientok liečených bazedoxifenom incidencia zlomenín súvisela s pôvodným rizikom zlomeniny: čím vyššie riziko zlomeniny, tým väčší prínos liečby bazedoxifenom. Bazedoxifen bol spojený so signifikantným znížením rizika všetkých klinických zlomenín u pacientok s 10-ročnou pravdepodobnosťou zlomeniny o 16 % a viac. V post-hoc analýze klesalo relatívne riziko nevertebrálnych zlomenín u pacientok liečených bazedoxifenom so zvyšujúcou sa pravdepodobnosťou zlomeniny. U pacientok s pravdepodobnosťou zlomeniny 20 % a viac (n=618) bolo riziko nevertebrálnych zlomenín u pacientok liečených bazedoxifenom znížené o 55 % (95 % CI: 18-76) v porovnaní s pacientkami liečenými placebom. Nárast v LS BMD pri bazedoxifene 20 mg a raloxifene 60 mg v porovnaní s placebom bol signifikantný po 6 mesiacoch (1,02 % a 1,29 %) a zachoval sa po dobu 3 rokov (1,32 % a 2,08 %). Účinok bazedoxifenu na BMD v iných miestach skeletu bol podobný. Zvýšenie BMD pomerne k placebu zostalo štatisticky signifikantné vo všetkých miestach skeletu počas 5-ročnej liečby bazedoxifenom. Po 7 rokoch liečby bazedoxifenom zvýšenie v BMD pomerne k placebu zostalo štatisticky signifikantné na krčku femuru, femorálneho trochanteru a celého kĺbu. Nárast BMD v lumbálnej chrbtici po 7 rokoch oproti začiatku v skupine s bazedoxifenom 20 mg nebol štatisticky väčší než v skupine s placebom. V prípade nadmernej straty kostnej hmoty alebo náhodných vertebrálnych zlomenín bola pacientka vyradená zo štúdie. Takéto vyradenie bolo štatisticky signifikantne častejšie v skupine s placebom (4,0 %) ako v skupinách liečených bazedoxifenom 20 mg (2,8 %) a raloxifenom 60 mg (2,1 %). Štúdia prevencie osteoporózy V štúdii prevencie (1 583 pacientok; priemerný vek 58 rokov; priemerný počet rokov od menopauzy: 11) sa porovnávali účinky bazedoxifenu (10, 20 alebo 40 mg denne), raloxifenu (60 mg denne) a placeba na BMD. Všetky pacientky dostávali denne vápnik; väčšina dostávala 600 mg vápnika (napr. Caltrate TM ) denne a niektoré dostávali až 1 200 mg denne. Do tejto štúdie boli zahrnuté pacientky s hodnotami BMD T-skóre pre LS a FN nie menej než -2,5. Stredné T-skóre bolo v rozsahu -0,6 až -1,4 v závislosti od miesta na skelete. BMD bola zachovaná v skupinách liečených bazedoxifenom 20 mg a raloxifenom 60 mg, zatiaľ čo u pacientok užívajúcich placebo sa pozorovala signifikantná strata BMD. Nárast v LS BMD s bazedoxifenom 20 mg a raloxifenom 60 mg v porovnaní s placebom bol signifikantný po 6 mesiacoch (1,14 % a 1,26 %, v uvedenom poradí) a zachoval sa po dobu 2 rokov (1,41 % a 1,49 %, v uvedenom poradí). Účinok bazedoxifenu na BMD v iných miestach skeletu bol podobný. Klinická bezpečnosť Analýza kostnej histomorfometrie a kostného obratu V klinickej štúdii liečby osteoporózy u 7 492 postmenopauzálnych žien (priemerný vek = 66 rokov) bolo po podaní fluorochromovej značky získaných 121 biopsií z hrebeňa bedrovej kosti pacientok liečených bazedoxifenom, raloxifenom a placebom (bazedoxifen 20 mg = 28; bazedoxifen 40 mg = 29; raloxifen 60 mg = 32; placebo = 32) približne po 2 alebo 3 rokoch liečby. Histologická analýza kostných biopsií zo všetkých liečených skupín preukázala tvorbu normálnej lamelárnej kosti u všetkých pacientok. V žiadnej vzorke kostnej biopsie sa nenašiel dôkaz osteomalácie, peritrabekulárnej alebo dreňovej fibrózy, bunkovej toxicity alebo vláknitej kosti. Histomorfometrická analýza potvrdila normálnu mineralizáciu na základe normálnej hrúbky osteoidu, normálneho času oneskorenia mineralizácie a normálnej miery pribúdania minerálu. V klinickej štúdii liečby osteoporózy viedla liečba bazedoxifenom 20 mg a raloxifenom 60 mg k signifikantnému poklesu plazmatických markerov kostnej resorpcie (C-telopeptid) a tvorby kosti (osteokalcín) v porovnaní s placebom, čo nasvedčuje zníženému obratu kosti. Pri liečbe bazedoxifenom sa pozorovali stredné poklesy C-telopeptidu a osteokalcínu viac ako 25 %. Podobné poklesy v miere kostného obratu sa pozorovali v klinickej štúdii prevencie osteoporózy. Účinky na metabolizmus lipidov a kardiovaskulárny systém V klinickej štúdii liečby osteoporózy po 3 rokoch liečby preukázal bazedoxifen 20 mg a raloxifen 60 mg signifikantné zníženie celkového plazmatického cholesterolu, cholesterolu v LDL (low-density lipoprotein) a signifikantné zvýšenie cholesterolu v HDL (high-density lipoprotein) v porovnaní s placebom. Stredné percentuálne zmeny hladín celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a HDL cholesterolu s bazedoxifenom 20 mg boli -3,75 %, -5,36 % a 5,10% a boli podobné zmene s raloxifenom 60 mg. Účinok na triglyceridy v skupinách liečených bazedoxifenom 20 mg a raloxifenom 60 mg bol podobný placebu. Počas 7 rokov liečby sa profil lipidov udržal. Účinok liečby na lipidy bol podobný v klinickej štúdii prevencie osteoporózy. Klinický význam týchto zmien sa nestanovil. V klinickej štúdii liečby osteoporózy u 7 492 subjektov (priemerný vek=66 rokov) mali bazedoxifenom liečené ženy zvýšené riziko VTE (hlbokej žilovej trombózy, pľúcnej embólie a trombózy sietnicových žíl) (pozri časť 4.8 ). Najvyššia hodnota VTE na 1 000 pacientorokov follow up fázy sa pozorovala počas prvého roka: 4,64 v skupine s bazedoxifenom 20 mg a 1,73 v skupine s placebom (relatívne riziko 2,69). Hodnota na 1000 pacientorokov v 3. roku bola 2,86 v skupine s bazedoxifenom 20 mg a 1,76 v skupine s placebom (relatívne riziko 1,63). Hodnota na 1 000 pacientorokov v 5. roku bola 2,34 v skupine s bazedoxifenom 20 mg a 1,56 v skupine s placebom (relatívne riziko 1,50). Po 7 rokoch hodnota na 1 000 pacientorokov bola 2,06 v skupine s bazedoxifenom 20 mg a 1,36 v skupine s placebom (relatívne riziko 1,51). Cerebrovaskulárne účinky V 3 ročnej základnej štúdii bola hodnota na 1 000 pacientorokov pre ischemickú mozgovú príhodu podobná v skupine s bazedoxifenom 20 mg (1,98) a placebom (2,2) a vyššie v skupine s bazedoxifenom 40 mg (2,72). Hodnota na 1000 pacientorokov pre prechodný ischemický záchvat (transient ischaemic attack, TIA) bola podobná v skupine s bazedoxifenom 20 mg (1,1) a placebom (0,88) a vyššia v skupine s bazedoxifenom 40 mg (1,59). Po 5-ročnej liečbe bola hodnota na 1 000 pacientorokov pre ischemickú mozgovú príhodu podobná v skupine s bazedoxifenom 20 mg (1,87) a placebom (2,02). Hodnota na 1 000 pacientorokov pre TIA bola vyššia v skupine s bazedoxifenom 20 mg (0,94) v porovnaní s placebom. Po 7 rokoch hodnota na 1 000 pacientorokov pre ischemickú mozgovú príhodu bola taká istá v skupine s bazedoxifenom 20 mg (1,78) a v skupine s placebom (1,78). Hodnota na 1 000 pacientorokov pre TIA bola vyššia v skupine s bazedoxifenom 20 mg (0,96) v porovnaní s placebom (0,55). Účinky na maternicu V klinickej štúdii liečby osteoporózy preukázala transvaginálna ultrasonografia (TVU) po 2 rokoch iba minimálne zmeny v hrúbke endometria v skupinách liečených placebom (-0,08 mm, n=131), bazedoxifenom 20 mg (-0,07 mm, n=129) a raloxifenom 60 mg (0,16 mm, n=110). Po 3 rokoch sa neobjavil žiadny prípad rakoviny endometria a 1 prípad (0,1 %) hyperplázie endometria v skupine liečenej bazedoxifenom 20 mg. V skupine liečenej raloxifenom 60 mg sa objavil 1 prípad (0,1 %) rakoviny endometria, 1 prípad sarkómu (0,1 %) a 1 prípad (0,1 %) hyperplázie endometria. V skupine liečenej placebom sa objavili 3 prípady (0,2 %) rakoviny endometria a 1 prípad (0,1 %) hyperplázie endometria. Polypy endometria boli po 36 mesiacoch diagnostikované u 10 pacientok v skupine s bazedoxifenom 20 mg, 17 pacientok v skupine s raloxifenom 60 mg a 11 pacientok v skupine s placebom. Po 5-ročnej liečbe sa v skupine s bazedoxifenom 20 mg nezmenila hrúbka endometria v porovnaní s placebom; v skupine s bazedoxifenom 20 mg sa nevyskytli prípady rakoviny endometria v porovnaní so 6 prípadmi v skupine s placebom (p<0,05). Po 7-ročnej liečbe sa v skupine s bazedoxifenom 20 mg nezmenila hrúbka endometria a zostala podobná so skupinou s placebom; v skupine s bazedoxifenom 20 mg sa nevyskytli prípady rakoviny endometria v porovnaní so 7 prípadmi v skupine s placebom (p<0,008). V klinickej štúdii prevencie osteoporózy preukázala TVU po 2 rokoch iba minimálne zmeny v hrúbke endometria v skupinách liečených placebom (-0,24 mm, n=154), bazedoxifenom 20 mg (-0,06 mm, n=158) a raloxifenom 60 mg (0,01 mm, n=154). U žiadnej osoby liečenej bazedoxifenom alebo raloxifenom sa nezaznamenali známky hyperplázie alebo malignity endometria. Účinky na prsník V klinickej štúdii liečby osteoporózy bola po 3 rokoch incidencia nežiaducich účinkov súvisiacich s prsníkom v skupine liečenej bazedoxifenom podobná incidencii v skupine s placebom. Objavilo sa 5 prípadov rakoviny prsníka na 4 591 pacientorokov sledovania v skupine liečenej bazedoxifenom 20 mg (1,09 na 1000), 7 prípadov rakoviny prsníka na 4 526 pacientorokov sledovania v skupine liečenej raloxifenom 60 mg (1,55 na 1 000) a 8 prípadov rakoviny prsníka na 4 604 pacientorokov sledovania v skupine liečenej placebom (1,74 na 1000). Po 5-ročnej liečbe sa vyskytlo 9 prípadov rakoviny prsníka v skupine s bazedoxifenom 20 mg (1,40 na 1 000 pacientorokov) a 10 prípadov v skupine s placebom (1,56 na 1000 pacientorokov). Po 7 rokoch liečby bolo 13 prípadov rakoviny prsníka v skupine liečenej bazedoxifenom 20 mg (1,78 na 1 000 pacientorokov) a 11 prípadov v skupine s placebom (1,50 na 1 000 pacientorokov). V klinickej štúdii prevencie osteoporózy bola incidencia nežiaducich účinkov súvisiacich s prsníkom (citlivosť prsníka, bolesť, rakovina prsníka, benígna prsná neoplázia) v skupinách liečených bazedoxifenom 20 mg a raloxifenom 60 mg podobná skupine s placebom. V klinickej štúdii denzity prsníka, doplňujúcej štúdii liečby osteoporózy u 444 postmenopauzálnych žien (priemerný vek = 59 rokov) s osteoporózou vo všetkých 4 liečených skupinách boli mamograficky hodnotené zmeny denzity prsníka v 24. mesiaci. Priemerné zmeny denzity prsníka zistené mamograficky boli v skupine s bazedoxifenom 20 mg signifikantne redukované zo základnej hodnoty (-1,45 percentuálnych bodov, p<0,05), kým v skupine s placebom (-0,15 percentuálnych bodov) sa zmeny nepozorovali. Účinky na štítnu žľazu a ovariálne malignity V klinickej štúdii osteoporózy u 7 492 postmenopauzálnych žien (priemerný vek 66 rokov) v skupine 1 886 pacientok liečených bazedoxifenom (20 mg) bolo 5 prípadov rakoviny štítnej žľazy (0,69 na 1 000) a v skupine 1 885 pacientok liečených placebom bol 1 prípad rakoviny štítnej žľazy (0,14 na 1 000) po 7 rokoch liečby. Prípad rakoviny štítnej žľazy sa nevyskytol v skupine liečene 40 mg počas 5 rokov. V klinickej štúdii osteoporózy u 7 492 postmenopauzálnych žien (priemerný vek 66 rokov) v skupine 1 886 pacientok liečených bazedoxifenom (20 mg) bolo 5 prípadov rakoviny ovárií (0,69 pre 1 000) a v skupine 1 885 pacientok liečených placebom bol počet prípadov rakoviny ovárií 0 po 7 rokoch liečby. V skupine liečenej 40 mg počas 5 rokov bol jeden prípad rakoviny ovárií.