Sativex orálny roztokový sprej 10 ml Orálna roztoková aerodisperzia

Farmakoterapeutická skupina: Analgetiká, Iné analgetiká a antipyretiká ATC kód: N02BG10 Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Sativexom pri spasticite v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ). Mechanizmus účinku Kanabinoidné receptory CB1 a CB2 sa ako súčasť ľudského endokanabinoidného systému (EKS) nachádzajú prevažne na nervových zakončeniach, kde zohrávajú úlohu v retrográdnej regulácii synaptickej funkcie.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ THC pôsobí na CB1 aj CB2 receptoroch ako čiastočný agonista, napodobňuje účinky endokanabinoidov, ktoré môžu modulovať účinky neurotransmiterov (napr. znižovať účinky excitačných neurotransmiterov, ako je glutamát). Na zvieracích modeloch SM a spasticity sa preukázalo, že agonisty CB receptorov zmierňujú stuhnutosť končatín a zlepšujú ich motorickú funkciu. Týmto účinkom bránia antagonisty CB receptorov a na myšiach s vyradenými CB1 receptormi sa preukázala závažnejšia spasticita. Na myšacom modeli CREAE (chronická recidivujúca experimentálna autoimunitná encefalomyelitída) spôsobil Sativex od dávky závislé zníženie stuhnutia zadných končatín. Klinické skúsenosti Sativex bol skúmaný v kontrolovaných klinických skúšaniach trvajúcich do 19 týždňov v dávkach do 48 vstrekov/deň u viac ako 1500 pacientov so SM. V kľúčových štúdiách hodnotiacich účinnosť a bezpečnosť Sativexu určeného na zmiernenie symptómov u pacientov s miernou až stredne závažnou spasticitou spôsobenou sklerózou multiplex (SM) bola primárnym kritériom účinnosti číselná hodnotiaca stupnica (ČHS) od 0 do 10 bodov, na ktorú pacienti vyznačovali priemerný stupeň svojich symptómov súvisiacich so spasticitou za posledných 24 hodín, pričom 0 znamená žiadna spasticita a 10 predstavuje najhoršiu možnú úroveň spasticity. Počas 6 týždňov trvajúcej terapeutickej fázy prvého placebom kontrolovaného skúšania fázy 3 dosiahol rozdiel v porovnaní s placebom štatistickú významnosť, ale otázna bola klinická relevancia 0,5 až 0,6 bodového rozdielu medzi terapiami na ČHS od 0 do 10 bodov. V analýze odozvy, ktorá využívala kritérium redukcie skóre na ČHS väčšej ako 30 % reagovalo na liečbu 40 % pacientov užívajúcich Sativex a 22 % pacientov užívajúcich placebo. Druhá 14-týždňová štúdia fázy 3 nepreukázala signifikantný terapeutický účinok. Rozdiel skóre na ČHS oproti placebu bol 0,2 bodu. Predpokladalo sa, že klinicky prospešný terapeutický účinok u niektorých pacientov môže byť v analýze priemerných zmien čiastočne zamaskovaný údajmi od pacientov, ktorí nereagovali na liečbu. V analýzach porovnávajúcich skóre na ČHS s celkovým dojmom pacienta zo zmeny (CDP) sa stanovilo, že 19 % odozva na ČHS predstavuje klinicky relevantné zlepšenie CDP a 28 % odozva na ČHS predstavuje „oveľa zlepšený“ CDP. V prieskumnej kombinovanej post hoc analýze dvoch vyššie uvedených štúdií slúžila 4-týždňová skúšobná fáza využívajúca 20 % prahovú odozvu na ČHS ako prediktor eventuálnej odozvy definovanej ako 30 % redukcia symptómov. Tretie klinické skúšanie fázy 3 zahŕňalo formalizovanú 4-týždňovú terapeutickú fázu, ktorá predchádzala randomizácii. Cieľom tohto skúšania bolo zhodnotiť prínos pokračujúcej liečby pre pacientov, ktorí dosiahli prvotnú odozvu na liečbu. Všetkých 572 pacientov so SM a refraktérnou spasticitou dostávalo 4 týždne zaslepeným spôsobom jedine Sativex. Po štyroch týždňoch aktívnej liečby dosiahlo 273 pacientov zníženie symptómov súvisiacich so spasticitou minimálne o 20 % na ČHS, z nich splnilo vstupné kritérium na randomizáciu 241 pacientov, s priemernou zmenou oproti začiatku liečby -3,0 bodu na 10-bodov ČHS. Títo pacienti boli potom randomizovaní do skupín, v rámci ktorých počas 12-týždňovej dvojito zaslepenej fázy buď pokračovali v liečbe alebo sa im liečba zmenila na placebo, aby celkovo absolvovali 16 týždňov liečby. Počas dvojito zaslepenej fázy zostávali priemerné hodnoty skóre na ČHS u pacientov liečených Sativexom celkovo stabilné (priemerná zmena skóre na ČHS od randomizácie -0,19), kým priemerné hodnoty skóre na ČHS pacientov, ktorých liečba sa zmenila na placebo sa zvýšili smerom (priemerná zmena skóre na ČHS bola +0,64 a medián zmeny bol +0,29). Rozdiel* medzi terapeutickými skupinami bol 0,84 (95 % IS -1,29; -0,40). * Rozdiel upravený podľa centra, počiatočného skóre na ČHS a ambulantného stavu Z tých pacientov, ktorí dosiahli v 4. týždni 20 % zníženie skóre na ČHS oproti skríningu, a ktorí pokračovali v skúšaní užívaním randomizovanej terapie, 74 % (Sativex) a 51 % (placebo) dosiahlo v 16. týždni 30 % redukciu symptómov. Výsledky získané v sekundárnych koncových bodoch po 12-týždňovej randomizovanej fáze sú zobrazené nižšie. Väčšina sekundárnych koncových bodov vykazovala podobný charakter skóre na ČHS, pričom pacienti, ktorí pokračovali v užívaní Sativexu si udržiavali zlepšenie pozorované od úvodnej 4-týždňovej terapeutickej fázy, kým u pacientov, ktorých liečba sa zmenila na placebo sa znižovalo: Modifikovaná Ashworthova škála Sativex -0,1; Placebo +1,8; pre spasticitu: Upravený rozdiel -1,75 (95 % IS -3,80; 0,30) Frekvencia spazmov (za deň): Sativex -0,05; Placebo +2,41; Upravený rozdiel -2,53 (95 % IS -4,27; -0,79) Narušenie spánku spasticitou Sativex -0,25; Placebo +0,59; (ČHS 0 až 10): Upravený rozdiel -0,88 (95 % IS -1,25; -0,51) Chôdza na 10 metrov na čas Sativex -2,3; Placebo +2,0; (sekundy): Upravený rozdiel -3,34 (95 % IS -6,96; 0,26) Index motorickej sily Nepozorovali s žiadne zmeny medzi terapeutickými (rameno a noha): skupinami. Barthelov test aktivít každodenného Pomer šancí na zlepšenie: 2.04 života: Celkový dojem pacienta zo zmeny (OR=1,71), celkový dojem opatrovateľa zo zmeny (OR=2,40) aj celkový dojem lekára zo zmeny (OR=1,96) zhodne preukázali štatisticky signifikantnú prevahu Sativexu nad placebom. Dlhodobý prínos pokračujúcej liečby sa skúmal v placebom kontrolovanom skúšaní s paralelnými skupinami a randomizovaným výberom pacientov dlhodobo užívajúcich Sativex. Tridsaťšesť pacientov s 3,6-ročnou priemernou dobou užívania Sativexu pred skúšaním sa randomizáciou rozdelilo do skupín, v rámci ktorých buď pokračovali v liečbe Sativexom alebo sa im na 28 dní liečba zmenila na placebo. Primárny koncový bod predstavoval čas do zlyhania liečby, definovaný ako čas od prvého dňa randomizovanej liečby do 20 % zvýšenia skóre na ČHS alebo do predčasného ukončenia randomizovanej liečby. Zlyhanie liečby zaznamenalo 44 % pacientov užívajúcich Sativex a 94 % pacientov užívajúcich placebo, pomer rizika 0,335 (95 % IS 0,16; 0,69). V štúdii zameranej na identifikáciu potenciálu zneužívania Sativexu sa pri dávke pozostávajúcej zo 4 naraz aplikovaných vstrekov Sativex signifikantne nelíšil od placeba. Vysoké dávky Sativexu pozostávajúce z 8 až 16 naraz aplikovaných vstrekov preukázali porovnateľný potenciál zneužívania ako ekvivalentné dávky dronabinolu, syntetického THC. V štúdii skúmajúcej QTc bol Sativex v dávke 4 vstreky v priebehu 20 minút dvakrát denne dobre tolerovaný, ale supraterapeutická dávka 18 vstrekov v priebehu 20 minút dvakrát denne viedla k významnej psychoaktivite a zhoršeniu kognitívnych funkcií. Pediatrická populácia Účinnosť a bezpečnosť Sativexu bola hodnotená v 12 týždňovej radomizovanej, dvojito zaslepenej, kontrolovaj štúdii, zahŕňajúcej 72 detí a dospievajúcich, vo veku od 8 do 18 rokov, s mozgovou obrnou alebo traumatickým poškodením centrálneho nervového systému. Po 24 týždňovej nezaslepenej rozšírenej šúdii, nasledovala placebom kontrolovaná fáza. V tejto štúdii bola počas 9 týždňov titrovaná maximálna, povolená, denná dávka 12 vstrekov. Na začiatku bola u väčšiny pacientov závažne poškodená motorická funkcia (Gross Motor Function Classification Scale level IV or V). Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola zmena závažnosti spasticity od 0 do 10 bodov (ČHS) východiskovej hodnoty, čo je zhodnotenie výsledku zaznamenané opatrovateľom. Po 12 týždňoch liečby bola priemerná hodnota oproti východiskovej hodnote ČHS spasticity ošetrenej Sativexom – 1,850 (SD 1,9275) a u účastníkov placeba 1,573 (SD 2,0976). Najmenší priemerný rozdiel medzi dvoma skupinami (-0,166, 95% CI -1,119, 0,787) nebol štatisticky významný (p = 0,7291). V tejto štúdii sa nezaznamenali žiadne nové zistenia týkajúce sa bezpečnosti. Nie sú dostupné žiadne údaje u detí mladších ako 8 rokov (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).