Enzalutamide Accordpharma 160 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty hormónov a príbuzné liečivá, antiandrogény, ATC kód: L02BB04 Mechanizmus účinku Je známe, že karcinóm prostaty je citlivý na androgény a odpovedá na inhibíciu signalizácie androgénneho receptora.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Napriek nízkym alebo dokonca nedetekovateľným hladinám sérového androgénu, signalizácia androgénneho receptora ďalej podporuje progresiu ochorenia. Na stimuláciu rastu nádorových buniek cez androgénny receptor je potrebný transport do jadra a väzba na DNA. Enzalutamid je účinný inhibítor signalizácie androgénneho receptora, ktorý blokuje niekoľko krokov v signálnej dráhe androgénneho receptora. Enzalutamid kompetitívne inhibuje väzbu androgénov na androgénne receptory a následne inhibuje translokáciu aktivovaných receptorov do jadra a inhibuje spojenie aktivovaného androgénneho receptora s DNA dokonca aj v prostredí nadmernej expresie androgénneho receptora a u buniek karcinómu prostaty rezistentných na antiandrogény. Liečba enzalutamidom spomaľuje rast buniek karcinómu prostaty a môže indukovať zánik nádorových buniek a regresiu nádoru. V predklinických štúdiách enzalutamid nepreukázal aktivitu agonistu androgénneho receptora. Farmakodynamické účinky V klinickom skúšaní 3. fázy (AFFIRM) u pacientov so zlyhaním predchádzajúcej chemoterapie docetaxelom došlo k najmenej 50 % poklesu východiskových hladín PSA u 54 % pacientov liečených enzalutamidom oproti 1,5 % pacientov, ktorí dostávali placebo. V inom klinickom skúšaní 3. fázy (PREVAIL) u pacientov bez predchádzajúcej chemoterapie, pacienti liečení enzalutamidom preukázali významne vyššiu celkovú mieru odpovede PSA (definovanú ako ≥ 50% zníženie oproti východiskovej hodnote), v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo, 78,0 % oproti 3,5 % (rozdiel = 74,5 %, p < 0,0001). V klinickom skúšaní 2. fázy (TERRAIN) u pacientov bez predchádzajúcej chemoterapie, pacienti dostávajúci enzalutamid preukázali významne vyššiu celkovú mieru odpovede PSA (definovanú ako ≥ 50 % zníženie oproti východiskovej hodnote), v porovnaní s pacientmi dostávajúcimi bikalutamid, 82,1 % oproti 20,9 % (rozdiel = 61,2 %, p < 0,0001). V skúšaní s jednou skupinou (9785-CL-0410) pacientov, ktorí boli predtým liečení aspoň 24 týždňov abiraterónom (plus prednizón), 22,4 % malo ≥ 50 % pokles PSA oproti východiskovej hodnote. Podľa predchádzajúcej chemoterapie v anamnéze bol výsledný pomer pacientov s ≥ 50 % poklesom PSA 22,1 % v skupine bez predchádzajúcej chemoterapie a 23,2 % s predchádzajúcou chemoterapiou. V klinickom skúšaní MDV3100-09 (STRIVE) u pacientov s nemetastázujúcim a metastázujúcim CRPC bola u pacientov, ktorí dostávali enzalutamid, preukázaná signifikantne vyššia miera PSA odpovede (definovanej ako ≥ 50 % pokles oproti východiskovému stavu) v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali bikalutamid, 81,3 % oproti 31,3 % (rozdiel = 50,0 %, p < 0,0001). V klinickom skúšaní MDV3100-14 (PROSPER) u pacientov s nemetastázujúcim CRPC bola u pacientov, ktorí dostávali enzalutamid, preukázaná signifikantne vyššia miera PSA odpovede (definovanej ako ≥ 50 % pokles oproti východiskovému stavu) v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo, 76,3 % oproti 2,4 % (rozdiel = 73,9 %, p < 0,0001). Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť enzalutamidu bola stanovená v troch randomizovaných placebom kontrolovaných multicentrických klinických štúdiách fázy III [MDV3100-14 (PROSPER), CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] u pacientov s progresívnym karcinómom prostaty, u ktorých nastala progresia ochorenia počas androgénnej deprivačnej terapie [analóg LHRH alebo po obojstrannej orchiektómii]. Do štúdie PREVAIL boli zahrnutí pacienti s metastázujúcim CRPC, ktorí predtým nepodstúpili chemoterapiu, zatiaľ čo do štúdie AFFIRM boli zahrnutí pacienti s metastázujúcim CRPC, ktorí predtým dostávali docetaxel a do štúdie PROSPER boli zaradení pacienti s nemetastázujúcim CRPC. Účinnosť u pacientov s mHSPC bola stanovená v jednej randomizovanej, placebom kontrolovanej multicentrickej klinickej štúdii 3. fázy [9785-CL-0335 (ARCHES)]. Ďalšia randomizovaná, placebom kontrolovaná multicentrická klinická štúdia 3. fázy [MDV3100-13 (EMBARK)] preukázala účinnosť u pacientov s vysoko rizikovým BCR nmHSPC. Všetci pacienti boli liečení analógom LHRH alebo predtým podstúpili obojstrannú orchiektómiu, pokiaľ nebolo indikované inak. V ramenách s aktívnou liečbou bol enzalutamid podávaný perorálne v dávke 160 mg denne. V piatich klinických štúdiách (EMBARK, ARCHES, PROSPER, AFFIRM a PREVAIL) užívali pacienti v kontrolnom ramene placebo a pacienti v skúšaní nemuseli užívať prednizón. Zmeny sérových koncentrácií PSA samy o sebe, nie vždy predpovedajú klinický prínos. Preto sa vo všetkých piatich štúdiách pacientom odporúčalo pokračovať v skúšanej liečbe až do dosiahnutia kritérií na prerušenie alebo ukončenie liečby, ktoré sú pre každé skúšanie uvedené nižšie. Štúdia MDV3100-13 (EMBARK) (pacienti s vysoko rizikovým BCR nemetastázujúcim HSPC) Do štúdie EMBARK bolo zaradených 1 068 pacientov s vysoko rizikovým BCR nmHSPC, ktorí boli randomizovaní v pomere 1 : 1 : 1 na liečbu enzalutamidom perorálne v dávke 160 mg jedenkrát denne súbežne s ADT (N = 355), enzalutamidom perorálne v dávke 160 mg jedenkrát denne vo forme otvorenej monoterapie (N = 355) alebo podávanie placeba perorálne jedenkrát denne súbežne s ADT (N = 358) (ADT definovaný ako leuprolid). Všetci pacienti v minulosti podstúpili definitívnu liečbu radikálnou prostatektómiou alebo rádioterapiou (vrátane brachyterapie) alebo obomi spôsobmi s liečebným zámerom. Pacienti museli mať potvrdené nemetastázujúce ochorenie na základe zaslepeného nezávislého centrálneho hodnotenia (blinded independent central review, BICR) a vysoko rizikovú biochemickú recidívu (definovanú časom zdvojenia hodnoty PSA ≤ 9 mesiacov). Pacienti tiež museli mať hodnoty PSA ≥ 1 ng/ml, ak v minulosti podstúpili radikálnu prostatektómiu (s rádioterapiou alebo bez nej) ako primárnu liečbu rakoviny prostaty, alebo hodnoty PSA aspoň 2 ng/ml nad najnižšou hodnotou (nadir), ak v minulosti podstúpili iba rádioterapiu. Pacienti, ktorí v minulosti podstúpili prostatektómiu a boli na základe posúdenia skúšajúcim lekárom vhodnými kandidátmi na záchrannú rádioterapiu, boli zo štúdie vylúčení. Pacienti boli stratifikovaní podľa skríningovej hodnoty PSA (≤ 10 ng/ml verzus > 10 ng/ml), času zdvojenia hodnoty PSA (≤ 3 mesiace verzus > 3 mesiace až ≤ 9 mesiacov) a predchádzajúcej hormonálnej liečby (predchádzajúca hormonálna liečba verzus hormonálna liečba). V prípade pacientov, ktorých hodnoty PSA boli v 36. týždni nedegekovateľné (< 0,2 ng/ml), bola liečba v 37. týždni prerušená a následne znovu nasadená, keď sa hodnoty PSA zvýšili na ≥ 2,0 ng/ml u pacientov s predchádzajúcou prostatektómiou alebo ≥ 5,0 ng/ml u pacientov bez predchádzajúcej prostatektómie. V prípade pacientov, ktorých hodnoty PSA boli v 36. týždni detekovateľné (≥ 0,2 ng/ml), liečba pokračovala bez prerušenia až do splnenia kritérií pre trvalé ukončenie liečby. Liečba bola natrvalo ukončená, keď bola na základe centrálneho hodnotenia po počiatočnom lokálnom vyhodnotení potvrdená rádiografická progresia. Demografické a východiskové charakteristiky boli medzi tromi liečebnými skupinami dobre vyvážené. Medián veku pri randomizácii bol 69 rokov (rozsah: 49,0–93,0). Väčšinu pacientov v celkovej populácii tvorili belosi (83,2 %), 7,3 % bolo Aziatov a 4,4 % černochov. Medián času zdvojenia hodnoty PSA bol 4,9 mesiaca. Sedemdesiatštyri percent pacientov v minulosti podstúpilo definitívnu liečbu radikálnou prostatektómiou, 75 % pacientov v minulosti podstúpilo liečbu rádioterapiou (vrátane brachyterapie) a 49 % pacientov v minulosti podstúpilo oba spôsoby liečby. Tridsaťdva percent pacientov malo Gleasonovo skóre ≥ 8. Pri zaradení do štúdie bolo výkonnostné skóre ECOG PS 0 u 92 % pacientov a 1 u 8 % pacientov. Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo prežívanie bez metastáz (metastasis-free survival, MFS) u pacientov randomizovaných na liečbu enzalutamidom plus ADT v porovnaní s pacientmi randomizovanými na liečbu placebom plus ADT. Prežívanie bez metastáz bolo definované ako čas od randomizácie do rádiografickej progresie alebo úmrtia počas štúdie, podľa toho, čo nastalo skôr. Sekundárnymi cieľovými ukazovateľmi testovanými na multiplicitu boli čas do progresie PSA, čas do prvého použitia antineoplastickej liečby a celkové prežívanie. Ďalším sekundárnym cieľovým ukazovateľom testovanými na multiplicitu bolo MFS u pacientov randomizovaných na monoterapiu enzalutamidom v porovnaní s pacientmi randomizovanými na liečbu placebom plus ADT. Enzalutamid plus ADT a enzalutamid v monoterapii preukázal štatisticky významné zlepšenie MFS v porovnaní s placebom plus ADT. Kľúčové výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 2. Tabuľka 2: Súhrn výsledkov účinnosti u pacientov liečených enzalutamidom plus ADT, placebom plus ADT alebo enzalutamidom v monoterapii v štúdii EMBARK (analýza zámeru liečby) Enzalutamid plus ADT(N = 355) Placebo plus ADT(N = 358) Monoterapiaenzalutamidom (N = 355) Prežívanie bez metastáz 1 Počet udalostí (%)2 45 (12,7) 92 (25,7) 63 (17,7) Medián, mesiace (95 %CI)3 NR (NR, NR) NR (85,1; NR) NR (NR, NR) Pomer rizík v porovnanís placebom plus ADT (95 % CI)4 0,42 (0,30; 0,61) -- 0,63 (0,46; 0,87) Hodnota P na porovnanies placebom plus ADT5 p < 0,0001 -- p = 0,0049 Čas do progresie PSA 6 Počet udalostí (%)2 8 (2,3) 93 (26,0) 37 (10,4) Medián, mesiace (95 %CI)3 NR (NR, NR) NR (NR, NR) NR (NR, NR) Pomer rizík v porovnaní s placebom plus ADT(95 % CI)4 0,07 (0,03; 0,14) -- 0,33 (0,23; 0,49) Hodnota P na porovnanie s placebom plus ADT5 p < 0,0001 -- p < 0,0001 Čas do začatia novej antineoplastickej terapie Počet udalostí (%)7 58 (16,3) 140 (39,1) 84 (23,7) Medián, mesiace (95 % CI)3 NR (NR, NR) 76,2 (71,3; NR) NR (NR, NR) Pomer rizík v porovnaní s placebom plus ADT(95 % CI)4 0,36 (0,26; 0,49) -- 0,54 (0,41; 0,71) Hodnota P na porovnanie s placebom plus ADT5 p < 0,0001 -- p < 0,0001 Celkové prežívanie 8 Počet udalostí (%) 33 (9,3) 55 (15,4) 42 (11,8) Medián, mesiace (95 % CI)3 NR (NR, NR) NR (NR, NR) NR (NR, NR) Pomer rizík v porovnaní s placebom plus ADT (95 % CI)4 0,59 (0,38; 0,91) -- 0,78 (0,52; 1,17) Enzalutamid plus ADT(N = 355) Placebo plus ADT(N = 358) Monoterapia enzalutamidom (N = 355) Hodnota P na porovnanie s placebom plus ADT5 p = 0,01539 -- p = 0,23049 NR = nedosiahnuté. Medián doby sledovania 61 mesiacov. Na základe najskoršej prispievajúcej udalosti (rádiografická progresia alebo úmrtie). Na základe Kaplanových-Meierových odhadov. Pomer rizík je založený na Coxovom regresnom modeli stratifikovanom podľa skríningovej hodnoty PSA, času zdvojenia hodnoty PSA a predchádzajúcej hormonálnej liečbe. Obojstranná hodnota P je založená na log-rank teste stratifikovanom podľa skríningovej hodnoty PSA, času zdvojenia hodnoty PSA a predchádzajúcej hormonálnej liečbe. Na základe progresie hodnoty PSA v súlade s kritériami 2. pracovnej skupiny pre klinické skúšania rakoviny prostaty (Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2). Na základe prvého použitia antineoplastickej liečby rakoviny prostaty od počiatočnej liečby. Na základe vopred špecifikovanej priebežnej analýzy s uzávierkou údajov k 31. januáru 2023 a mediánom doby sledovania 65 mesiacov. Počet účastníkov Enzalutamid + ADT: Pacienti s rizikom Placebo + ADT: Pacienti s rizikom Stratifikovaný log-rank test: p = < 0,0001 Stratifikovaný pomer rizík (95 % CI): 0,424 (0,296; 0,607) Liečba Enzalutamid + ADT Placebo + ADT Mesiac Prežívanie bez metastáz (%) Výsledok nespĺňal vopred stanovenú úroveň obojstrannej významnosti p ≤ 0,0001. Obrázok 1: Kaplanove-Meierove krivky MFS v liečebných ramenách s enzalutamidom plus ADT verzus placebom plus ADT v štúdii EMBARK (intent-to-treat analýz) Monoterapia enzalutamidom: Pacienti s rizikom Placebo + ADT: Pacienti s rizikom Stratifikovaný log-rank test: p = < 0,0049 Stratifikovaný pomer rizík (95 % CI): 0,631 (0,456; 0,871) Počet účastníkov Liečba Monoterapia enzalutamidom Placebo + ADT Mesiac Prežívanie bez metastáz (%) Obrázok 2: Kaplanove-Meierove krivky MFS v liečebných ramenách s enzalutamidom v monoterapii verzus placebom plus ADT v štúdii EMBARK (intent-to-treat analýz) Po podaní ADT ako enzalutamid plus ADT alebo placebo plus ADT sa hladina testosterónu rýchlo znížila na kastračnú úroveň a zostala nízka až do prerušenia liečby v 37. týždni. Po prerušení liečby sa hladiny testosterónu postupne zvýšili na takmer východiskové hodnoty. Po opätovnom začatí liečby opäť klesli na kastračnú úroveň. V ramene s enzalutamidom v monoterapii sa hladiny testosterónu po začatí liečby zvýšili a po prerušení liečby sa vrátili k východiskovým hodnotám. Po opätovnom začatí liečby enzalutamidom sa opäť zvýšili. Štúdia 9785-CL-0335 (ARCHES) (pacienti s metastatickým HSPC) Štúdia ARCHES zahŕňala 1150 pacientov s metastatickým hormonálne senzitívnym karcinómom prostaty (mHSPC) randomizovaných v pomere 1:1, ktorí boli liečení enzalutamidom plus ADT alebo placebom plus ADT (ADT definovaná ako analóg LHRH alebo bilaterálna orchiektómia). Pacienti dostávali enzalutamid v dávke 160 mg jedenkrát denne (N = 574) alebo placebo (N = 576). Vhodní boli pacienti s metastatickým karcinómom prostaty, so zdokumentovaným pozitívnym kostným skenom (pre chorobu kostí) alebo metastatickými léziami na CT alebo MRI (pre mäkké tkanivá). Pacienti u ktorých šírenie choroby bolo obmedzené na regionálne panvové lymfatické uzliny zaradení neboli. Pacienti mohli dostať až 6 cyklov liečby docetaxelom s poslednou dávkou podanou do 2 mesiacov od prvého dňa začatia liečby a bez dôkazu progresie ochorenia počas alebo po ukončení terapie docetaxelom. Vylúčení boli pacienti so známymi alebo s podozrením na metastázy mozgu alebo s aktívnym leptomeningeálnym ochorením alebo s anamnézou epileptického záchvatu alebo akýmkoľvek faktorom, ktorý môže vyvolať epileptický záchvat. Demografické a základné charakteristiky boli medzi obidvoma liečebnými skupinami dobre vyvážené. Medián veku pri randomizácii bol 70 rokov v obidvoch liečebných skupinách. Väčšina pacientov v celkovej populácii bola belošskej rasy (80,5 %), 13,5 % bolo ázijskej rasy a 1,4 % černošskej rasy. Pri vstupe do štúdie bolo skóre výkonnosti podľa Východnej spolupracujúcej onkologickej skupiny (ECOG PS) 0 u 78 % pacientov a 1 u 22 % pacientov. Pacienti boli stratifikovaní podľa nízkeho verzus vysokého objemu ochorenia a podľa predchádzajúcej liečby rakoviny prostaty docetaxelom. Tridsaťsedem percent pacientov malo nízky objem ochorenia a 63 % pacientov malo vysoký objem ochorenia. Osemdesiatdva percent pacientov nedostalo predchádzajúcu liečbu docetaxelom, 2% dostalo 1–5 cyklov a 16 % dostalo 6 predchádzajúcich cyklov. Súbežná liečba docetaxelom nebola povolená. Prežívanie bez rádiologickej progresie (rPFS) na základe nezávislého centrálneho preskúmania bolo primárnym cieľovým parametrom definovaným ako čas od randomizácie po prvý objektívny dôkaz rádiografickej progresie ochorenia alebo po úmrtie (z akýchkoľvek príčin od času randomizácie až do 24 týždňov od ukončenia užívania liečiva v štúdii) podľa toho, čo nastalo skôr. Enzalutamid preukázal štatisticky významné 61 % zníženie rizika výskytu rPFS v porovnaní s placebom [HR = 0,39 (95 % CI: 0,30; 0,50); p < 0,0001]. Konzistentné výsledky rPFS sa pozorovali u pacientov s vysokým alebo nízkým objemom ochorenia a u pacientov s predchádzajúcou liečbou docetaxelom a bez nej. Medián času do výskytu rPFS nebol dosiahnutý v ramene s enzalutamidom a predstavoval 19,0 mesiacov (95 % CI: 16,6; 22.2) v ramene s placebom. Tabuľka 3: Súhrn výsledkov účinnosti u pacientov liečených enzalutamidom alebo placebom v štúdii ARCHES (intent-to-treat analýza) Enzalutamid plus ADT (N = 574) Placebo plus ADT (N = 576) Prežívanie bez rádiologickej progresie Počet udalostí (%) 91 (15,9) 201 (34,9) Medián, mesiace (95 % CI)1 NR 19,0 (16,6; 22,2) Pomer rizík (95 % CI)2 0,39 (0,30; 0,50) p-hodnota2 p < 0,0001 NR = nedosiahnuté. Vypočítané za využitia metódy Brookmeyera a Crowleyho. Enzalutamid Pacienti vystavení riziku Stratifikované podľa objemu ochorenia (nízky vs. vysoký) a predchádzajúceho užívania docetaxelu (áno alebo nie). Enzalutamid 574 516 493 370 256 144 62 23 4 1 0 0 Placebo 576 511 445 314 191 106 39 10 0 0 0 0 Obrázok 3: Kaplan-Meierova krivka rPFS v štúdii ARCHES (intent-to-treat analýza) Kľúčové sekundárne cieľové parametre účinnosti hodnotené v štúdii zahŕňali čas do progresie PSA, čas do začiatku novej antineoplastickej terapie, nedetegovateľnú hladinu PSA (pokles na < 0,2 µg/l), objektívnu mieru odpovede (RECIST 1,1 na základe nezávislého preskúmania). Všetky tieto sekundárne cieľové parametre preukázali štatisticky významné zlepšenie u pacientov liečených enzalutamidom v porovnaní s placebom. Ďalším kľúčovým sekundárnym cieľovým parametrom účinnosti hodnoteným v štúdii bolo celkové prežívanie. V preddefinovanej záverečnej analýze celkového prežívania, ktorá bola vykonaná po 356 pozorovaných úmrtiach, bolo štatisticky významné zníženie rizika smrti o 34 % preukázané v skupine randomizovanej na užívanie enzalutamidu v porovnaní so skupinou randomizovanou na užívanie placeba [pomer rizík (HR) = 0,66, (95 % CI: 0,53; 0,81), p < 0,0001]. Medián času pre Liečba Počet účastníkov Enzalutamid Placebo Stratifikovaný Log-Rank Test: <.0001 Pomer rizík (95 % CI): 0,66 (0,53; 0,81) Mesiace Pacienti vystavení riziku Enzalutamid Placebo Prežívanie (%) celkové prežívanie nebol dosiahnutý v žiadnej z liečebných skupín. Odhadovaný medián času sledovania pre všetkých pacientov bol 44,6 mesiaca (pozri obrázok 4). Obrázok 4: Kaplanove-Meierove krivky celkového prežívania v štúdii ARCHES (intent-to-treat analýza) Štúdia MDV3100-14 (PROSPER) (pacienti s nemetastázujúcim CRPC) Do štúdie PROSPER bolo zaradených 1401 pacientov s asymptomatickým, vysoko rizikovým nemetastázujúcim CRPC, ktorí pokračovali s androgén-deprivačnou terapiou (ADT; definovaná ako analóg LHRH alebo predbilaterálna orchiektómia). Bolo požadované, aby čas na zdvojnásobenie PSA u pacientov bol ≤ 10 mesiacov, PSA ≥ 2 ng/ml, a potvrdenie zaslepeným nezávislým centrálnym hodnotením (BICR). Zaradenie pacientom s anamnézou mierneho až stredne ťažkého srdcového zlyhania (NYHA trieda I alebo II) a pacientom užívajúcim liečivé prípravky spojené so znížením prahu záchvatu bolo povolené. Boli vylúčení pacienti s predchádzajúcou anamnézou záchvatu alebo s ochorením, ktoré by ich mohlo k záchvatu predisponovať, alebo pacienti, ktorí predtým podstúpili určitú liečbu karcinómu prostaty (napr. chemoterapiu, liečbu ketokonazolom, abirateron-acetátom, aminoglutetimidom a/alebo enzalutamidom). Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 na užívanie buď enzalutamidu v dávke 160 mg jedenkrát denne (N = 933), alebo placeba (N = 468). Pacienti boli stratifikovaní podľa času zdvojenia prostatického špecifického antigénu (PSA, resp. PSADT) (< 6 mesiacov alebo ≥ 6 mesiacov) a podľa užívania liekov na kostnú bolesť (áno alebo nie ). Demografické parametre a charakteristiky ochorení pacientov pri vstupe do štúdie boli medzi liečebnými ramenami vyvážené. Medián veku pri randomizácii bol 74 rokov v ramene enzalutamid a 73 rokov v ramene placebo. Väčšina pacientov (približne 71 %) v štúdii boli belosi; 16 % bolo Aziatov a 2 % černochov. Osemdesiatjeden percent (81 %) pacientov malo skóre stavu výkonnosti ECOG 0 a 19 % pacientov malo stav výkonnosti ECOG 1. Primárnym cieľovým parametrom bolo prežívanie bez metastáz (MFS), ktoré bolo definované ako obdobie od randomizácie do rádiografickej progresie alebo úmrtia do 112 dní od prerušenia liečby bez preukázania rádiografickej progresie, podľa toho, čo nastane skôr. Kľúčové sekundárne cieľové parametre hodnotené v štúdii boli čas do progresie PSA, čas do prvého užitia novej antineoplastickej terapie (TTA), celkové prežívanie (OS). Ďalšie sekundárne cieľové parametre zahŕňali čas do prvého užitia cytotoxickej chemoterapie a prežívanie bez chemoterapie. Pozri nižšie uvedené výsledky (tabuľka 4). Enzalutamid preukázal štatisticky významné 71 % zníženie relatívneho rizika rádiologickej progresie alebo úmrtia v porovnaní s placebom [HR = 0,29 (95 % CI: 0,24; 0,35), p < 0,0001]. Medián MFS bol 36,6 mesiaca (95 % CI: 33,1, NR) v ramene s enzalutamidom oproti 14,7 mesiaca (95 % CI: 14,2; 15,0) v ramene s placebom. Konzistentné výsledky MFS boli tiež pozorované vo všetkých vopred špecifikovaných podskupinách pacientov zahŕňajúcich PSADT (< 6 mesiacov alebo ≥ 6 mesiacov), demografické oblasti (Severná Amerika, Európa, zvyšok sveta), vek (< 75 alebo ≥ 75), predchádzajúce užívanie liekov na kostnú bolesť (áno alebo nie) (pozri obrázok 5). Tabuľka 4: Súhrn výsledkov účinnosti v štúdii PROSPER (intent-to-treat analýza) Enzalutamid (N = 933) Placebo (N = 468) Primárny cieľový parameter Prežívanie bez metastáz Počet udalostí (%) 219 (23,5) 228 (48,7) Medián prežívania, mesiace (95 % CI)1 36,6 (33,1; NR) 14,7 (14,2; 15,0) Pomer rizík (95 % CI) 2 0,29 (0,24; 0,35) p-hodnota3 p < 0,0001 Kľúčové sekundárne cieľové parametre účinnosti Celkové prežívanie4 Počet udalostí (%) 288 (30,9) 178 (38,0) Medián prežívania, mesiace (95 % CI)1 67,0 (64,0; NR) 56,3 (54,4; 63,0) Pomer rizík (95 % CI)2 0,734 (0,608; 0,885) p-hodnota3 p = 0,0011 Čas do progresie PSA Počet udalostí (%) 208 (22,3 %) 324 (69,2 %) Medián prežívania, mesiace (95 % CI)1 37,2 (33,1; NR) 3,9 (3,8; 4,0) Pomer rizík (95 % CI) 2 0,07 (0,05; 0,08) p-hodnota3 p < 0,0001 Čas do prvého užitia novej antineoplastickej terapie Počet udalostí (%) 142 (15,2) 226 (48,3) Medián prežívania, mesiace (95 % CI)1 39,6 (37,7; NR) 17,7 (16,2; 19,7) Pomer rizík (95 % CI) 2 0,21 (0,17; 0,26) p-hodnota3 p < 0,0001 NR = nedosiahnuté. Na základe Kaplanových-Meierových odhadov. Pomer rizík je odvodený od Coxovho regresného modelu (s liečbou ako jedinou premennou), stratifikovaného podľa času zdvojenia PSA a predchádzajúceho alebo súbežného užívania lieku na kostnú bolesť. Pomer rizík v porovnaní s placebom < 1 favorizuje enzalutamid. p-hodnota je odvodená zo stratifikovaného log-rank testu podľa času zdvojenia PSA (< 6 mesiacov, ≥ 6 mesiacov) a predchádzajúceho užívania lieku na kostnú bolesť (áno, nie). 4. Na základe vopred špecifikovanej predbežnej analýzy s údajmi k 15. októbru 2019. Obrázok 5: Kaplanove-Meierove krivky prežívania bez metastáz v štúdii PROSPER (intent-to-treat analýza) Enzalutamid Pacienti vystavení riziku V záverečnej analýze celkového prežívania, ktorá bola vykonaná po 466 pozorovaných úmrtiach, bolo štatisticky významné zlepšenie celkového prežívania preukázané u pacientov randomizovaných na užívanie enzalutamidu v porovnaní s pacientmi randomizovanými na užívanie placeba so znížením rizika úmrtia vo výške 26,6 % [pomer rizík (HR) = 0,734, (95 % CI: 0,608; 0,885), p = 0,0011] (pozri obrázok 6). Medián času sledovania bol 48,6 mesiaca pre skupinu s enzalutamidom a 47,2 mesiaca pre skupin s placebom. 33 % pacientov liečených enzalutamidom a 65 % pacientov liečených placebom dostalo minimálne jednu následnú antineoplastickú liečbu, ktorá môže predĺžiť celkové prežívanie. Enzalutamid 933 (0) 920 (10) 897 (23) 865 (51) 822 (85) 745 (133) 608 (177) 475 (213) 327 (257) 203 (272) 89 (282) 15 (287) 0 (288) Placebo 458 (0) 455 (0) 444 (12) 421 (25) 381 (59) 348 (78) 274 (114) 196 (140) 140 (152) 87 (162) 30 (177) 9 (178) 0 (178) Obrázok 6: Kaplanove-Meierove krivky celkového prežívania v štúdii PROSPER (intent-to-treat analýza) Enzalutamid preukázal štatisticky významné 93 % zníženie relatívneho rizika progresie PSA v porovnaní s placebom [HR = 0,07 (95 % CI: 0,05; 0,08), p < 0,0001]. Medián času do progresie PSA bol 37,2 mesiaca (95 % CI: 33,1; NR) v ramene s enzalutamidom oproti 3,9 mesiaca (95 % CI: 3,8; 4,0) v ramene s placebom. Enzalutamid preukázal štatisticky významné oneskorenie času do prvého užitia novej antineoplastickej liečby v porovnaní s placebom [HR = 0,21 (95 % CI: 0,17; 0,26), p < 0,0001]. Medián času do prvého užitia novej antineoplastickej terapie bol 39,6 mesiaca (95 % CI: 37,7, NR) v ramene s enzalutamidom oproti 17,7 mesiaca (95 % CI: 16,2; 19,7) v ramene s placebom (pozri obrázok 7). Obrázok7: Kaplanove-Meierove krivky času do prvého užitia novej antineoplastickej terapie v štúdii PROSPER (intent-to-treat analýza) Štúdia MDV3100-09 (STRIVE) (pacienti s nemetastázujúcim/metastázujúcim CRPC bez predchádzajúcej chemoterapie) Do štúdie STRIVE bolo zaradených 396 pacientov s nemetastatickým alebo metastatickým CRPC, ktorí mali sérologickú alebo rádiologickú progresiu ochorenia napriek primárnej androgén-deprivačnej terapii, ktorí boli randomizovaní na podávanie buď enzalutamidu v dávke 160 mg jedenkrát denne (N = 198), alebo bikalutamidu v dávke 50 mg jedenkrát denne (N = 198). Primárnym cieľovým parametrom bolo prežívanie bez progresie (PFS), ktoré je definované ako čas od randomizácie do najranejšieho objektívneho potvrdenia rádiologickej progresie, progresie PSA alebo smrť počas štúdie. Medián PFS bol 19,4 mesiaca (95 % CI: 16,5, nedosiahnuté) u skupiny s enzalutamidom oproti 5,7 mesiaca (95 % CI: 5,6; 8,1) v skupine s bikalutamidom [HR = 0,24 (95 % CI: 0,18; 0,32), p < 0,0001]. Konzistentný benefit enzalutamidu nad bikalutamidom na PFS bol pozorovaný vo všetkých vopred špecifikovaných podskupinách pacientov. V nemetastatickej podskupine (N = 139) malo spolu 19 zo 70 (27,1 %) pacientov liečených enzalutamidom a 49 z 69 (71,0 %) pacientov liečených bikalutamidom prípad PFS (spolu 68 prípadov). Pomer rizík bol 0,24 (95 % CI: 0,14; 0,42) a medián času do prípadu PFS nebol dosiahnutý v skupine s enzalutamidom oproti 8,6 mesiaca v skupine s bikalutamidom (pozri obrázok 8). Obrázok 8: Kaplanove-Meierove krivky prežívania bez progresie v štúdii STRIVE (intent-to-treat analýza) Štúdia 9785-CL-0222 (TERRAIN) (pacienti s metastázujúcim CRPC bez predchádzajúcej chemoterapie) Do štúdie TERRAIN bolo zaradených 375 pacientov predtým neliečených chemoterapiou a ani antiandrogénnou liečbou, ktorí boli randomizovaní buď na enzalutamid v dávke 160 mg jedenkrát denne (N = 184) alebo bikalutamid v dávke 50 mg jedenkrát denne (N = 191). Medián PFS bol 15,7 mesiaca u pacientov liečených enzalutamidom oproti 5,8 mesiaca u pacientov užívajúcich bikalutamid [HR = 0,44 (95 % CI: 0,34; 0,57), p < 0,0001]. Prežívanie bez progresie bolo definované ako objektívny dôkaz progresie ochorenia podľa nezávislého centrálneho rádiografického hodnotenia, skeletálna príhoda, iniciácia novej antineoplastickej terapie alebo smrť z akejkoľvek príčiny podľa toho, čo nastalo skôr. Konzistentný prínos v PFS sa pozoroval vo všetkých vopred špecifikovaných podskupinách pacientov. Štúdia MDV3100-03 (PREVAIL) (pacienti s metastázujúcim CRPC bez predchádzajúcej chemoterapie) Celkom 1 717 asymptomatických alebo mierne symptomatických pacientov, ktorí predtým nepodstúpili chemoterapiu, bolo randomizovaných v pomere 1:1 na perorálne užívanie enzalutamidu v dávke 160 mg jedenkrát denne (N = 872) alebo placeba jedenkrát denne (N = 845). V klinickej štúdii bola povolená účasť pacientov s viscerálnym ochorením, pacientov s ľahkým až stredne ťažkým srdcovým zlyhávaním (triedy I alebo II podľa NYHA) v anamnéze a pacientov užívajúcich lieky znižujúce prah pre vznik epileptických záchvatov. Pacienti s výskytom epileptických záchvatov v anamnéze alebo pacienti s ochorením, ktoré by u nich mohlo zvýšiť náchylnosť na epileptické záchvaty a pacienti so stredne ťažkou až ťažkou bolesťou spôsobenou karcinómom prostaty boli zo skúšania vylúčení. Skúšaná liečba pokračovala až do progresie ochorenia (rádiologický dôkaz progresie, výskyt kostnej príhody alebo klinická progresia) a začiatku buď cytotoxickej chemoterapie alebo liečby iným skúmaným liekom alebo do neakceptovateľnej toxicity. Demografické údaje pacientov a základné charakteristiky ochorenia boli rovnovážne rozložené medzi liečebnými skupinami. Medián veku bol 71 rokov (rozsah 42–93) a rasová príslušnosť bola 77 % belošská, 10 % ázijská, 2 % černošská a 11 % iná alebo neznáma rasa. Šesťdesiatosem percent (68 %) pacientov malo skóre výkonnostného stavu ECOG 0 a 32 % pacientov malo výkonnostný stav ECOG 1. Východiskové hodnotenie bolesti bolo u 67 % pacientov 0-1 (asymptomatickí pacienti) a u 32 % pacientov 2–3 (mierne symptomatickí pacienti), podľa krátkeho inventáru bolesti (Brief Pain Inventory Short Form) (najsilnejšia bolesť za posledných 24 hodín na stupnici od 1 do 10). Približne 45 % pacientov malo merateľné ochorenie mäkkých tkanív pri vstupe do štúdie a 12 % pacientov malo viscerálne (pľúcne a/alebo pečeňové) metastázy. Spoločné primárne ciele účinnosti boli celkové prežívanie a prežívanie bez rádiologickej progresie (radiographic progression-free survival, rPFS). Okrem primárnych spoločných cieľov bol prínos tiež hodnotený pomocou času do začatia cytotoxickej chemoterapie, najlepšej celkovej odpovede mäkkých tkanív, času do prvého výskytu kostnej príhody, odpovede PSA (≥ 50 % zníženie oproti východiskovej hodnote), času do progresie PSA a času do zhoršenia celkového skóre FACT-P. Rádiologická progresia bola hodnotená pomocou skúmaní sekvenčného zobrazovania podľa kritérií Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 (PCWG2) (pre kostné lézie) a/alebo podľa kritérií Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (kritériá vyhodnotenia odpovede pri solídnych tumoroch, RECIST v 1.1 ) (pre mäkké tkanivá). V analýze rPFS bolo použité centrálne schválené hodnotenie rádiologickej progresie. Vo vopred špecifikovanej predbežnej analýze celkového prežívania, keď bolo zaznamenaných 540 úmrtí, sa pri liečbe enzalutamidom preukázalo štatisticky významné zlepšenie celkového prežívania v porovnaní s užívaním placeba, s 29,4 % znížením rizika úmrtia [ HR = 0,706 (95 % CI: 0,60; 0,84), p < 0,0001]. Aktualizovaná analýza prežívania bola vykonaná, keď bolo zaznamenaných 784 úmrtí. Výsledky z tejto analýzy boli v súlade s výsledkami predbežnej analýzy (tabuľka 5). V aktualizovanej analýze 52 % pacientov liečených enzalutamidom a 81 % pacientov užívajúcich placebo dostalo následnú liečbu na metastázujúci karcinóm prostaty rezistentný na kastráciu (CRPC), ktorá môže predĺžiť celkové prežívanie. Záverečná analýza údajov z 5 rokov zo štúdie PREVAIL preukázala štatisticky významné zvýšenie celkového prežívania u pacientov liečených enzalutamidom v porovnaní s placebom [HR = 0,835, (95 % CI: 0,75; 0,93); p hodnota = 0,0008] napriek tomu, že 28 % pacientov užívajúcich placebo prešlo na enzalutamid. 5 ročná miera celkového prežívania bola 26 % pre rameno s enzalutamidom v porovnaní s 21 % pre rameno s placebom. Tabuľka 5: Celkové prežívanie pacientov liečených buď enzalutamidom alebo užívajúcich placebo v štúdii PREVAIL (intent-to-treat analýza) Enzalutamid (N = 872) Placebo (N = 845) Vopred špecifikovaná predbežná analýza Počet úmrtí (%) 241 (27,6 %) 299 (35,4 %) Medián prežívania, mesiace (95 % CI) 32,4 (30,1; NR) 30,2 (28,0; NR) p-hodnotaa p < 0,0001 Pomer rizík (95 % CI) 2 0,71 (0,60; 0,84) Aktualizovaná analýza prežívania Počet úmrtí (%) 368 (42,2 %) 416 (49,2 %) Medián prežívania, mesiace (95 % CI) 35,3 (32,2; NR) 31,3 (28,8; 34,2) p-hodnota1 p = 0,0002 Pomer rizík (95 % CI) 2 0,77 (0,67; 0,88) 5-ročná analýza prežívania Počet úmrtí (%) 689 (79) 693 (82) Medián prežívania, mesiace (95 % CI) 35,5 (33,5; 38,0) 31,4 (28,9; 33,8) p-hodnota1 p = 0,0008 Pomer rizík (95 % CI)2 0,835 (0,75; 0,93) NR = nedosiahnuté p-hodnota odvodená z nestratifikovaného log-rank testu Pomer rizík je odvodený z nestratifikovaného proporcionálneho modelu rizík. Pomer rizík < 1 favorizuje enzalutamid. Obrázok 9: Kaplanove-Meierove krivky celkového prežívania na základe 5 ročnej analýzy prežívania v štúdii PREVAIL (intent-to-treat analýza) Obrázok 10: 5 ročná analýza celkového prežívania podľa podskupín: Pomer rizík a 95 % interval spoľahlivosti v štúdii PREVAIL (intent-to-treat analýza) Vo vopred špecifikovanej analýze rPFS bolo preukázané štatisticky významné zlepšenie medzi liečebnými skupinami s 81,4 % znížením rizika rádiologickej progresie alebo úmrtia [HR = 0,19 (95 % CI: 0,15; 0.23), p < 0,0001]. U 118 (14 %) pacientov liečených enzalutamidom a 321 (40 %) pacientov užívajúcich placebo sa vyskytla príhoda. Medián hodnoty rPFS nebol dosiahnutý (95 % CI: 13,8; nedosiahnuté) v skupine liečenej enzalutamidom a bol 3,9 mesiacov (95 % CI: 3,7; 5,4) v skupine užívajúcej placebo (obrázok 11). Konzistentný prínos v rPFS sa pozoroval vo všetkých vopred špecifikovaných podskupinách pacientov (napr. vek, východiskový výkonnostný stav ECOG, východiskové hladiny PSA a LDH, Gleasonovo skóre pri diagnóze a viscerálne ochorenie pri skríningu). Vopred špecifikovaná analýza sledovania rPFS založená na hodnotení rádiologickej progresie skúšajúcim preukázala štatisticky významné zlepšenie medzi liečebnými skupinami s 69,3 % znížením rizika rádiologickej progresie alebo úmrtia [HR = 0,31 (95 % CI: 0,27; 0,35), p < 0,0001]. Medián hodnoty rPFS bol 19,7 mesiacov v skupine s enzalutamidom a 5,4 mesiacov v skupine s placebom. V čase primárnej analýzy bolo randomizovaných 1633 pacientov. Obrázok 11: Kaplanove-Meierove krivky prežívania bez rádiologickej progresie v štúdii PREVAIL (intent-to-treat analýza) Okrem primárnych spoločných cieľov bolo preukázané štatisticky významné zlepšenie aj nasledujúcich prospektívne definovaných cieľov. Medián času do začatia cytotoxickej chemoterapie bol 28,0 mesiacov pre pacientov liečených enzalutamidom a 10,8 mesiacov pre pacientov užívajúcich placebo [HR = 0,35, (95 % CI: 0,30; 0,40), p < 0,0001]. Podiel pacientov liečených enzalutamidom s merateľným ochorením na začiatku liečby, u ktorých sa zaznamenala objektívna odpoveď mäkkých tkanív, bol 58,8 % (95 % CI: 53,8; 63,7) v porovnaní s 5,0 % (95 % CI: 3,0, 7,7) u pacientov, ktorí užívali placebo. Absolútny rozdiel v objektívnej odpovedi mäkkých tkanív medzi skupinami s enzalutamidom a placebom bol [53,9 % (95 % CI: 48,5 ; 59,1), p < 0,0001]. Kompletné odpovede sa hlásili u 19,7 % pacientov liečených enzalutamidom v porovnaní s 1,0 % pacientov, ktorí užívali placebo, a čiastočné odpovede boli hlásené u 39,1 % pacientov liečených enzalutamidom oproti 3,9 % pacientov užívajúcich placebo. Enzalutamid výrazne znížil riziko výskytu prvej skeletálnej udalosti o 28 % [HR = 0,718 (95 % CI: 0,61; 0,84) p < 0,0001]. Skeletálna udalosť bola definovaná ako potreba rádioterapie kostí alebo chirurgického výkonu na kostiach z dôvodu karcinómu prostaty, patologická fraktúra kostí, kompresia miechy alebo zmena protinádorovej liečby z dôvodu bolesti kostí. Analýza zahŕňala 578 skeletálnych udalostí, z toho v 389 prípadoch (66,3 %) išlo o rádioterapiu kostí, v 79 prípadoch (13,5 %) o kompresiu miechy, v 70 prípadoch (11,9 %) udalostí tvorili patologické kostné fraktúry, v 45 prípadoch (7,6 %) došlo k zmene protinádorovej liečby pre bolesti kostí a v 22 prípadoch (3,7 %) bol potrebný chirurgický zásah do kostí. Pacienti liečení enzalutamidom preukázali významne vyššiu celkovú mieru odpovede PSA (definovanú ako ≥ 50% zníženie oproti východiskovej hodnote), v porovnaní s pacientmi užívajúcimi placebo, 78,0 % oproti 3,5 % (rozdiel = 74,5 %, p < 0,0001). Medián času do progresie PSA podľa kritérií PCWG2 bol 11,2 mesiacov u pacientov liečených enzalutamidom a 2,8 mesiacov u pacientov užívajúcich placebo [HR = 0,17 (95 % CI: 0,15; 0,20), p < 0,0001]. Liečba enzalutamidom znížila riziko zhoršenia FACT-P skóre o 37,5 % v porovnaní s placebom (p < 0,0001). Medián času do zhoršenia FACT-P bol 11,3 mesiacov v skupine s enzalutamidom a 5,6 mesiacov v skupine s placebom. Štúdia CRPC2 (AFFIRM) (pacienti s metastázujúcim CRPC, ktorí boli predtým liečení chemoterapiou) Účinnosť a bezpečnosť enzalutamidu u pacientov s metastázujúcim CRPC, ktorí dostávali docetaxel a užívali analóg LHRH alebo podstúpili orchiektómiu, boli hodnotené v randomizovanom, placebom kontrolovanom multicentrickom klinickom skúšaní fázy III. Celkovo bolo randomizovaných 1 199 pacientov v pomere 2:1 na perorálne užívanie enzalutamidu v dávke 160 mg jedenkrát denne (N = 800) alebo na placebo jedenkrát denne (N = 399). Pacienti mohli, ale nemuseli užívať prednizón (maximálna povolená denná dávka bola 10 mg prednizónu alebo jej ekvivalent). Pacienti randomizovaní do niektorej zo skupín pokračovali v liečbe až do vzniku progresie ochorenia (definovaného ako rádiologicky potvrdená progresia alebo výskyt kostnej príhody) a začiatku novej systémovej protinádorovej liečby, pri neakceptovateľnej toxicite alebo nutnosti prerušenia liečby. Nasledujúce demografické údaje pacientov a základné charakteristiky ochorenia boli rovnovážne rozložené medzi liečebnými skupinami. Medián veku bol 69 rokov (rozsah 41 - 92) a rasová príslušnosť bola 93 % belošská, 4 % černošská, 1 % ázijská a 2 % iná. ECOG skóre výkonnostného stavu bolo 0–1 u 91,5 % pacientov a 2 u 8,5 % pacientov; 28 % malo priemerné skóre bolesti (Brief Pain Inventory Score) ≥ 4 (priemer najhoršej pacientmi uvádzanej bolesti počas predchádzajúcich 24 hodín vypočítaný za obdobie siedmich dní pred randomizáciou). Väčšina (91 %) pacientov mala metastázy do kostí a 23 % pacientov malo viscerálne pľúcne a/alebo pečeňové postihnutie. Pri vstupe do štúdie malo 41 % randomizovaných pacientov len progresiu PSA, kým 59 % pacientov malo rádiologickú progresiu. Na začiatku bolo päťdesiatjeden percent (51 %) pacientov liečených bisfosfonátmi. Zo štúdie AFFIRM boli vylúčení pacienti s ochoreniami, ktoré ich predisponovali k vzniku epileptických záchvatov (pozri časť 4.8 ) a užívajúci lieky, ktoré znižujú prah citlivosti pre vznik epileptického záchvatu, ako aj pacienti s klinicky významným kardiovaskulárnym ochorením ako nekontrolovaná hypertenzia, infarkt myokardu v nedávnej anamnéze alebo nestabilná angína, zlyhanie srdca triedy III alebo IV podľa New York Heart Association (ak nebola ejekčná frakcia ≥ 45 %), klinicky signifikantné ventrikulárne arytmie alebo atrioventrikulárnu blokádu (bez permanentného kardiostimulátora). Protokolom vopred špecifikovaná predbežná analýza po 520 úmrtiach ukázala štatisticky významnú superioritu v celkovom prežívaní u pacientov liečených enzalutamidom oproti placebu (tabuľka 6 a obrázky 12 a 13). Tabuľka 6: Celkové prežívanie pacientov liečených buď enzalutamidom alebo placebom v štúdii AFFIRM (intent–to-treat analýza) Enzalutamid (N = 800) Placebo (N = 399) Úmrtia (%) 308 (38,5 %) 212 (53,1 %) Medián prežívania (mesiace) (95 % CI) 18,4 (17,3, NR) 13,6 (11,3; 15,8) p-hodnota1 p < 0,0001 Pomer rizík (95 % CI)2 0,63 (0,53; 0,75) NR = nedosiahnuté. p -hodnota je odvodená od log-rank testu stratifikovaného podľa skóre výkonnosti ECOG (0 - 1 oproti 2) a stredného skóre bolesti (< 4 oproti ≥ 4). Pomer rizík je odvodený od stratifikovaného proporcionálneho modelu rizika. Pomer rizík < 1 favorizuje enzalutamid. Obrázok 12: Kaplanove-Meierove krivky celkového prežívania v štúdii AFFIRM (intent-to-treat analýza) ECOG: Východná spolupracujúca onkologická skupina; BPI-SF: krátka forma dotazníka bolesti; PSA: prostatický špecifický antigén Obrázok 13: Celkové prežívanie podľa podskupín v štúdii AFFIRM – pomer rizík a 95 % interval spoľahlivosti Okrem pozorovaného zlepšenia celkového prežívania aj hlavné sekundárne ciele (progresia PSA, prežívanie bez rádiologickej progresie a čas do prvej kostnej príhody) preferovali enzalutamid a boli štatisticky významné po úprave pre viacnásobné testovanie. Prežívanie bez rádiologickej progresie hodnotené skúšajúcim podľa kritérií RECIST v 1.1 pre mäkké tkanivá a podľa výskytu 2 alebo viacerých kostných lézií na snímku kostí bolo 8,3 mesiaca pre pacientov liečených enzalutamidom a 2,9 mesiaca pre pacientov, ktorí užívali placebo [HR = 0,40, (95 % CI: 0,35; 0,47), p < 0,0001]. Analýza zahŕňala 216 úmrtí bez potvrdenej progresie a 645 potvrdených príhod progresie, z ktorých v 303 prípadoch (47 %) išlo o progresiu do mäkkých tkanív, v 268 prípadoch (42 %) o kostnú progresiu a v 74 prípadoch (11 %) išlo súčasne o lézie v mäkkých tkanivách aj v kostiach. Potvrdený 50 % alebo 90 % pokles PSA bol prítomný u 54,0 % a 24,8 % pacientov, ktorí užívali enzalutamid a 1,5 % a 0,9 % pacientov užívajúcich placebo (p < 0,0001). Medián času do progresie PSA bol 8,3 mesiaca pre pacientov liečených enzalutamidom a 3,0 mesiaca pre pacientov užívajúcich placebo [HR = 0,25 (95 % CI: 0,20; 0,30), p < 0,0001]. Medián času do prvej skeletálnej udalosti bol 16,7 mesiaca pre pacientov liečených enzalutamidom a 13,3 mesiaca pre pacientov užívajúcich placebo [HR = 0,69 (95 % CI: 0,57; 0,84), p < 0,0001] Skeletálna udalosť bola definovaná ako potreba rádioterapie kostí alebo chirurgického výkonu na kostiach, patologická fraktúra kostí, kompresia miechy alebo zmena protinádorovej liečby z dôvodu bolesti kostí. Analýza zahŕňala 448 skeletálnych udalostí, z toho v 227 prípadoch (62 %) išlo o rádioterapiu kostí, v 95 prípadoch (21 %) o kompresiu miechy, v 47 prípadoch (10 %) udalostí tvorili patologické kostné fraktúry, v 36 prípadoch (8 %) došlo k zmene protinádorovej liečby pre bolesti kostí a v 7 prípadoch (2 %) bol potrebný chirurgický zásah do kostí. Štúdia 9785-CL-0410 (enzalutamid po abirateróne u pacientov s metastázujúcim CRPC) Išlo o štúdiu u 214 pacientov s progredujúcim metastázujúcim CRPC v jednej skupine, ktorí po liečbe abiraterón acetátom a prednizónom, ktorá trvala najmenej 24 týždňov, dostávali enzalutamid (160 mg raz denne). Medián rPFS (prežívanie bez rádiologickej progresie, hlavný cieľ štúdie) bol 8,1 mesiaca (95 % CI: 6,1; 8,3). Medián OS nebol dosiahnutý. PSA odpoveď (definovaná ako ≥ 50 % zníženie oproti východiskovej hodnote) bola 22,4 % (95 % CI:17,0; 28,6.). U 69 pacientov, ktorí predtým dostávali chemoterapiu, bol medián rPFS 7,9 mesiaca (95 % CI: 5,5; 10,8). PSA odpoveď bola 23,2 % (95 % CI: 13,9; 34,9). U 145 pacientov bez predchádzajúcej chemoterapie bol medián rPFS 8,1 mesiaca (95 % CI: 5,7; 8,3). PSA odpoveď bola 22,1 % (95 % CI: 15,6; 29,7). Hoci u niektorých pacientov bola odpoveď na liečbu enzalutamidom po abirateróne obmedzená, dôvod tohto zistenia nie je v súčasnosti známy. Dizajn štúdie nemôže ani identifikovať pacientov, u ktorých je pravdepodobný prínos, a ani poradie, v ktorom má byť optimálne sekvenčne podávaný enzalutamid a abiraterón. Starší ľudia Z 5 110 pacientov v kontrolovanom klinickom skúšaní užívajúcich enzalutamid malo 3 988 (78 %) viac ako 65 rokov a 1 703 pacientov (33 %) malo viac ako 75 rokov. Neboli pozorované žiadne celkové rozdiely v bezpečnosti alebo účinnosti medzi týmito staršími a mladšími pacientmi. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre enzalutamid vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri karcinóme prostaty (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).