Sovaldi 150 mg obalený granulát vo vrecku Obalené granuly vo vrecku

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotiká na systémové použitie, priamo pôsobiace antivirotiká, ATC kód: J05AP08 Mechanizmus účinku Sofosbuvir je inhibítor RNA polymerázy NS5B vírusu HCV všetkých genotypov závislej od RNA, ktorá je nevyhnutná na vírusovú replikáciu.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Sofosbuvir je nukleotidový prekurzor, ktorý prechádza vnútrobunkovým metabolizmom, pričom sa tvorí farmakologicky aktívny trifosfát uridínového analógu (GS-461203), ktorý môže byť inkorporovaný do HCV RNA prostredníctvom polymerázy NS5B a spôsobuje termináciu reťazca. V biochemickej analýze inhiboval GS-461203 aktivitu rekombinantnej polymerázy NS5B u HCV genotypu 1b, 2a, 3a a 4a s hodnotami 50 % inhibičnej koncetrácie (IC 50 ) v rozsahu od 0,7 do 2,6 μM. GS-461203 (aktívny metabolit sofosbuviru) nie je inhibítorom polymeráz ľudskej DNA a RNA ani inhibítorom polymerázy mitochondriálnej RNA. Antivírusová aktivita V testoch replikónov HCV boli hodnoty efektívnej koncentrácie (EC 50 ) sofosbuviru voči replikónom s úplnou dĺžkou genotypu 1a, 1b, 2a, 3a a 4a boli 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 a 0,04 μM, v uvedenom poradí, a hodnoty EC 50 sofosbuviru voči s chimérickým replikónom 1b kódujúcim NS5B genotypu 2b, 5a alebo 6a boli 0,014 až 0,015 μM. Priemerná hodnota ± SD EC 50 sofosbuviru voči chimérickým replikónom kódujúcim sekvencie NS5B z klinických izolátov bola 0,068 ± 0,024 μM pre genotyp 1a (n = 67), 0,11 ± 0,029 μM pre genotyp 1b (n = 29), 0,035 ± 0,018 μM pre genotyp 2 (n = 15) a 0,085 ± 0,034 μM pre genotyp 3a (n = 106). V týchto testoch bola in vitro antivírusová aktivita sofosbuviru voči menej častým genotypom 4, 5 a 6 podobná tej, ktorá sa pozorovala pre genotypy 1, 2 a 3. Prítomnosť 40 % ľudského séra nemala žiadny účinok na anti-HCV aktivitu sofosbuviru. Rezistencia V bunkovej kultúre Replikóny HCV so zníženou citlivosťou voči sofosbuviru boli vybraté v bunkovej kultúre pre viacero genotypov vrátane 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a a 6a. Znížená citlivosť voči sofosbuviru bola spojená s primárnou substitúciou S282T v NS5B u všetkých skúmaných replikónových genotypov. Cielená mutagenéza substitúcie S282T v replikónoch 8 genotypov viedla k 2- až 18-násobnému zníženiu citlivosti voči sofosbuviru a znížila schopnosť vírusovej replikácie o 89 % až 99 % v porovnaní s príslušným divokým typom. V biochemických testoch vykazovala rekombinantná polymeráza NS5B genotypov 1b, 2a, 3a a 4a exprimujúca substitúciu S282T zníženú citlivosť voči GS-461203 v porovnaní s príslušnými divokými typmi. V klinických štúdiách – dospelí V analýze súhrnných údajov od 991 pacientov, ktorí dostávali sofosbuvir v štúdiách fázy 3, splnilo 226 pacientov podmienky pre zaradenie do analýzy rezistencie z dôvodu virologického zlyhania alebo predčasného ukončenia užívania skúmaného lieku a úrovne HCV RNA > 1 000 IU/ml. Sekvencie NS5B po začatí štúdie boli k dispozícii pre 225 z 226 pacientov, pričom údaje z hlbokého sekvenovania (limit testu 1 %) sa získali od 221 z týchto pacientov. Na základe hlbokého sekvenovania alebo populačného sekvenovania sa u žiadneho z týchto pacientov nezistila substitúcia S282T súvisiaca s rezistenciou voči sofosbuviru. Substitúcia S282T v NS5B sa zistila u jedného pacienta dostávajúceho monoterapiu so Sovaldi v štúdii fázy 2. Tento pacient vykazoval na začiatku liečby < 1 % HCV S282T a 4 týždne po liečbe sa u neho vyvinula substitúcia S282T (> 99 %), čo malo za následok 13,5-násobnú zmenu EC 50 sofosbuviru a zníženú schopnosť vírusovej replikácie. Počas nasledujúcich 8 týždňov sa substitúcia S282T znovu obrátila na divoký typ a 12 týždňov po liečbe už nebola zistiteľná pomocou hlbokého sekvenovania. V klinických štúdiách fázy 3 sa vo vzorkách získaných pri relapse po liečbe, ktoré pochádzali od viacerých pacientov infikovaných HCV genotypu 3, zistili dve substitúcie v NS5B, a to L159F a V321A. Nezistila sa žiadna zmena fenotypovej citlivosti voči sofosbuviru alebo ribavirínu u izolátov od pacientov s týmito substitúciami. Okrem toho sa počas liečby u jedného pacienta pred transplantáciou a s čiastočnou odpoveďou na liečbu zistili pomocou hlbokého sekvenovania substitúcie S282R a L320F. Klinický význam týchto zistení je neznámy. Účinok východiskového polymorfizmu HCV na výsledok liečby Dospelá populácia Východiskové sekvencie NS5B boli získané pre 1 292 pacientov zo štúdií fázy 3 pomocou populačnej sekvenčnej analýzy a substitúcia S282T sa nezistila u žiadneho pacienta s dostupnou východiskovou sekvenciou. V analýze vyhodnocujúcej účinok východiskového polymorfizmu na výsledok liečby sa nepozorovala žiadna štatisticky významná súvislosť medzi prítomnosťou akéhokoľvek variantu HCV NS5B na začiatku štúdie a výsledkom liečby. Pediatrická populácia Prítomnosť NS5B RAV nemala vplyv na výsledky liečby. Všetci pacienti s východiskovými RAV nukleozidových inhibítorov NS5B dosiahli SVR po liečbe sofosbuvirom. Skrížená rezistencia Replikóny HCV exprimujúce substitúciu S282T súvisiacu s rezistenciou voči sofosbuviru boli plne citlivé voči iným triedam anti-HCV látok. Sofosbuvir si zachoval aktivitu voči NS5B substitúciám L159F a L320F súvisiacim s rezistenciou voči iným nukleozidovým inhibítorom. Sofosbuvir bol plne aktívny voči substitúciám súvisiacim s rezistenciou na iné priamo účinkujúce antivirotiká s rôznymi mechanizmami účinku, ako sú napríklad nenukleozidové inhibítory NS5B, inhibítory proteázy NS3 a inhibítory NS5A. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť sofosbuviru sa vyhodnocovala v piatich štúdiách fázy 3 u celkového počtu 1 568 dospelých pacientov s chronickou hepatitídou C genotypov 1 až 6. Jedna štúdia sa vykonávala u predtým neliečených pacientov s chronickou hepatitídou C genotypu 1, 4, 5 alebo 6 v kombinácii s peginterferónom alfa 2a a ribavirínom a ostatné štyri štúdie sa vykonávali u pacientov s chronickou hepatitídou C genotypu 2 alebo 3 v kombinácii s ribavirínom vrátane jednej štúdie vykonávanej u predtým neliečených pacientov, jednej štúdie u pacientov neznášajúcich interferón, pacientov nespôsobilých na liečbu interferónom alebo pacientov neželajúcich si liečbu interferónom, jednej štúdie u pacientov predtým liečených liekmi na báze interferónu a jednej štúdie u všetkých pacientov bez ohľadu na predchádzajúcu liečbu alebo schopnosť podstúpiť liečbu interferónom. Pacienti v týchto štúdiách mali kompenzované ochorenie pečene vrátane cirhózy. Sofosbuvir sa podával v dávke 400 mg jedenkrát denne. Dávka ribavirínu sa zakladala na telesnej hmotnosti v rozsahu 1 000-1 200 mg denne a bola rozdelená do dvoch dávok a prípadná dávka peginterferónu alfa 2a bola 180 μg týždenne. Trvanie liečby bolo v každej štúdii pevne určené a neriadilo sa hladinami HCV RNA pacientov (algoritmus neriadený odpoveďou na liečbu). Plazmatické hodnoty HCV RNA boli počas klinických štúdií merané použitím testu COBAS TaqMan HCV (verzia 2.0) určeného na použitie so systémom High Pure System. Test mal spodný limit kvantifikácie (Lower Limit of Quantification, LLOQ) na úrovni 25 IU/ml. Trvalá virologická odpoveď (Sustained Virologic Response, SVR) bola primárnym koncovým ukazovateľom určenia miery vyliečenia z infekcie HCV pre všetky štúdie a bola definovaná ako hladina HCV RNA nižšia ako LLOQ po 12 týždňoch od skončenia liečby (SVR12). Klinické štúdie u pacientov s chronickou hepatitídou C genotypu 1, 4, 5 a 6 Predtým neliečení dospelí pacienti – NEUTRINO (štúdia 110) NEUTRINO bola otvorená štúdia s jednou liečebnou skupinou, ktorá vyhodnocovala 12 týždňov liečby sofosbuvirom v kombinácii s peginterferónom alfa 2a a ribavirínom u predtým neliečených pacientov s infekciou HCV genotypu 1, 4, 5 alebo 6. U liečených pacientov (n = 327) bol medián veku 54 rokov (rozsah: 19 až 70), 64 % pacientov bolo mužského pohlavia, 79 % bolo belochov, 17 % bolo černochov, 14 % bolo hispáncov alebo latinoameričanov, priemerný index telesnej hmotnosti bol 29 kg/m 2 (rozsah: 18 až 56 kg/m 2 ), 78 % malo východiskové hladiny HCV RNA vyššie ako 6 log 10 IU/ml, 17 % malo cirhózu, 89 % malo HCV genotypu 1 a 11 % malo HCV genotypu 4, 5 alebo 6. Tabuľka 7 uvádza miery odpovede pre liečebnú skupinu so sofosbuvirom, peginterferónom alfa a ribavirínom. Tabuľka 7: Miery odpovede v štúdii NEUTRINO SOF+PEG+RBV12 týždňov(n = 327) Celková SVR12 91 % (296/327) Výsledok pre pacientov bez SVR12 Virologické zlyhanie počas liečby 0/327 Relaps a 9 % (28/326) Iné b 1 % (3/327) Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby. Kategória „Iné“ zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR12 a nesplnili kritériá virologického zlyhania (napr. nedostupnosť na vyšetrenie po skončení liečby). Miery odpovede pre vybrané podskupiny sú uvedené v tabuľke 8. Tabuľka 8: Miery SVR12 pre vybrané podskupiny v štúdii NEUTRINO SOF+PEG+RBV12 týždňov(n = 327) Genotyp Genotyp 1 90 % (262/292) Genotyp 4, 5 alebo 6 97 % (34/35) Cirhóza Nie 93 % (253/273) Áno 80 % (43/54) Rasa Čierna 87 % (47/54) Iná ako čierna 91 % (249/273) Miery SVR12 boli podobne vysoké u pacientov s východiskovou alelou IL28B C/C [94/95 (99 %)] a alelou inou ako C/C (C/T alebo T/T) [202/232 (87 %)]. SVR12 dosiahlo 27/28 pacientov s HCV genotypu 4. Jeden pacient s infekciou HCV genotypu 5 a všetkých 6 pacientov s infekciou HCV genotypu 6 v tejto štúdii dosiahli SVR12. Klinické štúdie u pacientov s chronickou hepatitídou C genotypu 2 a 3 Predtým neliečení dospelí – FISSION (štúdia 1231) FISSION bola randomizovaná, otvorená, aktívne kontrolovaná štúdia, ktorá vyhodnocovala 12 týždňov liečby sofosbuvirom a ribavirínom v porovnaní s 24 týždňami liečby peginterferónom alfa 2a a ribavirínom u predtým neliečených pacientov s infekciou HCV genotypu 2 alebo 3. Dávky ribavirínu použité v liečebných skupinách so sofosbuvirom a ribavirínom a s peginterferónom alfa 2a a ribavirínom sa zakladali na telesnej hmotnosti v rozsahu 1 000-1 200 mg/deň a 800 mg/deň bez ohľadu na telesnú hmotnosť, v uvedenom poradí. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 a rozvrstvení podľa cirhózy (prítomnosť oproti neprítomnosti), genotypu HCV (2 oproti 3) a východiskovej hladiny HCV RNA (< 6 log 10 IU/ml oproti ≥ 6 log 10 IU/ml). Pacienti s HCV genotypu 2 alebo 3 boli zaradení v pomere približne 1:3. U liečených pacientov (n = 499) bol medián veku 50 rokov (rozsah: 19 až 77), 66 % pacientov bolo mužského pohlavia, 87 % bolo belochov, 3 % bolo černochov, 14 % bolo hispáncov alebo latinoameričanov, priemerný index telesnej hmotnosti bol 28 kg/m 2 (rozsah: 17 až 52 kg/m 2 ), 57 % malo východiskové hladiny HCV RNA vyššie ako 6 log 10 IU/ml, 20 % malo cirhózu a 72 % malo HCV genotypu 3. Tabuľka 9 uvádza miery odpovede pre liečebné skupiny so sofosbuvirom a ribavirínom a s peginterferónom alfa a ribavirínom. Tabuľka 9: Miery odpovede v štúdii FISSION SOF+RBV12 týždňov (n = 256) a PEG+RBV24 týždňov(n = 243) Celková SVR12 67 % (171/256) 67 % (162/243) Genotyp 2 95 % (69/73) 78 % (52/67) Genotyp 3 56 % (102/183) 63 % (110/176) Výsledok pre pacientov bez SVR12 Virologické zlyhanie počas liečby < 1 % (1/256) 7 % (18/243) Relaps b 30 % (76/252) 21 % (46/217) Iné c 3 % (8/256) 7 % (17/243) Analýza účinnosti zahŕňa 3 pacientov s infekciou HCV rekombinantného genotypu 2/1. Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby. Kategória „Iné“ zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR12 a nesplnili kritériá virologického zlyhania (napr. nebolo možné ich sledovať po skončení liečby). Rozdiel v celkových mierach SVR12 medzi liečebnými skupinami so sofosbuvirom a ribavirínom a s peginterferónom alfa a ribavirínom bol 0,3 % (95 % interval spoľahlivosti: –7,5 % až 8,0 %) a štúdia splnila vopred stanovené kritérium porovnateľnosti účinnosti. Miery odpovede u pacientov s cirhózou na začiatku štúdie sú uvedené v tabuľke 10 podľa genotypu HCV. Tabuľka 10: Miery SVR12 podľa cirhózy a genotypu v štúdii FISSION Genotyp 2 Genotyp 3 SOF+RBV12 týždňov (n = 73) a PEG+RBV24 týždňov(n = 67) SOF+RBV12 týždňov(n = 183) PEG+RBV24 týždňov(n = 176) Cirhóza Nie 97 % (59/61) 81 % (44/54) 61 % (89/145) 71 % (99/139) Áno 83 % (10/12) 62 % (8/13) 34 % (13/38) 30 % (11/37) Analýza účinnosti zahŕňa 3 pacientov s infekciou HCV rekombinantného genotypu 2/1. Dospelí neznášajúci interferón, nespôsobilí na liečbu interferónom alebo neželajúci si liečbu interferónom – POSITRON (štúdia 107) POSITRON bola randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia, ktorá vyhodnocovala 12 týždňov liečby sofosbuvirom a ribavirínom (n = 207) v porovnaní s placebom (n = 71) u pacientov neznášajúcich interferón, nespôsobilých na liečbu interferónom alebo neželajúcich si liečbu interferónom. Pacienti boli randomizovaní v pomere 3:1 a rozvrstvení podľa cirhózy (prítomnosť oproti neprítomnosti). U liečených pacientov (n = 278) bol medián veku 54 rokov (rozsah: 21 až 75), 54 % pacientov bolo mužského pohlavia, 91 % bolo belochov, 5 % bolo černochov, 11 % bolo hispáncov alebo latinoameričanov, priemerný index telesnej hmotnosti bol 28 kg/m 2 (rozsah: 18 až 53 kg/m 2 ), 70 % malo východiskové hladiny HCV RNA vyššie ako 6 log 10 IU/ml, 16 % malo cirhózu a 49 % malo HCV genotypu 3. Podiel pacientov, ktorí neznášali interferón, boli nespôsobilí na liečbu interferónom alebo si neželali liečbu interferónom, bol 9 %, 44 % a 47 %, v uvedenom poradí. Väčšina pacientov nebola predtým liečená na HCV (81,3 %). Tabuľka 11 uvádza miery odpovede pre liečebné skupiny sofosbuvirom a ribavirínom a s placebom. Tabuľka 11: Miery odpovede v štúdii POSITRON SOF+RBV12 týždňov(n = 207) Placebo12 týždňov(n = 71) Celková SVR12 78 % (161/207) 0/71 Genotyp 2 93 % (101/109) 0/34 Genotyp 3 61 % (60/98) 0/37 Výsledok pre pacientov bez SVR12 Virologické zlyhanie počas liečby 0/207 97 % (69/71) Relaps a 20 % (42/205) 0/0 Iné b 2 % (4/207) 3 % (2/71) Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby. Kategória „Iné“ zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR12 a nesplnili kritériá virologického zlyhania (napr. nebolo možné ich sledovať po skončení liečby). Miera SVR12 v liečebnej skupine so sofosbuvirom a ribavirínom bola štatisticky významná v porovnaní s placebom (p < 0,001). V tabuľke 12 je uvedená analýza podskupín podľa genotypu pre cirhózu a interferónovú klasifikáciu. Tabuľka 12: Miery SVR12 pre vybrané podskupiny podľa genotypu v štúdii POSITRON SOF+RBV12 týždňov Genotyp 2(n = 109) Genotyp 3(n = 98) Cirhóza Nie 92 % (85/92) 68 % (57/84) Áno 94 % (16/17) 21 % (3/14) Interferónová klasifikácia Nespôsobilí 88 % (36/41) 70 % (33/47) Neznášajúci 100 % (9/9) 50 % (4/8) Neželajúci si liečbu 95 % (56/59) 53 % (23/43) Predtým liečení dospelí – FUSION (štúdia 108) FUSION bola randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia, ktorá vyhodnocovala 12 alebo 16 týždňov liečby sofosbuvirom a ribavirínom u pacientov, ktorí nedosiahli SVR pri predchádzajúcej liečbe na báze interferónu (pacienti s relapsom ochorenia a nereagujúci na liečbu). Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 a rozvrstvení podľa cirhózy (prítomnosť oproti neprítomnosti) a genotypu HCV (2 oproti 3). U liečených pacientov (n = 201) bol medián veku 56 rokov (rozsah: 24 až 70), 70 % pacientov bolo mužského pohlavia, 87 % bolo belochov, 3 % boli černosi, 9 % bolo hispáncov alebo latinoameričanov, priemerný index telesnej hmotnosti bol 29 kg/m 2 (rozsah: 19 až 44 kg/m 2 ), 73 % malo východiskové hladiny HCV RNA vyššie ako 6 log 10 IU/ml, 34 % malo cirhózu, 63 % malo HCV genotypu 3 a 75 % malo v minulosti relaps ochorenia. Tabuľka 13 uvádza miery odpovede pre liečebné skupiny so sofosbuvirom a ribavirínom pre 12 týždňov a 16 týždňov. Tabuľka 13: Miery odpovede v štúdii FUSION SOF+RBV12 týždňov (n = 103) a SOF+RBV16 týždňov (n = 98) a Celková SVR12 50 % (51/103) 71 % (70/98) Genotyp 2 82 % (32/39) 89 % (31/35) Genotyp 3 30 % (19/64) 62 % (39/63) Výsledok pre pacientov bez SVR12 Virologické zlyhanie počas liečby 0/103 0/98 SOF+RBV12 týždňov (n = 103) a SOF+RBV16 týždňov (n = 98) a Relaps b 48 % (49/103) 29 % (28/98) Iné c 3 % (3/103) 0/98 Analýza účinnosti zahŕňa 6 pacientov s infekciou HCV rekombinantného genotypu 2/1. Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby. Kategória „Iné“ zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR12 a nesplnili kritériá virologického zlyhania (napr. nebolo možné ich sledovať po skončení liečby). V tabuľke 14 je uvedená analýza podskupín podľa genotypu pre cirhózu a odpoveď na predchádzajúcu liečbu HCV. Tabuľka 14: Miery SVR12 pre vybrané podskupiny podľa genotypu v štúdii FUSION Genotyp 2 Genotyp 3 SOF+RBV12 týždňov(n = 39) SOF+RBV16 týždňov(n = 35) SOF+RBV12 týždňov(n = 64) SOF+RBV16 týždňov(n = 63) Cirhóza Nie 90 % (26/29) 92 % (24/26) 37 % (14/38) 63 % (25/40) Áno 60 % (6/10) 78 % (7/9) 19 % (5/26) 61 % (14/23) Odpoveď na predchádzajúcu liečbuHCV Pacient s relapsom 86 % (25/29) 89 % (24/27) 31 % (15/49) 65 % (30/46) Pacient nereagujúci na liečbu 70 % (7/10) 88 % (7/8) 27 % (4/15) 53 % (9/17) Predtým neliečení a predtým liečení dospelí – VALENCE (štúdia 133) VALENCE bola štúdia fázy 3, ktorá vyhodnocovala sofosbuvir v kombinácii s ribavirínom na základe telesnej hmotnosti pri liečbe infekcie HCV genotypu 2 alebo 3 u predtým neliečených pacientov alebo pacientov, ktorí nedosiahli SVR pri predchádzajúcej liečbe na báze interferónu vrátane pacientov s kompenzovanou cirhózou. Táto štúdia bola navrhnutá pre priame porovnanie sofosbuviru a ribavirínu oproti placebu po dobu 12 týždňov. Avšak na základe novozistených údajov bola štúdia odslepená a všetci pacienti s HCV genotypu 2 pokračovali v liečbe sofosbuvirom a ribavirínom po dobu 12 týždňov, zatiaľ čo liečba pacientov s HCV genotypu 3 bola predĺžená na 24 týždňov. V čase tejto úpravy už 11 pacientov s HCV genotypu 3 dokončilo 12 týždňov liečby sofosbuvirom a ribavirínom. U liečených pacientov (n = 419) bol medián veku 51 rokov (rozsah: 19 až 74), 60 % pacientov bolo mužského pohlavia, medián indexu telesnej hmotnosti bol 25 kg/m 2 (rozsah: 17 až 44 kg/m 2 ), priemerná východisková hladina HCV RNA bola 6,4 log 10 IU/ml, 21 % malo cirhózu; 78 % malo HCV genotypu 3, 65 % malo v minulosti relaps ochorenia. Tabuľka 1 uvádza miery odpovede pre liečebné skupiny so sofosbuvirom a ribavirínom pre 12 týždňov a 24 týždňov. Pacienti dostávajúci placebo nie sú zahrnutí v tabuľkách, pretože žiaden z nich nedosiahol SVR12. Tabuľka 15: Miery odpovede v štúdii VALENCE Genotyp 2SOF+RBV 12 týždňov(n = 73) Genotyp 3SOF+RBV 12 týždňov(n = 11) Genotyp 3SOF+RBV 24 týždňov(n = 250) Celková SVR12 93 % (68/73) 27 % (3/11) 84 % (210/250) Výsledok pre pacientov bezSVR12 Virologické zlyhaniepočas liečby 0 % (0/73) 0 % (0/11) 0,4 % (1/250) Relaps a 7 % (5/73) 55 % (6/11) 14 % (34/249) Iné b 0 % (0/73) 18 % (2/11) 2 % (5/250) Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby. Kategória „Iné“ zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR12 a nesplnili kritériá virologického zlyhania (napr. nebolo možné ich sledovať po skončení liečby). V tabuľke 16 je uvedená analýza podskupín podľa genotypu pre cirhózu a expozíciu predchádzajúcej liečbe HCV. Tabuľka 16: Miery SVR12 pre vybrané podskupiny podľa genotypu v štúdii VALENCE Genotyp 2SOF+RBV 12 týždňov(n = 73) Genotyp 3SOF+RBV 24 týždňov(n = 250) Predtým neliečenípacienti 97 % (31/32) 93 % (98/105) Bez cirhózy 97 % (29/30) 93 % (86/92) S cirhózou 100 % (2/2) 92 % (12/13) Predtým liečení pacienti 90 % (37/41) 77 % (112/145) Bez cirhózy 91 % (30/33) 85 % (85/100) S cirhózou 88 % (7/8) 60 % (27/45) Miera zhody medzi SVR12 a SVR24 Miera zhody medzi SVR12 a SVR24 (SVR po 24 týždňoch od skončenia liečby) po liečbe sofosbuvirom v kombinácii s ribavirínom alebo ribavirínom a pegylovaným interferónom preukazuje pozitívnu predpokladateľnú hodnotu na úrovni 99 % a negatívnu predpokladateľnú hodnotu na úrovni 99 %. Klinická účinnosť a bezpečnosť v osobitných skupinách pacientov Dospelí pacienti súbežne infikovaní HCV/HIV – PHOTON-1 (štúdia 123) Sofosbuvir sa skúmal v otvorenej klinickej štúdii vyhodnocujúcej bezpečnosť a účinnosť 12 alebo 24 týždňov liečby sofosbuvirom a ribavirínom u pacientov s chronickou hepatitídou C genotypu 1, 2 alebo 3 a súbežne infikovaných HIV-1. Pacienti s genotypom 2 a 3 boli buď predtým neliečení alebo predtým liečení, zatiaľ čo pacienti s genotypom 1 boli predtým neliečení. Liečba trvala 12 týždňov u predtým neliečených pacientov s infekciou HCV genotypu 2 alebo 3 a 24 týždňov u predtým liečených pacientov s infekciou HCV genotypu 3, ako aj u pacientov s infekciou HCV genotypu 1. Pacienti dostávali 400 mg sofosbuviru a ribavirín na základe telesnej hmotnosti (1 000 mg pre pacientov s telesnou hmotnosťou < 75 kg alebo 1 200 mg pre pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 75 kg). Pacienti buď nepodstupovali antiretrovírusovú liečbu s počtom buniek CD4+ 500 buniek/mm 3 alebo mali virologicky potlačenú infekciu HIV-1 s počtom buniek CD4+ 200 buniek/mm 3 . 95 % pacientov dostávalo v čase zaradenia do štúdie antiretrovírusovú liečbu. Predbežné údaje o SVR12 sú k dispozícii pre 210 pacientov. V tabuľke 17 sú uvedené miery odpovede podľa genotypu a expozície predchádzajúcej liečbe HCV. Tabuľka 17: Miery odpovede v štúdii PHOTON-1 Genotyp 2/3, predtým neliečení pacienti SOF+RBV12 týždňov(n = 68) Genotyp 2/3, predtým liečení pacienti SOF+RBV24 týždňov(n = 28) Genotyp 1, predtým neliečení pacienti SOF+RBV24 týždňov(n = 114) Celková SVR12 75 % (51/68) 93 % (26/28) 76 % (87/114) Výsledok pre pacientovbez SVR12 Virologické zlyhaniepočas liečby 1 % (1/68) 0/28 1 % (1/114) Relaps a 18 % (12/67) 7 % (2/28) 22 % (25/113) Iné b 6 % (4/68) 0/28 1 % (1/114) Menovateľom pre relaps je počet pacientov s HCV RNA < LLOQ pri ich poslednom vyhodnotení počas liečby. Kategória „Iné“ zahŕňa pacientov, ktorí nedosiahli SVR12 a nesplnili kritériá virologického zlyhania (napr. nebolo možné ich sledovať po skončení liečby). V tabuľke 18 je uvedená analýza podskupín podľa genotypu pre cirhózu. Tabuľka 18: Miery SVR12 pre vybrané podskupiny podľa genotypu v štúdii PHOTON-1 HCV genotypu 2 HCV genotypu 3 SOF+RBV12 týždňov PN (n = 26) SOF+RBV24 týždňov PL (n = 15) SOF+RBV12 týždňov PN (n = 42) SOF+RBV24 týždňov PL (n = 13) Celkovo 88 % (23/26) 93 % (14/15) 67 % (28/42) 92 % (12/13) Bez cirhózy 88 % (22/25) 92 % (12/13) 67 % (24/36) 100 % (8/8) Cirhóza 100 % (1/1) 100 % (2/2) 67 % (4/6) 80 % (4/5) PN = predtým neliečení, PL = predtým liečení. Dospelí pacienti čakajúci na transplantáciu pečene – štúdia 2025 Sofosbuvir sa skúmal u pacientov infikovaných HCV pred podstúpením transplantácie pečene v otvorenej klinickej štúdii vyhodnocujúcej bezpečnosť a účinnosť sofosbuviru a ribavirínu podávaných pred transplantáciou na zabránenie opätovnej infekcii HCV po transplantácii. Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bola virologická odpoveď po transplantácii (post-Transplant Virologic Response, pTVR, HCV RNA < LLOQ 12 týždňov po transplantácii). Pacienti infikovaní HCV, bez ohľadu na genotyp, s hepatocelulárnym karcinómom (HCC) spĺňajúci kritériá MILAN dostávali 400 mg sofosbuviru a 1 000-1 200 mg ribavirínu denne po dobu maximálne 24 týždňov, čo bolo následne upravené na 48 týždňov alebo do transplantácie pečene, podľa toho, čo nastalo skôr. U 61 pacientov, ktorí dostávali sofosbuvir a ribavirín, bola vykonaná predbežná analýza; väčšina pacientov mala HCV genotypu 1, 44 pacientov bolo CPT triedy A a 17 pacientov bolo CPT triedy B. Z týchto 61 pacientov podstúpilo 44 pacientov transplantáciu pečene po najneskôr 48 týždňoch liečby sofosbuvirom a ribavirínom, 41 pacientov malo HCV RNA < LLOQ v čase transplantácie. Miery virologickej odpovede týchto 41 pacientov s HCV RNA < LLOQ po transplantácii sú uvedené v tabuľke 19. Trvanie vírusovej supresie pred transplantáciou bolo najprediktívnejším faktorom pre pTVR u tých pacientov, ktorí mali v čase transplantácie HCV RNA < LLOQ. Tabuľka 19: Virologická odpoveď po transplantácii u pacientov s HCV RNA < LLOQ v čase transplantácie pečene 12 týždňovpo transplantácii (pTVR) b Virologická odpoveď u vyhodnotiteľných pacientov a 23/37 (62 %) Vyhodnotiteľní pacienti sú definovaní ako tí, ktorí dosiahli časový bod predbežnej analýzy. pTVR: virologická odpoveď po transplantácii (HCV RNA < LLOQ 12 týždňov po transplantácii). U pacientov, ktorí podľa protokolu ukončili liečbu v 24. týždni, bola miera relapsov na úrovni 11/15. Dospelí pacienti s transplantovanou pečeňou – štúdia 0126 Sofosbuvir sa skúmal v otvorenej klinickej štúdii vyhodnocujúcej bezpečnosť a účinnosť 24-týždňovej liečby sofosbuvirom a ribavirínom u pacientov s transplantovanou pečeňou s chronickou hepatitídou C. Vhodní pacienti boli vo veku ≥ 18 rokov a podstúpili transplantáciu pečene 6 až 150 mesiacov pred skríningom. Pacienti mali pri skríningu HCV RNA ≥10 4 IU/ml a zdokumentovaný dôkaz chronickej infekcie HCV pred transplantáciou. Začiatočná dávka ribavirínu bola 400 mg a podávala sa v rozdelenej dennej dávke. Ak sa u pacientov udržali hladiny hemoglobínu ≥ 12 g/dl, dávka ribavirínu sa zvyšovala v 2. a 4. týždni a najneskôr každé 4 týždne až do dosiahnutia príslušnej dávky na základe telesnej hmotnosti (1 000 mg denne u pacientov s telesnou hmotnosťou < 75 kg, 1 200 mg denne u pacientov s telesnou hmotnosťou ≥ 75 kg). Medián dávky ribavirínu v 4. – 24. týždni bol 600 mg – 800 mg denne. Do štúdie bolo zaradených štyridsať pacientov (33 s infekciou HCV genotypu 1, 6 s infekciou HCV genotypu 3 a 1 s infekciou HCV genotypu 4), u 35 z nich zlyhala predchádzajúca liečba na báze interferónov a 16 z nich mali cirhózu.28 zo 40 (70 %) pacientov dosiahlo SVR12: 22/33 (73 %) s infekciou HCV genotypu 1, 6/6 (100 %) s infekciou HCV genotypu 3 a 0/1 (0 %) s infekciou HCV genotypu 4. Všetci pacienti, ktorí dosiahli SVR12, dosiahli aj SVR24 a SVR48. Prehľad výsledkov podľa liečebného režimu a trvania liečby, porovnanie v rámci všetkých štúdií V nasledujúcich tabuľkách (tabuľka 20 až tabuľka 23) sú uvedené údaje zo štúdií fázy 2 a fázy 3 relevantné pre dávkovanie, na pomoc lekárom stanoviť najlepší režim liečby pre jednotlivých pacientov. Tabuľka 20: Výsledky podľa liečebného režimu a trvania liečby, porovnanie v rámci všetkých štúdií pre infekciu HCV genotypu 1 Populácia pacientov (číslo/názov štúdie) Režim/trvanie liečby Podskupina % mieraSVR12 (n/N) Predtým neliečení pacienti a (NEUTRINO) SOF+PEG+RBV 12 týždňov Celkovo 90 % (262/292) Genotyp 1a 92 % (206/225) Genotyp 1b 83 % (55/66) Bez cirhózy 93 % (253/273) Cirhóza 80 % (43/54) Predtým neliečení pacienti, súbežne infikovaní HIV (PHOTON-1) SOF+RBV 24 týždňov Celkovo 76 % (87/114) Genotyp 1a 82 % (74/90) Genotyp 1b 54 % (13/24) Bez cirhózy 77 % (84/109) Cirhóza 60 % (3/5) Predtým neliečení pacienti(QUANTUM b a 11-1-0258 b ) SOF+RBV 24 týždňov Celkovo c 65 % (104/159) Genotyp 1a c 69 % (84/121) Genotyp 1b c 53 % (20/38) Bez cirhózy c 68 % (100/148) S cirhózou c 36 % (4/11) n = počet pacientov s odpoveďou SVR12, N = celkový počet pacientov v skupine. Pre predtým liečených pacientov s infekciou HCV genotypu 1 nie sú k dispozícii žiadne údaje o kombinácii sofosbuviru, peginterferónu alfa a ribavirínu. Má sa zvážiť liečba týchto pacientov a možnosť predĺženia liečby sofosbuvirom, peginterferónom alfa a ribavirínom na viac ako 12 týždňov a až do 24 týždňov, a to najmä pre podskupiny s jedným alebo viacerými faktormi historicky spojenými s nižšími mierami odpovede na liečby na báze interferónu (predchádzajúca chýbajúca odpoveď na liečbu peginterferónom alfa a ribavirínom, pokročilá fibróza/cirhóza, vysoké východiskové vírusové koncentrácie, černošská rasa, genotyp IL28B iný ako CC). Toto sú výskumné štúdie alebo štúdie fázy 2. Výsledky sa majú interpretovať obozretne, pretože počty pacientov sú malé a miery SVR môžu byť ovplyvnené výberom pacientov. Súhrnné údaje z oboch štúdií. Tabuľka 21: Výsledky podľa liečebného režimu a trvania liečby, porovnanie v rámci všetkých štúdií pre infekciu HCV genotypu 2 Populácia pacientov (číslo/názov štúdie) Režim/trvanie liečby Podskupina % mieraSVR12 (n/N) Predtým neliečení pacienti (FISSION) SOF+RBV 12 týždňov Celkovo 95 % (69/73) Bez cirhózy 97 % (59/61) Cirhóza 83 % (10/12) Pacienti neznášajúci interferón, nespôsobilí na liečbu interferónom alebo neželajúci si liečbu interferónom(POSITRON) SOF+RBV 12 týždňov Celkovo 93 % (101/109) Bez cirhózy 92 % (85/92) Cirhóza 94 % (16/17) Predtým liečení pacienti (FUSION) SOF+RBV 12 týždňov Celkovo 82 % (32/39) Bez cirhózy 90 % (26/29) Cirhóza 60 % (6/10) Predtým neliečení pacienti(VALENCE) SOF+RBV 12 týždňov Celkovo 97 % (31/32) Bez cirhózy 97 % (29/30) Cirhóza 100 % (2/2) Predtým liečení pacienti(VALENCE) SOF+RBV 12 týždňov Celkovo 90 % (37/41) Bez cirhózy 91 % (30/33) Cirhóza 88 % (7/8) Predtým liečení pacienti (FUSION) SOF+RBV 16 týždňov Celkovo 89 % (31/35) Bez cirhózy 92 % (24/26) Cirhóza 78 % (7/9) Predtým neliečení pacienti súbežne infikovaní HIV(PHOTON-1) SOF+RBV 12 týždňov Celkovo 88 % (23/26) Bez cirhózy 88 % (22/25) Cirhóza 100 % (1/1) Predtým liečení pacienti súbežne infikovaní HIV(PHOTON-1) SOF+RBV 24 týždňov Celkovo a 93 % (14/15) Bez cirhózy a 92 % (12/13) S cirhózou a 100 % (2/2) Predtým neliečení pacienti (ELECTRON b a PROTON b ) SOF+PEG+RBV 12 týždňov Celkovo c 96 % (25/26) Predtým liečení pacienti (LONESTAR-2 b ) SOF+PEG+RBV 12 týždňov Celkovo 96 % (22/23) Bez cirhózy 100 % (9/9) Cirhóza 93 % (13/14) n = počet pacientov s odpoveďou SVR12, N = celkový počet pacientov v skupine. Tieto údaje sú predbežné. Toto sú výskumné štúdie alebo štúdie fázy 2. Výsledky sa majú interpretovať obozretne, pretože počty pacientov sú malé a miery SVR môžu byť ovplyvnené výberom pacientov. V štúdii ELECTRON (N = 11) bolo trvanie liečby peginterferónom alfa v rozsahu od 4 do 12 týždňov v kombinácii so sofosbuvirom a ribavirínom. Všetci pacienti v týchto dvoch štúdiách boli bez cirhózy. Tabuľka 22: Výsledky podľa liečebného režimu a trvania liečby, porovnanie v rámci všetkých štúdií pre infekciu HCV genotypu 3 Populácia pacientov (číslo/názov štúdie) Režim/trvanie liečby Podskupina % mieraSVR12 (n/N) Predtým neliečení pacienti (FISSION) SOF+RBV 12 týždňov Celkovo 56 % (102/183) Bez cirhózy 61 % (89/145) Cirhóza 34 % (13/38) Pacienti neznášajúci interferón, nespôsobilí na liečbu interferónom alebo neželajúci siliečbu interferónom (POSITRON) SOF+RBV 12 týždňov Celkovo 61 % (60/98) Bez cirhózy 68 % (57/84) Cirhóza 21 % (3/14) Predtým liečení pacienti(FUSION) SOF+RBV 12 týždňov Celkovo 30 % (19/64) Bez cirhózy 37 % (14/38) Cirhóza 19 % (5/26) Populácia pacientov (číslo/názov štúdie) Režim/trvanie liečby Podskupina % mieraSVR12 (n/N) Predtým liečení pacienti (FUSION) SOF+RBV 16 týždňov Celkovo 62 % (39/63) Bez cirhózy 63 % (25/40) Cirhóza 61 % (14/23) Predtým neliečení pacienti(VALENCE) SOF+RBV 24 týždňov Celkovo 93 % (98/105) Bez cirhózy 94 % (86/92) Cirhóza 92 % (12/13) Predtým liečení pacienti(VALENCE) SOF+RBV 24 týždňov Celkovo 77 % (112/145) Bez cirhózy 85 % (85/100) Cirhóza 60 % (27/45) Predtým neliečení pacienti súbežne infikovaní HIV(PHOTON-1) SOF+RBV 12 týždňov Celkovo 67 % (28/42) Bez cirhózy 67 % (24/36) Cirhóza 67 % (4/6) Predtým liečení pacienti súbežne infikovaní HIV(PHOTON-1) SOF+RBV 24 týždňov Celkovo a 92 % (12/13) Bez cirhózy a 100 % (8/8) S cirhózou a 80 % (4/5) Predtým neliečení pacienti (ELECTRON b a PROTON b ) SOF+PEG+RBV 12 týždňov Celkovo c 97 % (38/39) Predtým liečení pacienti (LONESTAR-2 b ) SOF+PEG+RBV 12 týždňov Celkovo 83 % (20/24) Bez cirhózy 83 % (10/12) Cirhóza 83 % (10/12) n = počet pacientov s odpoveďou SVR12, N = celkový počet pacientov v skupine. Tieto údaje sú predbežné. Toto sú výskumné štúdie alebo štúdie fázy 2. Výsledky sa majú interpretovať obozretne, pretože počty pacientov sú malé a miery SVR môžu byť ovplyvnené výberom pacientov. V štúdii ELECTRON (N = 11) bolo trvanie liečby peginterferónom alfa v rozsahu od 4 do 12 týždňov v kombinácii so sofosbuvirom a ribavirínom. Všetci pacienti v týchto dvoch štúdiách boli bez cirhózy. Tabuľka 23: Výsledky podľa liečebného režimu a trvania liečby, porovnanie v rámci všetkých štúdií pre infekcie HCV genotypu 4, 5 a 6 Populácia pacientov (číslo/názov štúdie) Režim/trvanie liečby Podskupina % mieraSVR12 (n/N) Predtým neliečení pacienti (NEUTRINO) SOF+PEG+RBV 12 týždňov Celkovo 97 % (34/35) Bez cirhózy 100 % (33/33) Cirhóza 50 % (1/2) n = počet pacientov s odpoveďou SVR12, N = celkový počet pacientov v skupine. Pacienti s poškodením obličiek Štúdia 0154 bola otvorená klinická štúdia, v ktorej sa hodnotila bezpečnosť a účinnosť 24-týždňovej liečby sofosbuvirom v kombinácii s ribavirínom u 20 pacientov infikovaných HCV genotypu 1 alebo 3 so závažným poškodením obličiek nevyžadujúcim dialýzu. Po liečbe sofosbuvirom 200 mg alebo 400 mg v kombinácii s ribavirínom bola miera SVR12 u pacientov s ESRD 40 % a 60 %, v uvedenom poradí. V štúdii 0154 sa skúmala aj bezpečnosť a účinnosť 12-týždňovej liečby ledipasvirom/sofosbuvirom u 18 pacientov infikovaných HCV genotypu 1 so závažným poškodením obličiek nevyžadujúcim dialýzu. Na začiatku liečby mali dvaja pacienti cirhózu a priemerná eGFR bola 24,9 ml/min (rozsah: 9,0 – 39,6). SVR12 dosiahlo 100 % (18/18) pacientov liečených ledipasvirom/sofosbuvirom. Štúdia 4063 bola otvorená štúdia, v ktorej sa hodnotila kombinácia sofosbuviru a ledipasviru s fixnou dávkou u 95 pacientov s infekciou HCV a ESRD vyžadujúcim dialýzu. Miery SVR pre skupiny s 8, 12 a 24 týždňami liečby ledipasvirom/sofosbuvirom boli 93 % (42/45), 100 % (31/31) a 79 % (15/19), v uvedenom poradí. Zo siedmich pacientov, ktorí nedosiahli SVR12, sa u žiadneho nevyskytlo virologické zlyhanie alebo relaps. Štúdia 4062 bola otvorená štúdia, v ktorej sa hodnotila kombinácia sofosbuviru a velpatasviru s fixnou dávkou u 59 pacientov infikovaných HCV s ESRD vyžadujúcim dialýzu. Miera SVR bola 95 % (56/59). Z troch pacientov, ktorí nedosiahli SVR12, jeden dokončil liečbu sofosbuvirom s velpatasvirom a mal relaps. Pediatrická populácia Účinnosť sofosbuviru u pacientov infikovaných HCV vo veku 3 rokov a starších bola hodnotená v otvorenom klinickom skúšaní fázy 2, do ktorého bolo zaradených 106 pacientov s chronickou infekciou HCV genotypu 2 (n = 31) alebo genotypu 3 (n = 75). Pacienti s infekciou HCV genotypu 2 boli v skúšaní liečení sofosbuvirom s ribavirínom počas 12 týždňov a s genotypom 3 počas 24 týždňov. Pacienti vo veku 12 až < 18 rokov: Sofosbuvir bol hodnotený u 52 pacientov vo veku 12 až < 18 rokov s infekciou HCV genotypu 2 (n = 13) alebo genotypu 3 (n = 39). Medián veku bol 15 rokov (rozsah: 12 až 17), 40 % pacientov bolo ženského pohlavia, 90 % bolo belochov, 4 % boli černosi, 2 % boli ázijského pôvodu a 4 % boli Hispánci alebo Latinoameričania, priemerná telesná hmotnosť bola 60,4 kg (rozsah:29,6 až 75,6 kg), 17 % bolo už predtým liečených, 65 % malo východiskové hladiny HCV RNA 800 000 IU/ml alebo vyššie a žiaden pacient nemal známu cirhózu. Väčšina pacientov (69 %) bola infikovaná prostredníctvom vertikálneho prenosu. Miera SVR12 bola celkovo 98 % (100 % [13/13] u pacientov s genotypom 2 a 97 % [38/39]) u pacientov s genotypom 3. Žiaden pacient nemal počas liečby virologické zlyhanie ani relaps. Jeden pacient s infekciou HCV genotypu 3 dosiahol SVR4, no nevrátil sa na prehliadku SVR12. Pacienti vo veku 6 až < 12 rokov: Sofosbuvir bol hodnotený u 41 pacientov vo veku 6 až < 12 rokov s infekciou HCV genotypu 2 (n = 13) alebo genotypu 3 (n = 28). Medián veku bol 9 rokov (rozsah: 6 až 11), 73 % pacientov bolo ženského pohlavia, 71 % bolo belochov, 20 % bolo ázijského pôvodu a 15 % bolo Hispáncov alebo Latinoameričanov, priemerná telesná hmotnosť bola 33,7 kg (rozsah: 15,1 až 80,0 kg), 98 % nebolo predtým liečených, 46 % malo východiskové hladiny HCV RNA 800 000 IU/ml alebo vyššie a žiaden pacient nemal známu cirhózu. Väčšina pacientov (98 %) bola infikovaná prostredníctvom vertikálneho prenosu. Miera SVR12 bola 100 % (100 % [13/13] u pacientov s genotypom 2 a 100 % [28/28] u pacientov s genotypom 3). Žiaden pacient nemal počas liečby virologické zlyhanie ani relaps. Pacienti vo veku 3 až < 6 rokov: Sofosbuvir bol hodnotený u 13 pacientov vo veku 3 až < 6 rokov s infekciou HCV genotypu 2 (n = 5) alebo genotypu 3 (n = 8). Medián veku bol 4 roky (rozsah: 3 až 5), 77 % pacientov bolo ženského pohlavia, 69 % bolo belochov, 8 % bolo černochov, 8 % bolo ázijského pôvodu a 8 % bolo Hispáncov alebo Latinoameričanov, priemerná telesná hmotnosť bola 16,8 kg (rozsah: 13,0 až 19,2 kg), 100 % nebolo predtým liečených, 23 % malo východiskové hladiny HCV RNA 800 000 IU/ml alebo vyššie a žiaden pacient nemal známu cirhózu. Väčšina pacientov (85 %) bola infikovaná prostredníctvom vertikálneho prenosu. Miera SVR12 bola celkovo 92 % (80 % [4/5] u pacientov s genotypom 2 a 100 % [8/8] u pacientov s genotypom 3). Žiaden pacient nemal počas liečby virologické zlyhanie ani relaps. Jeden pacient s infekciou HCV genotypu 2 predčasne ukončil skúšanú liečbu po troch dňoch z dôvodu abnormálnej chuti lieku a nevrátil sa na prehliadku po liečbe v 12. týždni.