Beovu 120 mg/ml Injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: oftalmologiká, látky s antineovaskularizačným účinkom, ATC kód: S01LA06 Mechanizmus účinku Brolucizumab je fragment humanizovanej monoklonálnej protilátky Fv s jedným reťazcom (scFv) s molekulovou hmotnosťou ~26 kDa. Zvýšená intenzita signálov cez dráhu vaskulárneho endotelového rastového faktora A (VEGF-A) sa spája s patologickou angiogenézou v očiach a edémom sietnice.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Brolucizumab sa viaže s vysokou afinitou na izoformy VEGF-A (napr. VEGF 110 , VEGF 121 a VEGF 165 ), čím bráni naviazaniu VEGF-A na jeho receptory VEGFR-1 a VEGFR-2. Inhibíciou väzby VEGF-A potláča brolucizumab proliferáciu endotelových buniek, a tým zmenšuje patologickú neovaskularizáciu a znižuje permeabilitu ciev. Farmakodynamické účinky Vlhká VPDM V štúdiách HAWK a HARRIER boli anatomické parametre, súvisiace s únikom krvi a tekutiny, ktoré charakterizujú neovaskularizáciu chorioidey (choroidal neovascularisation, CNV), súčasťou hodnotenia aktivity choroby, ktorá bola rozhodujúca pri ďašej liečbe. Zmenšenie hrúbky centrálneho čiastkového poľa sietnice (central subfield thickness, CST) a prítomnosti intraretinálnej/subretinálnej tekutiny (intraretinal/subretinal fluid, IRF/SRF) alebo tekutiny pod retinálnym pigmentovým epitelom (sub-RPE) sa pozorovalo u pacientov liečených Beovu už 4 týždne po začatí liečby a až do 48. a 96. týždňa. V 16. týždni bolo zníženie CST v obidvoch štúdiách štatisticky významné pri Beovu v porovnaní s afliberceptom (HAWK: -161 oproti -134 mikrónom; HARRIER: -174 oproti -134 mikrónom). Tento pokles oproti východiskovej hodnote CST bol tiež štatisticky významný v 48. týždni (HAWK: -173 oproti -144 mikrónom; HARRIER: -194 oproti -144 mikrónom) a udržal sa do konca každej štúdie v 96. týždni (HAWK: -175 oproti -149 mikrónom; HARRIER: -198 oproti -155 mikrónom). V 16. týždni bol percentuálny rozdiel u pacientov s IRF a/alebo SRF tekutinou v oboch štúdiách štatisticky významný pri Beovu v porovnaní s afliberceptom (HAWK: 34 % oproti 52 %; HARRIER: 29 % oproti 45 %). Tento rozdiel bol tiež štatisticky významný v 48. týždni (HAWK: 31 % oproti 45 %; HARRIER: 26 % oproti 44 %) a udržal sa do konca každej štúdie v 96. týždni (HAWK: 24 % oproti 37 %; HARRIER: 24 % oproti 39 %). V 16. týždni bol percentuálny rozdiel u pacientov s tekutinou sub-RPE v oboch štúdiách štatisticky významný pri Beovu v porovnaní s afliberceptom (HAWK: 19 % oproti 27 %; HARRIER: 16 % oproti 24 %). Tento rozdiel bol tiež štatisticky významný v 48. týždni (HAWK: 14 % oproti 22 %; HARRIER: 13 % oproti 22 %) a udržal sa do konca každej štúdie v 96. týždni (HAWK: 11 % oproti 15 %; HARRIER: 17 % oproti 22 %). V týchto štúdiách sa u pacientov liečených Beovu pozorovalo zmenšenie veľkosti CNV lézií už po 12 týždňoch, ako aj v 48. a 96. týždni po začatí liečby. DEM V štúdiách KESTREL a KITE boli súvisiace anatomické parametre súčasťou hodnotenia aktivity choroby, ktorá bola rozhodujúca pri ďalšej liečbe. Zmenšenie CST a prítomnosti IRF/SRF sa pozorovali u pacientov liečených Beovu už 4 týždne po začatí liečby a až do 52. týždňa. Tieto zmenšenia sa pozorovali až do 100. týždňa. Klinická účinnosť a bezpečnosť Vlhká VPDM Účinnosť a bezpečnosť Beovu sa stanovili v dvoch randomizovaných, multicentrických, dvojito maskovaných, aktívne kontrolovaných štúdiách fázy III (HAWK a HARRIER) u pacientov s neovaskulárnou (vlhkou) VPDM. Celkovo v týchto štúdiách bolo dva roky liečených 1 817 pacientov (1 088 dostávalo Beovu a 729 komparátor aflibercept). Vek pacientov bol v rozmedzí od 50 do 97 rokov, priemerný vek bol 76 rokov. V oboch štúdiách po prvých troch mesačných dávkach (v 0., 4. a 8. týždni) boli pacienti liečení brolucizumabom každých 12 týždňov, s možnosťou upraviť interval medzi dávkami na základe aktivity choroby na 8 týždňov. Aktivitu choroby stanovil lekár počas prvého 12-týždňového intervalu (v 16. a 20. týždni) a počas každej následnej plánovanej návštevy na podanie lieku po 12 týždňoch. Pacientom, u ktorých sa počas ktorejkoľvek z týchto návštev zistila aktivita choroby (napr. zníženie zrakovej ostrosti, zväčšenie CST a/alebo prítomnosť IRF/SRF alebo tekutiny sub-RPE), sa interval medzi podaniami upravil na 8 týždňov. Komparátor aflibercept sa podával každých 8 týždňov po prvých 3 mesačných dávkach. Výsledky Primárnym ukazovateľom účinnosti v štúdiách bola zmena najlepšie korigovanej zrakovej ostrosti (BCVA) oproti východiskovej hodnote do 48. týždňa, stanovená prostredníctvom skóre písmen early treatment diabetic retinopathy study (ETDRS), pričom primárnym cieľom bolo preukázanie neinferiority Beovu oproti afliberceptu. V oboch štúdiách sa dokázala neinferiorita účinnosti Beovu (podávaného v režime každých 12 týždňov, alebo každých 8 týždňov) oproti afliberceptu 2 mg (podávaného každých 8 týždňov). Zlepšenia zrakovej ostrosti pozorované v prvom roku sa udržali počas druhého roka. Podrobné výsledky oboch štúdií sú uvedené nižšie v tabuľke 2 a na obrázku 1. Tabuľka 2 Výsledky zrakovej ostrosti v 48. a 96. týždni v štúdiách fázy III-HAWK a HARRIER HAWK HARRIER Výsledok účinnosti Týždeň Beovu (n=360) Aflibercept 2 mg (n=360) Rozdiel (95 % IS)brolucizumab– aflibercept Beovu (n=370) Aflibercept 2 mg (n=369) Rozdiel (95 % IS)brolucizumab– aflibercept Priemerná zmena BCVA oproti východiskovej hodnote (stanovená prostredníctvom skóre písmen ETDRS) 48 6,6 (SE=0,71) 6,8 (SE=0,71) -0,2(-2,1; 1,8) p<0,0001 a) 6,9 (SE=0,61) 7,6 (SE=0,61) -0,7(-2,4; 1,0) p<0,0001 a) 36 –48 b) 6,7 (SE=0,68) 6,7 (SE=0,68) 0,0(-1,9; 1,9) p<0,0001 a) 6,5 (SE=0,58) 7,7 (SE=0,58) -1,2(-2,8; 0,4) p=0,0003 a) 96 5,9 (SE=0,78) 5,3 (SE=0,78) 0,5(-1,6; 2,7) 6,1 (SE=0,73) 6,6 (SE=0,73) -0,4(-2,5; 1,6) Pacienti so ziskom najmenej 15 písmen (%) 48 33,6 25,4 8,2(2,2; 15,0) 29,3 29,9 -0,6(-7,1; 5,8) 96 34,2 27,0 7,2(1,4; 13,8) 29,1 31,5 -2,4(-8,8; 4,1) Pacienti, ktorých zraková ostrosť sa zhoršila (zhoršenie BCVA ≥15 písmen)(%) 48 6,4 5,5 0,9(-2,7; 4,3) 3,8 4,8 -1,0(-3,9; 2,2) 96 8,1 7,4 0,7(-3,6; 4,6) 7,1 7,5 -0,4(-3,8; 3,3) BCVA: najlepšie korigovaná zraková ostrosť; chýbajúce údaje sú doplnené metódou prevedenia výsledkov z posledného pozorovania pacienta (last observation carried forward, LOCF)ETDRS: early treatment diabetic retinopathy study SE: štandardná chybaa) Hodnota p sa vzťahuje na hypotézu neinferiority s hranicou neinferiority 4,0 písmená.b) Kľúčový sekundárny ukazovateľ, zodpovedajúci rozdielom v načasovaní liečby Beovu a afliberceptom. Obrázok 1 Priemerná zmena zrakovej ostrosti oproti východiskovej hodnote do 96. týždňa v štúdiách HAWK a HARRIER HAWK Zmena ZO oproti východiskovej hodnote (písmená) 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 Čas (týždne) Beovu 6 mg (n=360) aflibercept 2 mg (n=360) HARRIER Zmena ZO oproti východiskovej hodnote (písmená) 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 Čas (týždne) Beovu 6 mg (n=370) aflibercept 2 mg (n=369) Tieto výsledky zrakovej ostrosti sa dosiahli u 56 % pacientov v štúdii HAWK a u 51 % pacientov v štúdii HARRIER liečených Beovu do 48. týždňa pri 12-týždňovom intervale medzi podaniami a u 45 % pacientov v štúdii HAWK a 39 % pacientov v štúdii HARRIER do 96. týždňa. Medzi pacientmi, ktorí sa určili ako vhodní na 12-týždňový režim počas prvého 12-týždňového intervalu, 85 % a 82 % zostalo na 12-týždňovom intervale podávania až do 48. týždňa. Medzi pacientmi s 12-týždňovým intervalom v 48. týždni zostalo 82 % a 75 % na 12-týždňovom intervale podávania až do 96. týždňa. Účinky liečby vo vyhodnotiteľných podskupinách (napr. vek, pohlavie, rasa, východisková zraková ostrosť, východisková hrúbka sietnice, typ lézií, veľkosť lézií, prítomnosť tekutiny) v každej štúdii sa spravidla zhodovali s výsledkami v celkovej populácii. Aktivita choroby sa stanovila na základe zmien zrakovej ostrosti a/alebo anatomických parametrov, vrátane CST a/alebo prítomnosti IRF/SRF alebo sub-RPE. Aktivita choroby sa hodnotila počas celého trvania štúdií. Anatomické parametre aktivity choroby boli znížené pri Beovu v porovnaní s afliberceptom v 48. a 96. týždni (pozri „Farmakodynamické účinky“). Percentuálny rozdiel u pacientov s aktivitou choroby v 16. týždni bol štatisticky významný pri Beovu v porovnaní s afliberceptom (24 % oproti 35 % v štúdii HAWK, p=0,0013; 23 % oproti 32 % v štúdii HARRIER, p=0,0021). V oboch štúdiách sa pri Beovu preukázali oproti východiskovým hodnotám klinicky významné zvýšenia vopred určeného sekundárneho ukazovateľa účinnosti pri výsledkoch hlásených pacientmi prostredníctvom National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25). Veľkosť týchto zmien bola podobná ako v publikovaných štúdiách, kde predstavovala zisk 15 písmen pri BCVA. Prínos vo výsledkoch hlásených pacientmi pretrval v druhom roku. Žiadne klinicky významné rozdiely medzi Beovu a afliberceptom sa nezistili do 48. týždňa pri zmenách oproti východiskovým hodnotám v celkovom skóre a podškálach NEI VFQ-25 (celkové videnie, bolesť očí, aktivity vyžadujúce videnie do blízka, aktivity vyžadujúce videnie do diaľky, sociálna adaptácia, duševné zdravie, obmedzenie aktivít, odkázanosť na iných, vedenie vozidla, videnie farieb a periférne videnie). Výsledky ramien s Beovu v štúdiách HAWK a HARRIER, v ktorých sa Beovu podávalo každé 4 týždne (mesačne) pri prvých troch dávkach (nasycovanie), po ktorých nasledovala udržiavacia dávka každých 12 alebo 8 týždňov, sa zreplikovali v simulačnej štúdii farmakokinetického/farmakodynamického modelu populácie, v ktorej sa Beovu podávalo každých 6 týždňov pri prvých 2 alebo 3 dávkach (nasycovanie), po ktorých nasledovala udržiavacia dávka každých 12 alebo 8 týždňov. V štúdii TALON, čo bola 64-týždňová, dvojramenná, randomizovaná, dvojito maskovaná, multicentrická štúdia fázy IIIb, v ktorej sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť Beovu v porovnaní s afliberceptom 2 mg u pacientov s neovaskulárnou VPDM, sa skúmal režim dávkovania „lieč a predlžuj“ v udržiavacej fáze. 737 pacientov bolo randomizovaných v pomere 1:1 do jedného z dvoch liečebných ramien, a to buď s brolucizumabom 6 mg, alebo s afliberceptom 2 mg. Pacienti v oboch liečebných ramenách dostávali dávku raz za 4 týždne počas prvých 3 injekcií a potom jednu injekciu po 8 týždňoch. Potom boli liečebné intervaly buď každých 8 týždňov, každých 12 týždňov alebo každých 16 týždňov až do 60. alebo 62. týždňa. Priemerná zmena BCVA oproti východiskovej hodnote v 64. týždni bola +4,7 skóre písmen ETDRS oproti +4,9 písmen ETDRS pre Beovu a aflibercept 2 mg, v uvedenom poradí. Výsledky liečebných intervalov v 64. týždni sú uvedené v tabuľke 3. Tabuľka 3 Posledný interval liečby bez aktivity ochorenia: podiel pacientov v 64. týždni Rameno štúdie Interval (týždne) Brolucizumab 6 mg n=366 Aflibercept 2 mg n=368 4 23,2 % 41,8 % 8 26,0 % 22,0 % 12 22,4 % 23,9 % 16 28,4 % 12,2 % 255 osôb, ktoré ukončili štúdiu TALON, bolo zaradených do 56 týždňovej otvorenej jednoramennej predĺženej štúdie TALON a liečených režimom dávkovania brolucizumabu „lieč a predlžuj“ bez fázy nasadenia a s maximálnym intervalom liečby do 20 týždňov. V 56. týždni viac ako 50 % z 237 osôb, ktoré dostali aspoň 2 injekcie, malo liečebný interval 16 týždňov (24,9 %) alebo 20 týždňov (28,7 %) a nemalo žiadnu aktivitu ochorenia, pričom zraková ostrosť sa udržala počas celej štúdie. DEM Účinnosť a bezpečnosť Beovu sa stanovili v dvoch randomizovaných, multicentrických, dvojito maskovaných, aktívne kontrolovaných štúdiách fázy III (KESTREL a KITE) u pacientov s poškodením zraku v dôsledku diabetického edému makuly. Celkovo v týchto štúdiách bolo počas dvoch rokov liečených 926 pacientov (558 brolucizumabom a 368 afliberceptom 2 mg). Vek pacientov bol v rozmedzí od 23 do 87 rokov, priemerný vek bol 63 rokov. V oboch štúdiách, po prvých piatich dávkach (v 0., 6., 12., 18. a 24. týždni), boli pacienti liečení brolucizumabom každých 12 týždňov, s možnosťou úpravy intervalu medzi dávkami na základe aktivity choroby každých 8 týždňov. Aktivitu choroby stanovil lekár počas prvého 12-týždňového intervalu (v 32. a 36. týždni) a počas každej následnej plánovanej kontroly liečby. Pacientom, u ktorých sa počas ktorejkoľvek z týchto kontrolných návštev zistila aktivita choroby (napr. zníženie zrakovej ostrosti, zväčšenie CST), sa interval medzi podaniami upravil na každých 8 týždňov. V štúdii KITE sa v 2. roku mohol predĺžiť interval medzi podaniami na 16 týždňov u pacientov, ktorí nevykazovali aktivitu choroby. Komparátor aflibercept sa podával každých 8 týždňov po prvých 5 mesačných dávkach. Výsledky Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti v štúdiách bola zmena BCVA oproti východiskovej hodnote do 52. týždňa, stanovená prostredníctvom skóre písmen ETDRS, pričom primárnym cieľom bolo preukázanie neinferiority Beovu oproti afliberceptu 2 mg. V oboch štúdiách sa dokázala neinferiorita účinnosti Beovu (podávaného v režime každých 12 týždňov alebo každých 8 týždňov) oproti afliberceptu 2 mg (podávaného každých 8 týždňov). Výsledky KESTREL a KITE tiež preukázali neinferioritu Beovu oproti afliberceptu 2 mg pri kľúčovom sekundárnom koncovom ukazovateli (priemerná zmena BCVA oproti východiskovej hodnote počas obdobia od 40. týždňa do 52. týždňa). Zlepšenie zrakovej ostrosti pozorované v prvom roku sa zachovalo aj v druhom roku. Podrobné výsledky oboch štúdií sú uvedené nižšie v tabuľke 4 a na obrázku 2. Tabuľka 4 Výsledky zrakovej ostrosti v 52. a 100. týždni v štúdiách fázy III - KESTREL a KITE KESTREL KITE Výsledok Týždeň Beovu Aflibercept Rozdiel Beovu Aflibercept Rozdiel účinnosti (n=189) 2 mg (95 % IS) (n=179) 2 mg (95 % IS) (n=187) brolucizumab – (n=181) brolucizumab – aflibercept aflibercept Zmena BCVA 52 9,2 10,5 -1,3 10,6 9,4 1,2 oproti (0,57) (0,57) (-2,9; 0,3) (0,66) 0,66) (-0,6; 3,1) východiskovej P <0.001 a P <0,001 a hodnote(stanovená prostredníctvom 40-52 9,0(0,53) 10,5(0,53) -1,5(-3,0; 0,0) P <0,001 a 10,3(0,62) 9,4(0,62) 0,9(-0,9; 2,6) P <0,001 a skóre písmenETDRS) – LSpriemer SE 100 8,8(0,75) 10,6(0,75) -1,7(-3,8; 0,4) 10,9(0,85) 8,4(0,85) 2,6(0,2; 4,9) Zisk najmenej 52 36,0 40,1 -4,1 46,8 37,2 9,6 15 písmen (-13,3; 5,9) (-0,4; 20,2) BCVA oproti východiskovejhodnote alebo 100 39,2 42,2 -3,0(-12,5; 6,3) 50,4 36,9 13,6(3,3; 23,5) BCVA ≥84 písmen (%) BCVA: najlepšie korigovaná zraková ostrosť; hodnotenia BCVA po začatí alternatívnej liečby DEM v štúdii oka boli cenzurované a nahradené poslednou hodnotou pred začiatkom tejto alternatívnej liečby.ETDRS: early treatment diabetic retinopathy study LS: least-squareSE: štandardná chybaa Hodnota p sa vzťahuje na hypotézu neinferiority s hranicou neinferiority 4,0 písmená Obrázok 2 Priemerná zmena zrakovej ostrosti oproti východiskovej hodnote do 100. týždňa v štúdiách KESTREL a KITE KESTREL Zmena ZO oproti východiskovej hodnote (písmená) 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100 Čas (týždne) Beovu 6mg (N=189) Aflibercept 2mg (N=187) KITE Zmena ZO oproti východiskovej hodnote (písmená) 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100 Čas (týždne) Beovu 6mg (N=179) Aflibercept 2mg (N=181) Tieto zvýšenia zrakovej ostrosti sa dosiahli u 55 % a 50 % pacientov liečených Beovu v 12-týždňovom dávkovacom intervale v 52. týždni a u 44 % a 37 % pacientov liečených Beovu v 12-týždňovom alebo 12-týždňovom/16-týždňovom dávkovacom intervale v 100. týždni v štúdiách KESTREL a KITE v uvedenom poradí. Spomedzi pacientov identifikovaných ako vhodných na 12-týždňový režim počas prvého 12-týždňového intervalu zostalo 70 % na minimálne 12-týždňovom intervale v 100. týždni v oboch štúdiách. V štúdii KITE bolo 25 % pacientov liečených Beovu v 16-týždňovom dávkovacom intervale v 100. týždni. Účinky liečby vo vyhodnotiteľných podskupinách (napr. vek, pohlavie, východisková hodnota HbA1c, východisková zraková ostrosť, východisková hrúbka centrálneho čiastkového poľa sietnice, typ lézie DEM, trvanie DEM od diagnózy, stav retinálnej tekutiny) sa v každej štúdii spravidla zhodovali s výsledkami v celkovej populácii. V štúdiách KESTREL a KITE sa aktivita choroby hodnotila počas celého trvania štúdií na základe zmien zrakovej ostrosti a/alebo anatomických parametrov, vrátane CST a/alebo prítomnosti IRF/SRF. Zníženie CST oproti východiskovej hodnote pretrvalo až do 100. týždňa. V 100. týždni bol podiel pacientov s IRF/SRF nižší u pacientov liečených Beovu (42 % KESTREL and 41 % KITE) v porovnaní s pacientami liečenými afliberceptom 2 mg (54 % KESTREL and 57 % KITE). Skóre závažnosti diabetickej retinopatie (Diabetic retinopathy severity score, DRSS) sa hodnotilo v štúdiách KESTREL a KITE. Na začiatku malo 98,1 % pacientov v KESTREL aj KITE stúpajúce DRSS skóre. Na základe súhrnnej analýzy Beovu preukázal neinferioritu v porovnaní s afliberceptom 2 mg v pomere osôb s aspoň 2-stupňovým zlepšením oproti východiskovej hodnote v DRSS v 52. týždni, pričom sa použila hranica neinferiority 10 %. Odhadované percentuálne podiely boli 28,9 % pri Beovu a 24,9 % v prípade afliberceptu 2 mg, čo viedlo k rozdielu v liečbe 4,0 % (95 % IS: [-0,6; 8,6]). V 100. týždni bol podiel pacientov s ≥2-stupňovým zlepšením DRSS skóre oproti východiskovej hodnote do 100. týždňa 32,8 % pri Beovu a 29,3 % v prípade afliberceptu 2 mg v štúdii KESTREL a 35,8 % pri Beovu a 31,1 % pri aflibercepte 2 mg v štúdii KITE. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Beovu vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre neovaskulárnu VPDM a DEM (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).