Epivir 10 mg/ml Perorálny roztok

Farmakoterapeutická skupina: Nukleozidový analóg, ATC kód: J05AF05.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ Mechanizmus účinku Lamivudín je nukleozidový analóg, ktorý je účinný proti vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV) a vírusu hepatitídy B (HBV). Lamivudín je intracelulárne metabolizovaný na aktívnu látku, lamivudín 5´- trifosfát. Hlavným mechanizmom účinku je pôsobenie ako terminátor reťazca pri reverznej transkripcii vírusu. Trifosfát má selektívnu inhibičnú aktivitu voči replikácii HIV-1 a HIV-2 in vitro. Je tiež aktívny proti klinickým izolátom HIV, ktoré sú rezistentné na zidovudín. V podmienkach in vitro sa nepozorovali žiadne antagonistické účinky pri lamivudíne a iných antiretrovirotikách (testované látky: abakavir, didanozín, nevirapín a zidovudín). Rezistencia HIV-1 rezistencia na lamivudín zahŕňa vývoj zmeny aminokyseliny M184V blízko aktívneho miesta vírusovej reverznej transkriptázy (RT). Táto zmena vzniká in vitro a aj u pacientov infikovaných vírusom HIV liečeným antiretrovírusovou terapiou obsahujúcou lamivudín. Mutanty M184V prejavujú značne redukovanú citlivosť na lamivudín a ukazujú zmenšenú vírusovú replikačnú schopnosť in vitro. In vitro štúdie naznačujú, že vírusové izoláty rezistentné na zidovudín sa môžu stať citlivými na zidovudín, ak súčasne získajú rezistenciu na lamivudín. Klinická relevancia týchto zistení však naďalej zostáva nie dostatočne definovaná. Údaje in vitro poukazujú na to, že pokračovanie v antiretrovírusovej liečbe lamivudínom aj napriek vzniku M184V môže poskytnúť reziduálny antiretrovírusový účinok (pravdepodobne kvôli narušenej replikačnej schopnosti vírusu). Klinický význam týchto zistení nie je stanovený. Dostupné klinické údaje sú v skutočnosti veľmi obmedzené a v praxi vylučujú vyvodenie akéhokoľvek spoľahlivého záveru. V každom prípade sa má pred udržiavacou liečbou lamivudínom vždy uprednostniť nasadenie citlivých NRTIs. O udržiavacej liečbe lamivudínom aj napriek vzniku mutácie M184V sa má preto uvažovať len v prípadoch, keď nie sú k dispozícii žiadne iné účinné NRTIs. Skrížená rezistencia vyvolaná M184V RT je obmedzená v rámci antiretrovírusových látok z triedy nukleozidových inhibítorov. Zidovudín a stavudín si uchovávajú svoje antiretrovírusové účinky proti vírusu HIV-1 rezistentnému na lamivudín. Abakavir si uchováva svoje antiretrovírusové účinky proti vírusu HIV-1 rezistentnému na lamivudín, ktorý prechováva len mutáciu M184V. Mutant M184V RT ukazuje < 4-násobné zníženie v citlivosti na didanozín; klinický význam týchto zistení nie je známy. Testovanie citlivosti in vitro nie je štandardizované a výsledky sa môžu líšiť v závislosti od metodologických faktorov. Lamivudín preukazuje nízku cytotoxicitu na periférne krvné lymfocyty, na stanovené lymfocytové a monocyto-makrofágové bunkové línie a na množstvo progenitorových buniek kostnej drene in vitro. Klinická účinnosť a bezpečnosť V klinických skúškach lamivudín v kombinácii so zidovudínom znižuje množstvo vírusovej záťaže HIV-1 a zvyšuje počet CD4 buniek. Záverečné klinické údaje ukázali, že lamivudín v kombinácii so zidovudínom má za následok významný pokles rizika progresie ochorenia a mortality. Klinické štúdie dokázali, že kombinácia lamivudín a zidovudín oddiaľuje objavenie sa izolátov rezistentných na zidovudín u jedincov bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby. Lamivudín bol značne používaný ako komponent antiretrovírusovej kombinovanej terapie inými antiretrovírusovými látkami tej istej triedy (NRTIs) alebo odlišných tried (PIs, nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy). Dôkazy z klinických skúšaní získané u pediatrických pacientov, ktorí užívali lamivudín s ďalšími antiretrovirotikami (abakavir, nevirapín/efavirenz alebo zidovudín), ukázali, že profil rezistencie pozorovaný u pediatrických pacientov je podobný profilu rezistencie pozorovanému u dospelých, a to z hľadiska zistených genotypových substitúcií a ich relatívnej frekvencie. V klinických skúšaniach sa vírusová rezistencia rozvinula častejšie u detí, ktoré užívali perorálny roztok lamivudínu súbežne s ďalšími antiretrovirotikami vo forme perorálnych roztokov, ako u detí, ktoré užívali tablety (pozri opis klinických skúseností v pediatrickej populácii (štúdia ARROW) a časť 5.2). Viaclieková antiretrovírusová terapia obsahujúca lamivudín sa ukázala byť účinnou u pacientov bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby ako aj u pacientov, u ktorých boli prítomné vírusy obsahujúce mutácie M184V. Vzťah medzi citlivosťou HIV na lamivudín in vitro a klinickou odpoveďou na terapiu obsahujúcu lamivudín sa stále skúma. Lamivudín v dávke 100 mg jedenkrát denne bol taktiež účinný v liečbe dospelých pacientov s chronickou infekciou HBV (podrobnosti klinických štúdií pozri preskripčné informácie pre Zeffix). V liečbe infekcie HIV sa však ako účinná ukázala len denná dávka 300 mg lamivudínu (v kombinácii s inými antiretrovírusovými látkami). Lamivudín nebol špecificky skúmaný u pacientov s HIV súbežne infikovaných HBV. Dávkovanie jedenkrát denne (300 mg jedenkrát denne): Klinická štúdia nedokázala žiadny rozdiel medzi dávkovacími schémami Epiviru podávaného jedenkrát denne a Epiviru podávaného dvakrát denne. Tieto výsledky boli získané u populácie bez predchádzajúcej antiretrovírusovej liečby, ktorá pozostávala najmä z asymptomatických pacientov infikovaných HIV (CDC štádium A). Pediatrická populácia: v rámci randomizovanej, multicentrickej, kontrolovanej štúdie s HIV-infikovanými pediatrickými pacientmi sa uskutočnilo randomizované porovnanie schémy zahŕňajúcej jedenkrát denne vs. dvakrát denne podávanú dávku abakaviru a lamivudínu. Do štúdie ARROW (COL105677) bolo zaradených 1 206 pediatrických pacientov vo veku od 3 mesiacov do 17 rokov, ktorým sa podávala dávka stanovená podľa odporúčaní na dávkovanie podľa skupín založených na telesnej hmotnosti, ktoré sú uvedené v smerniciach pre liečbu vydaných Svetovou zdravotníckou organizáciou (Antiretrovírusová liečba HIV infekcie u dojčiat a detí, 2006). Po 36 týždňoch liečby s použitím schémy s dávkou abakaviru a lamivudínu podávanou dvakrát denne bolo 669 vhodných osôb randomizovaných tak, aby buď pokračovali v užívaní abakaviru a lamivudínu dvakrát denne, alebo prešli na užívanie abakaviru a lamivudínu jedenkrát denne počas aspoň 96 týždňov. Treba poznamenať, že z tejto štúdie neboli k dispozícii klinické údaje týkajúce sa detí mladších ako jeden rok. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke uvedenej nižšie: Virologická odpoveď na základe hladiny HIV-1 RNA v plazme nižšej ako 80 kópií/ml v 48. týždni a 96. týždni pri randomizácii na jedenkrát denne vs. dvakrát denne podávanú dávku abakaviru + lamivudínu v štúdii ARROW (observačná analýza) Dvakrát denne N (%) Jedenkrát denne N (%) 0. týždeň (po ≥ 36-týždňovej liečbe) Hladina HIV-1 RNAv plazme < 80 kópií/ml 250/331 (76) 237/335 (71) Rozdiel v riziku(jedenkrát denne vs. dvakrát denne) -4,8 % (95 % IS -11,5 % až +1,9 %), p=0,16 48. týždeň Hladina HIV-1 RNAv plazme < 80 kópií/ml 242/331 (73) 236/330 (72) Rozdiel v riziku (jedenkrát denne vs.dvakrát denne) -1,6 % (95 % IS -8,4 % až +5,2 %), p=0,65 96. týždeň Hladina HIV-1 RNAv plazme < 80 kópií/ml 234/326 (72) 230/331 (69) Rozdiel v riziku (jedenkrát denne vs.dvakrát denne) -2,3 % (95 % IS -9,3 % až +4,7 %), p=0,52 Vo farmakokinetickej štúdii (PENTA 15) prešli štyri osoby mladšie ako 12 mesiacov, u ktorých sa dosiahlo potlačenie replikácie vírusu, zo schémy s dávkou perorálneho roztoku abakaviru plus lamivudínu podávanou dvakrát denne na schému s dávkou podávanou jedenkrát denne. V 48. týždni mali tri osoby nedetegovateľnú vírusovú záťaž a jedna osoba mala hladinu HIV-RNA v plazme 900 kópií/ml. U týchto osôb sa nezistili žiadne obavy súvisiace s bezpečnosťou. Preukázalo sa, že skupina, v ktorej sa dávka abakaviru + lamivudínu podávala jedenkrát denne, bola noninferiórna v porovnaní so skupinou, v ktorej sa dávka podávala dvakrát denne, čo sa zistilo podľa vopred stanovenej hranice noninferiority -12 %, a to v zmysle primárneho cieľového ukazovateľa, ktorým bolo dosiahnutie < 80 kópií/ml v 48. týždni ako aj v 96. týždni (sekundárny cieľový ukazovateľ), a v zmysle všetkých ďalších sledovaných prahových hodnôt (< 200 kópií/ml, < 400 kópií/ml, < 1 000 kópií/ml), ktoré ešte stále spadali pod uvedenú hranicu noninferiority. Pri overovaní výsledkov analýz podskupín z hľadiska heterogénnosti jedenkrát vs. dvakrát denne podávanej dávky sa nepreukázal významný vplyv pohlavia, veku alebo vírusovej záťaže v čase randomizácie. Závery podporili noninferioritu bez ohľadu na metódu analýzy. V čase randomizácie na jedenkrát denne vs. dvakrát denne podávanú dávku (0. týždeň) sa u pacientov, ktorí predtým užívali lieky vo forme tabliet, zaznamenal vyšší výskyt supresie vírusovej záťaže ako u pacientov, ktorí predtým užívali akékoľvek lieky vo forme roztokov v ktoromkoľvek čase. Tieto rozdiely sa pozorovali v každej odlišnej vekovej skupine zaradenej do štúdie. Tento rozdiel vo výskyte supresie medzi tabletami a roztokmi sa zachoval až do 96. týždňa pri dávke podávanej jedenkrát denne. Percento osôb randomizovaných na jedenkrát denne vs. dvakrát denne podávanú dávku abakaviru + lamivudínu v štúdii ARROW, ktoré mali hladinu HIV-1 RNA v plazme < 80 kópií/ml: analýza podskupín podľa liekovej formy Dvakrát denne Hladina HIV-1 RNA v plazme< 80 kópií/ml: n/N (%) Jedenkrát denne Hladina HIV-1 RNA v plazme< 80 kópií/ml: n/N (%) 0. týždeň (po 36-týždňovej liečbe) Režim s akýmkoľvek roztokomv ktoromkoľvek čase 14/26 (54) 15/30 (50) Režim založený iba na tabletách počascelej doby liečby 236/305 (77) 222/305 (73) 96. týždeň Režim s akýmkoľvek roztokomv ktoromkoľvek čase 13/26 (50) 17/30 (57) Režim založený iba na tabletách počas celej doby liečby 221/300 (74) 213/301 (71) Analýzy genotypovej rezistencie sa vykonali na vzorkách s hladinou HIV-1 RNA v plazme > 1 000 kópií/ml. Viac prípadov rezistencie sa zistilo u pacientov, ktorí predtým užívali roztok lamivudínu, v kombinácii s inými antiretrovirotikami vo forme roztokov, v porovnaní s pacientmi, ktorí užívali podobné dávky lamivudínu vo forme tabliet. Toto zistenie je v zhode s nižším výskytom vírusovej supresie pozorovanej u týchto pacientov.