Abrysvo Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: očkovacie látky, iné vírusové očkovacie látky, ATC kód: J07BX05 Mechanizmus účinku Abrysvo obsahuje dva rekombinantné stabilizované RSV predfúzne F antigény reprezentujúce podskupiny RSV-A a RSV-B.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Predfúzny F antigén je primárnym cieľom neutralizačných protilátok, ktoré blokujú infekciu RSV. Po intramuskulárnom podaní predfúzne F antigény vyvolávajú imunitnú odpoveď, ktorá chráni pred ochorením dolných dýchacích ciest (ODDC) súvisiacim s RSV. U dojčiat narodených matkám, ktoré boli očkované Abrysvom medzi 24. a 36. gestačným týždňom, je ochrana pred ODDC súvisiacim s RSV výsledkom prenosu RSV neutralizačných protilátok cez placentu. Dospelí vo veku 18 rokov a viac rokov sú chránení prostredníctvom aktívnej imunizácie. Klinická účinnosť Dojčatá od narodenia do veku 6 mesiacov prostredníctvom aktívnej imunizácie gravidných osôb Klinické skúšanie 1 bolo multicentrické, randomizované (1:1), dvojito zaslepené, placebom kontrolované klinické skúšanie fázy 3 na hodnotenie účinnosti jednej dávky Abrysva v prevencii ODDC súvisiaceho s RSV u dojčiat narodených gravidným osobám očkovaným medzi 24. a 36. gestačným týždňom. Potreba opätovného očkovania pri následných graviditách nebola stanovená. ODDC súvisiace s RSV bolo definované ako návšteva s lekárskym ošetrením u jedincov s potvrdením RSV reverznou transkripčnou polymerázovou reťazovou reakciou (RT-PCR) a s jedným alebo viacerými nasledovnými respiračnými príznakmi: rýchle dýchanie, nízka saturácia kyslíkom (SpO 2 < 95 %) a zaťahovanie subkostálnych priestorov. Závažné ODDC súvisiace s RSV bolo definované ako ochorenie, ktoré spĺňa kritériá pre ODDC súvisiace s RSV a navyše aspoň jedno z nasledovných kritérií: veľmi rýchle dýchanie, nízka saturácia kyslíkom (SpO2 < 93 %), vysoko prietoková suplementácia kyslíka pomocou nosnej kanyly alebo mechanickej ventilácie, prijatie na jednotku intenzívnej starostlivosti na > 4 hodiny a/alebo neschopnosť reagovať/bezvedomie. V tomto klinickom skúšaní sa 3 711 gravidných osôb s nekomplikovanou, jednoplodovou graviditou randomizovalo do skupiny s Abrysvom a 3 709 do skupiny s placebom. Účinnosť očkovacej látky (Vaccine Efficacy; VE) bola definovaná ako relatívne zníženie rizika koncového ukazovateľa v skupine s Abrysvom v porovnaní so skupinou s placebom pre dojčatá narodené gravidným osobám, ktoré absolvovali priradenú intervenciu. Pri primárnej analýze boli hodnotené paralelne dva primárne koncové ukazovatele účinnosti, a to závažné lekársky ošetrené RSV-pozitívne ODDC a lekársky ošetrené RSV-pozitívne ODDC, ku ktorým došlo do 90, 120, 150 alebo 180 dní po narodení. Z gravidných žien, ktoré dostali Abrysvo, bolo 65 % belošiek, 20 % černošiek alebo afroameričaniek a 29 % Hispániek/Latinskoameričaniek. Medián veku bol 29 rokov (rozsah 16-45 rokov); 0,2 % účastníčok bolo mladších ako 18 rokov a 4,3 % bolo mladších ako 20 rokov. Medián gestačného veku pri očkovaní bol 31 týždňov a 2 dni (rozsah 24 týždňov a 0 dní až 36 týždňov a 4 dni). Medián gestačného veku dojčaťa pri narodení bol 39 týždňov a 1 deň (rozsah 27 týždňov a 3 dni až 43 týždňov a 6 dní). Účinnosť očkovacej látky je uvedená v tabuľkách 2 a 3. Tabuľka 2 Účinnosť očkovacej látky Abrysvo proti závažnému lekársky ošetrenému ODDC spôsobenému RSV u dojčiat od narodenia do veku 6 mesiacov prostredníctvom aktívnej imunizácie gravidných osôb – klinické skúšanie 1 Časové obdobie Abrysvo Počet prípadovN = 3 495 Placebo Počet prípadovN = 3 480 % VE (IS) a 90 dní 6 33 81,8 (40,6; 96,3) 120 dní 12 46 73,9 (45,6; 88,8) 150 dní 16 55 70,9 (44,5; 85,9) 180 dní 19 62 69,4 (44,3; 84,1) IS = interval spoľahlivosti, VE = účinnosť očkovacej látky a 99,5 % IS po 90 dňoch; 97,58 % IS pre neskoršie intervaly Tabuľka 3 Účinnosť očkovacej látky Abrysvo proti lekársky ošetrenému ODDC spôsobenému RSV u dojčiat od narodenia do veku 6 mesiacov prostredníctvom aktívnej imunizácie gravidných osôb – klinické skúšanie 1 Časové obdobie Abrysvo Počet prípadovN = 3 495 Placebo Počet prípadovN = 3 480 % VE (IS) a 90 dní 24 56 57,1 (14,7; 79,8) 120 dní 35 81 56,8 (31,2; 73,5) 150 dní 47 99 52,5 (28,7; 68,9) 180 dní 57 117 51,3 (29,4; 66,8) IS = interval spoľahlivosti, VE = účinnosť očkovacej látky a 99,5 % IS po 90 dňoch; 97,58 % IS pre neskoršie intervaly Bola vykonaná post hoc analýza VE podľa gestačného veku matky. Pre závažné lekársky ošetrené ODDC vyskytujúce sa do 180 dní bola VE 57,2 % (95 % IS 10,4; 80,9) pre ženy očkované v skorej fáze gravidity (24 až < 30 týždňov) a 78,1 % (95 % IS 52,1; 91,2) pre ženy očkované neskôr vo vhodnej fáze gravidity (30 až 36 týždňov). Pre lekársky ošetrené ODDC vyskytujúcich sa do 180 dní bola VE pre ženy očkované v skorej fáze gravidity (24 až < 30 týždňov) 30,9 % (95 % IS 14,4; 58,9) a 62,4 % (95 % IS 41,6; 76,4) pre ženy očkované neskôr vo vhodnej fáze gravidity (30 až 36 týždňov). Osoby vo veku 60 a viac rokov Klinické skúšanie 2 bolo multicentrické, randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované klinické skúšanie fázy 3 na hodnotenie účinnosti Abrysva v prevencii ODDC súvisiaceho s RSV u osôb vo veku 60 a viac rokov. ODDC súvisiace s RSV je definované ako RSV ochorenie potvrdené RT-PCR s dvoma a viacerými alebo tromi a viacerými respiračnými príznakmi do 7 dní od nástupu príznakov, ktoré zároveň trvajú viac ako 1 deň počas rovnakého ochorenia: nový alebo zhoršený kašeľ, sipot, produkcia hlienov, dýchavičnosť alebo tachypnoe (≥ 25 dychov/min. alebo 15 % nárast oproti východiskovej hodnote v pokoji). Účastníci boli randomizovaní (1:1) do skupiny, ktorá dostala Abrysvo (n = 18 487) alebo do skupiny, ktorá dostala placebo (n = 18 479). Zaraďovanie bolo stratifikované podľa veku, 60 - 69 rokov (63 %), 70 - 79 rokov (32 %) a ≥ 80 rokov (5 %). Do tohto klinického skúšania mohli byť zaradení účastníci so stabilnými chronickými základnými ochoreniami a 52 % účastníkov malo aspoň jedno vopred špecifikované ochorenie, 16 % účastníkov bolo zaradených so stabilnými chronickými kardiopulmonálnymi ochoreniami, ako sú astma (9 %), chronická obštrukčná choroba pľúc (7 %) alebo kongestívne zlyhávanie srdca (2 %). Do klinického skúšania nemohli byť zaradené imunokompromitované osoby. Primárnym cieľom bolo hodnotenie účinnosti očkovacej látky (VE), ktorá bola definovaná ako relatívna redukcia rizika prvej epizódy ODDC súvisiaceho s RSV v skupine s Abrysvom v porovnaní so skupinou s placebom v prvej RSV sezóne. Z účastníkov, ktorí dostali Abrysvo, bolo 51 % mužov a 80 % bolo belochov, 12 % černochov alebo Afroameričanov a 42 % Hispáncov/Latinskoameričanov. Medián veku účastníkov bol 67 rokov (rozsah 59 – 95 rokov). Na konci prvej RSV sezóny analýza preukázala štatisticky signifikantnú účinnosť pre Abrysvo v redukovaní ODDC súvisiaceho s RSV s ≥ 2 príznakmi a s ≥ 3 príznakmi. Informácie o účinnosti očkovacej látky na konci prvej RSV sezóny (medián času ďalšieho sledovania 7,4 mesiaca) sú uvedené v tabuľke 4. Tabuľka 4 Účinnosť očkovacej látky Abrysvo proti RSV ochoreniu – aktívna imunizácia osôb vo veku 60 a viac rokov – klinické skúšanie 2 Koncovýukazovateľ účinnosti Abrysvo Placebo VE (%) (95 % IS) N n N n Prvá epizóda Celkovo 18 058 15 18 076 43 65,1 (35,9; 82,0) ODDC súvisiaceho s RSV s ≥ 2 príznakmi a Vo veku 60-69 rokov 11 305 10 11 351 25 60,0 (13,8; 82,9) Vo veku 70-79 rokov 5 750 4 5 742 12 66,7 (-10,0; 92,2) S ≥ 1 signifikantným 9 377 8 9 432 22 63,6 (15,2; 86,0) základným ochorením Prvá epizóda Celkovo 18 058 2 18 076 18 88,9 (53,6; 98,7) ODDC súvisiaceho s RSV s ≥ 3 príznakmi b Vo veku 60-69 rokov 11 305 2 11 351 11 81,8 (16,7; 98,0) Vo veku 70-79 rokov 5 750 0 5 742 4 100 (-51,5; 100,0) S ≥ 1 signifikantným 9 377 2 9 432 11 81,8 (16,7; 98,0) základným ochorením IS – interval spoľahlivosti, RSV – respiračný syncyciálny vírus, VE – účinnosť očkovacej látky N = počet účastníkov; n = počet prípadov a V exploratívnej analýze v RSV podskupine A (Abrysvo n = 3, placebo n = 16) VE bola 81,3 % (IS 34,5; 96,5) a v RSV podskupine B (Abrysvo n = 12, placebo n = 26) bola VE 53,8 % (IS 5,2; 78,8). b V exploratívnej analýze v RSV podskupine A (Abrysvo n = 1, placebo n = 5) VE bola 80,0 % (IS -78,7; 99,6) a v RSV podskupine B (Abrysvo n = 1, placebo n = 12) bola VE 91,7 % (IS 43,7; 99,8). Účinnosť očkovacej látky v podskupine účastníkov vo veku 80 rokov a starších (995 účastníkov v skupine s Abrysvom a 981 účastníkov v skupine s placebom) nebolo možné vyvodiť z dôvodu nízkeho celkového počtu prípadov, ku ktorým došlo (7 prípadov ODDC súvisiaceho s RSV s ≥ 2 príznakmi a 3 prípady ODDC súvisiaceho s RSV s ≥ 3 príznakmi). Účinnosť proti ochoreniu dolných dýchacích ciest súvisiacemu s RSV počas 2 RSV sezón u jedincov vo veku 60 rokov a starších Počas 2 RSV sezón s mediánom času ďalšieho sledovania 16,4 mesiaca bola VE proti ODDC súvisiacemu s RSV s ≥ 2 príznakmi 58,8 % (95 % IS 43,0; 70,6; 54 prípadov v skupine s Abrysvom a 131 prípadov v skupine s placebom) a ≥ 3 príznakmi 81,5 % (95 % IS 63,3, 91,6; 10 prípadov v skupine s Abrysvom a 54 prípadov v skupine s placebom). VE proti ODDC súvisiacemu s RSV, ktoré bolo spôsobené RSV-A a RSV-B, bola 66,3 % (95 % IS 47,2; 79,0), respektíve 50,0 % (95 % IS 18,5, 70,0) v prípadoch s ≥ 2 príznakmi ODDC, a 80,6 % (95 % IS 52,9; 93,4), respektíve 86,4 % (95 % IS 54,6; 97,4) v prípadoch s ≥ 3 príznakmi ODDC. V priebehu 2 RSV sezón boli analýzy VE v podskupinách podľa veku a signifikantných základných ochorení konzistentné s VE na konci prvej sezóny RSV a podporujú konzistentnú VE v rôznych skupinách podľa veku a rizika. Imunogenita u osôb vo veku 18 až 59 rokov Klinické skúšanie 3 bolo multicentrické, randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované klinické skúšanie fázy 3 na hodnotenie bezpečnosti a imunogenity Abrysva u osôb vo veku 18 až 59 rokov, ktoré sa považovali za osoby s vysokým rizikom rozvoja závažného ODDC spôsobeného RSV. Do klinického skúšania 3 boli zaradené osoby, ktoré mali chronické pľúcne (vrátane astmy), kardiovaskulárne (s výnimkou izolovanej hypertenzie), obličkové, pečeňové, neurologické, hematologické alebo metabolické poruchy (vrátane diabetes mellitus a hyper/hypotyreózy). Účastníci boli randomizovaní (2 : 1) tak, aby dostali jednu dávku Abrysva (n = 437) alebo placeba (n = 217). Pokiaľ ide o vek, rasu a etnickú príslušnosť boli demografické charakteristiky v klinickom skúšaní 3 vo všeobecnosti podobné u účastníkov, ktorí dostali Abrysvo ako aj u účastníkov, ktorí dostali placebo. Päťdesiattri percent (53 %) bolo vo veku 18 až 49 rokov a 47 % bolo vo veku 50 až 59 rokov. Skupiny s očkovacou látkou a s placebom boli podobné, pokiaľ ide o prítomnosť najmenej jedného vopred špecifikovaného zdravotného stavu, čo zahŕňalo 53 % s ≥ 1 chronickým pľúcnym ochorením, 8 % s ≥ 1 kardiovaskulárnym ochorením, 42 % s cukrovkou a 31 % s ≥ 1 iným ochorením (ochorením pečene, obličiek, neurologickým, hematologickým alebo iným metabolickým ochorením). Účinnosť očkovacej látky u osôb vo veku 18 až 59 rokov je odvodená imunopremostením (immunobridging) s klinickým skúšaním 2, v ktorom sa účinnosť očkovacej látky preukázala u osôb vo veku 60 a viac rokov. Kritériá non-inferiority boli splnené u vysokorizikových osôb vo veku 18 až 59 rokov v porovnaní s náhodne vybranou imunogénnou podskupinou osôb (externá kontrolná skupina) vo veku ≥ 60 rokov z klinického skúšania 2 pre pomer geometrických priemerov titrov (GMT) neutralizačných protilátok proti RSV na základe dolných hraníc 2-stranných 95 % IS > 0,667 (1,5-násobná hranica non-inferiority) a pre rozdiel v miere sérologickej odpovede na základe dolných hraníc 2-stranných 95 % IS > -10 % pre RSV A aj pre RSV B. Tabuľka 5 Porovnanie modelovo upravených titrov GMT neutralizačných protilátok proti RSV 1 mesiac po očkovaní s Abrysvom, medzi vysokorizikovými osobami vo veku 18 až 59 rokov (klinické skúšanie 3) a osobami vo veku 60 a viac rokov (klinické skúšanie 2) Klinické skúšanie 3,vysokorizikové osoby vo veku 18 - 59 rokov Klinické skúšanie 2,≥ 60 rokov Porovnanie ANCOVA RSVpodskupiny n Upravené GMT(95 % IS) n Upravené GMT(95 % IS) Upravené GMR(95 % IS) A 435 41 097(37 986; 44 463) 408 26 225(24 143; 28 486) 1,57 (1,396; 1,759) B 437 37 416(34 278; 40 842) 408 24 680(22 504; 27 065) 1,52 (1,333; 1,725) IS – interval spoľahlivosti; GMR – pomer geometrických priemerov; GMT – geometrický priemer titrov Tabuľka 6 Porovnanie miery sérologickej odpovede podľa neutralizačných protilátok proti RSV 1 mesiac po očkovaní s Abrysvom, medzi vysokorizikovými osobami vo veku 18 až 59 rokov (klinické skúšanie 3) a osobami vo veku 60 a viac rokov (klinické skúšanie 2) Klinické skúšanie 3, vysokorizikové osoby vo veku18 - 59 rokov Klinické skúšanie 2,≥ 60 rokov Porovnanie RSVpodskupiny n/N (%) 95 % IS n/N (%) 95 % IS Rozdiel(95% IS) A 405/435 (93) 90,3; 95,3 359/408 (88) 84,4; 91,0 5,1 (1,2; 9,2) B 408/437 (93) 90,6; 95,5 347/408 (85) 81,2; 88,4 8,3 (4,2; 12,6) IS – interval spoľahlivosti Imunogenita u imunokompromitovaných osôb vo veku 18 rokov a starších Klinické skúšanie 4 (C3671023 podštúdia B) bolo nezaslepené multicentrické klinické skúšanie fazy 3 s jedným ramenom na hodnotenie bezpečnosti a imunogenity Abrysva u imunokompromitovaných osôb vo veku ≥ 18 rokov. Účastníci mali v anamnéze transplantáciu solídnych orgánov (obličky, pečene, pľúc alebo srdca) najmenej 3 mesiace pred zaradením; terminálne štádium ochorenia obličiek a hemodialýzu; autoimunitné zápalové poruchy s aktívnou imunomodulačnou liečbou alebo pokročilý nemalobunkový karcinóm pľúc a dostávali aktívnu imunomodulačnú liečbu. Účastníci dostali 2 dávky Abrysva s odstupom 1 mesiaca. Jedna dávka Abrysva stačila na vyvolanie robustných neutralizačných odpovedí, ktoré boli približne 8- násobne alebo 9-násobne vyššie ako východisková úroveň neutralizačných odpovedí proti RSV A a RSV B, u účastníkov vo veku ≥ 18 rokov s imunokompromitujúcimi stavmi (n = 188). Po podaní druhej dávky Abrysva 1 mesiac po prvej dávke sa odpovede nezvýšili. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky klinických skúšaní s Abrysvom u detí vo veku od 2 do 18 rokov na prevenciu ochorenia dolných dýchacích ciest spôsobeného RSV (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).