Emcitate 350 mikrogramov dispergovateľné tablety

Farmakoterapeutická skupina: hormóny štítnej žľazy, ATC kód: H03AA04 Mechanizmus účinku Tiratrikol (kyselina 3,3',5-trijódtyroctová) je prirodzene cirkulujúci metabolit aktívneho hormónu štítnej žľazy (T3) s vysokým stupňom štrukturálnej podobnosti a sleduje rovnakú dráhu degradácie smerom nadol (dejodácia a konjugácia) a eliminácie žlčou a močom.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ Tiratrikol je biologicky aktívny, viaže sa s vysokou afinitou na receptory hormónov štítnej žľazy TRα a TRβ a má podobné biologické účinky ako T3, hoci s odlišnou tkanivovou špecifickosťou. Preukázalo sa, že tiratrikol je schopný vstúpiť do buniek závislých od MCT8 bez funkčného transportéra MCT8, na rozdiel od T3 a T4. Tiratrikol tak môže nahradiť T3 v tkanivách závislých od MCT8 a obnoviť normálnu aktivitu hormónov štítnej žľazy vo všetkých tkanivách. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinok tiratrikolu pri liečbe pacientov s deficitom MCT8 sa hodnotil v jednoramennej, otvorenej, multicentrickej štúdii (skúšanie Triac I), ktorá sa uskutočnila u 46 pacientov liečených až 12 mesiacov individuálne titrovanou dávkou tiratrikolu na základe sérových hladín T3 (cieľové rozmedzie 1,4 až 2,5 nmol/l). Priemerný vek zaradených pacientov bol 7,1 roka s rozpätím od 10 mesiacov do 66,8 roka. Štyridsať (40) pacientov bolo liečených najmenej 12 mesiacov. Medián podávanej dennej udržiavacej dávky bol 700 mikrogramov (38,9 mikrogramu/kg telesnej hmotnosti) s rozpätím od 350 mikrogramov do 2 100 mikrogramov. Liečba tiratrikolom znížila priemernú koncentráciu T3 v sére zo 4,97 nmol/l na začiatku liečby na 1,82 nmol/l v 12. mesiaci (cieľové rozmedzie 1,4 až 2,5 nmol/l). U všetkých 45 pacientov s hodnotami T3 po začiatku liečby došlo k poklesu od začiatku liečby do 12. mesiaca alebo posledného dostupného hodnotenia. V 12. mesiaci alebo pri poslednom dostupnom hodnotení dosiahlo 25 zo 45 pacientov (56 %) sérové hladiny T3 v cieľovom rozmedzí, 13 zo 45 pacientov (29 %) malo hladiny T3 pod cieľovým rozmedzím a 7 zo 45 pacientov (16 %) malo sérové hladiny T3 nad cieľovým rozmedzím. Výsledky primárneho koncového ukazovateľa sú uvedené v tabuľke 4 a na obrázku 1. Tabuľka 4. Priemerná zmena sérovej hladiny T3 od začiatku liečby do 12. mesiaca v skúšaní Triac I (populácia so zámerom liečby (ITT)) Premenná N Priemer (SD)na začiatku liečby Priemer (SD)V 12.mesiaci Priemerný rozdiel [95 % IS] Hodnota p Sérová hladina T3 (nmol/l) 45 4,97 (1,55) 1,82 (0,69) -3,15 [-3,62; -2,68] < 0,0001 Obrázok 1. Sérové koncentrácie T3 na začiatku liečby a v 12. mesiaci v skúšaní Triac I (ITT populácia) Zmeny v rámci pacienta v 12. mesiaci alebo pri poslednom dostupnom hodnotení Cieľové rozmedzie (1,4 až 2,5 nmol/l) Hodnota T3 na začiatku liečby Sérová hladina T3 (nmol/l) T3 nad cieľovým horným rozmedzím T3 v cieľovom rozmedzí T3 pod cieľovým dolným rozmedzím Tabuľka 5. Iné hormóny štítnej žľazy - analýza priemernej zmeny od začiatku liečby do 12. mesiaca v skúšaní Triac I (ITT populácia) Premenná N Priemer (SD) na začiatku liečby Priemer (SD)v 12.mesiaci Priemerný rozdiel [95 % IS] Hodnota p TSH (mU/l) 45 2,91 (1,68) 1,02 (1,14) -1,89 [-2,39; -1,39] < 0,0001 Voľný T4 (pmol/l) 45 9,68 (2,96) 3,39 (1,60) -6,28 [-7,15; -5,41] < 0,0001 Celkový T4 (nmol/l) 45 55,96 (12,95) 24,38 (9,44) -31,58 [-35,15; -28,01] < 0,0001 rT3 (nmol/l) 45 0,12 (0,10) 0,04 (0,04) -0,8 [-0,0; -0,5] < 0,0001 V skúšaní Triac I sa Z skóre MCT8 pre priemernú telesnú hmotnosť vzhľadom na vek (porovnanie pacientov s MCT8 liečených tiratrikolom s neliečenými pacientmi s MCT8) zvýšilo z 0,46 na začiatku liečby na 0,96 v 12. mesiaci (priemerná zmena 0,51; 95 % IS: 0,25; 0,76), zatiaľ čo Z skóre pre priemernú telesnú hmotnosť vzhľadom na vek (porovnanie pacientov s MCT8 liečených tiratrikolom s normálnou populáciou) sa mierne zvýšilo z -2,85 na začiatku liečby na -2,63 v 12. mesiaci (priemerná zmena 0,22; 95 % IS: -0,01; 0.45). Výsledky boli podobné u pacientov s gastroenterálnou kŕmnou hadičkou alebo bez nej na začiatku liečby. Celkovo sa telesná hmotnosť zvýšila u 40 zo 45 pacientov (89 %); u 28 zo 45 (62 %) sa zvýšilo Z skóre pre telesnú hmotnosť vzhľadom na vek a u 28 z 36 (78 %) sa zvýšilo Z skóre MCT8 pre telesnú hmotnosť vzhľadom na vek. U pacientov mladších ako 2,5 roka sa na základe niekoľkých jedincov zvýšilo Z skóre MCT8 pre priemernú telesnú hmotnosť vzhľadom na vek z -0,10 na začiatku liečby na 0,41 v 12. mesiaci (n = 3), zatiaľ čo Z skóre pre priemernú telesnú hmotnosť vzhľadom na vek sa mierne zvýšilo z -1,65 na začiatku liečby na -1,61 v 12. mesiaci (n = 4). Priemerná pokojová srdcová frekvencia sa znížila zo 112,4 úderu za minútu na začiatku liečby na 103,5 úderu za minútu v 12. mesiaci (priemerná zmena -8,9 úderu za minútu; 95 % IS: -15,6, -2,3), zatiaľ čo Z skóre pre priemernú srdcovú frekvenciu vzhľadom na vek (porovnanie pacientov liečených tiratrikolom s deficitom MCT8 s normálnou populáciou) sa znížilo z 1,72 na začiatku liečby na 1,38 v 12. mesiaci (priemerná zmena -0,33; 95 % IS: -0,77; 0,10). U pacientov s tachykardiou na začiatku liečby sa priemerná pokojová srdcová frekvencia znížila zo 131,4 úderu za minútu na 109,6 úderu za minútu v 12. mesiaci (priemerná zmena -21,9 úderu za minútu; 95 % IS: -30,0; -13,8), zatiaľ čo Z skóre pre priemernú srdcovú frekvenciu vzhľadom na vek sa znížilo z 2,80 na začiatku liečby na 1,75 v 12. mesiaci (priemerná zmena -1,05; 95 % IS: -1,55; -0,54). Celkovo sa pokojová srdcová frekvencia znížila u 23 z 34 pacientov (67 %). U pacientov s tachykardiou na začiatku liečby sa pokojová srdcová frekvencia znížila u 15 zo 16 pacientov (94 %). Priemerný systolický krvný tlak sa znížil zo 107,1 mm Hg na začiatku liečby na 103,0 mm Hg v 12. mesiaci (priemerná zmena -4,1 mm Hg; 95 % IS: -8,1; 0,1). U pacientov s hypertenziou sa priemerný systolický krvný tlak znížil zo 110,9 mm Hg na začiatku liečby na 102,5 mm Hg v 12. mesiaci (priemerná zmena -8,4 mm Hg; 95 % IS: -11,7; -5,0). Percento pacientov s hypertenziou sa znížilo zo 40 % na začiatku liečby na 17 % v 12. mesiaci (p = 0,02). Celkovo sa systolický krvný tlak znížil u 24 z 35 pacientov (69 %). U pacientov s hypertenziou na začiatku liečby došlo k zníženiu systolického krvného tlaku u 12 z 12 pacientov (100 %). V skúšaní Triac I sa u všetkých pacientov (45 zo 45; 100 %) zlepšila aspoň jedna z premenných: telesná hmotnosť, pokojová srdcová frekvencia alebo systolický krvný tlak a u 31 zo 45 (69 %) sa zlepšili aspoň dve z týchto troch premenných. Celkovo sa u 39 zo 45 pacientov (87 %) zlepšila aspoň jedna z premenných: Z skóre MCT8 pre telesnú hmotnosť vzhľadom na vek, Z skóre pokojovej srdcovej frekvencie alebo Z skóre systolického krvného tlaku a u 21 zo 45 (47 %) sa zlepšili aspoň dve z týchto troch premenných. Priemerný počet predčasných sťahov predsiení meraný 24-hodinovým EKG sa znížil z 899,7 PAC/24 hodín na začiatku liečby na 313,9 PAC/24 hodín v 12. mesiaci (priemerná zmena -586; 95 % IS: -955, -217). Koncentrácie kreatinínkinázy sa zvýšili zo 108 U/l na začiatku liečby na 160,7 U/l v 12. mesiaci (priemerná zmena 52,7; 95 % IS: 27,3; 78,1; p = 0,0001).