Betaferon 250 mikrogramov/ml, Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Sledovateľnosť Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo šarže podaného lieku. Poruchy imunitného systému Podanie cytokínov pacientom s už existujúcou monoklonálnou gamapatiou bolo spojené s rozvojom systémového syndrómu zvýšenej permeability kapilár s príznakmi podobnými šoku a s fatálnym koncom. Poruchy gastrointestinálneho traktu V zriedkavých prípadoch sa v priebehu liečby Betaferonom pozorovala pankreatitída, často spojená s hypertriglyceridémiou. Poruchy nervového systému Betaferon sa musí podávať opatrne pacientom s predchádzajúcimi alebo súčasnými depresívnymi poruchami, najmä tým, u ktorých sa už vyskytli samovražedné myšlienky (pozri časť 4.3 ).‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ O depresii a samovražedných myšlienkach je známe, že sa vyskytujú vo zvýšenej miere u populácie pacientov s roztrúsenou sklerózou a v súvislosti s používaním interferónov. Pacienti liečení Betaferonom sa musia upozorniť aby okamžite hlásili akékoľvek príznaky depresie a/alebo samovražedné myšlienky svojmu ošetrujúcemu lekárovi. Pacientov, u ktorých sa depresia prejaví, je počas liečby Betaferonom nutné starostlivo sledovať a zodpovedajúco liečiť. Musí sa zvážiť ukončenie liečby Betaferonom (pozri tiež časti 4.3 a 4.8 ). Pacientom so záchvatmi v anamnéze a pacientom liečeným antiepileptikami sa musí Betaferon podávať opatrne, najmä ak ich epilepsia nie je antiepileptikami adekvátne kontrolovaná (pozri časti 4.5 a 4.8 ). Tento liek obsahuje ľudský albumín, a preto predstavuje potenciálne riziko prenosu vírusových ochorení. Teoretické riziko prenosu Creutzfeld-Jacobovej choroby (CJD) nemožno vylúčiť. Laboratórne testy U pacientov s tyreoidálnou dysfunkciou alebo ak je to klinicky indikované, sa odporúčajú pravidelné tyreoidálne funkčné testy. Okrem laboratórnych testov, ktoré sa obvykle vyžadujú na sledovanie pacientov s roztrúsenou sklerózou, sa pred začatím liečby Betaferonom a následne v pravidelných intervaloch počas liečby a v prípade absencie klinických príznakov aj po jej skončení odporúča vyšetrenie úplného krvného obrazu a diferenciálneho počtu bielych krviniek, počtu trombocytov a rozbor krvi vrátane pečeňových testov (napríklad AST (SGOT), ALT (SGPT) a gama GT). Pacienti s anémiou, trombocytopéniou, leukopéniou (samostatne alebo v kombinácii) môžu vyžadovať dôkladnejšie sledovanie úplného krvného obrazu, diferenciálneho počtu a počtu trombocytov. Pacientov, u ktorých sa rozvinie neutropénia, treba dôkladne sledovať s ohľadom na výskyt horúčky alebo infekcie Boli hlásené prípady trombocytopénie s veľkým poklesom počtu krvných doštičiek. Poruchy pečene a žlčových ciest Počas klinického skúšania sa u pacientov liečených Betaferonom veľmi často vyskytlo asymptomatické zvýšenie sérových transamináz, vo väčšine prípadov mierne a prechodné. U pacientov liečených Betaferonom, sa v zriedkavých prípadoch zaznamenalo, podobne ako u iných beta interferónov, závažné poškodenie pečene, vrátane prípadov pečeňového zlyhania. Najzávažnejšie prípady sa často vyskytovali u pacientov vystavených ďalším liečivám alebo látkam, o ktorých sa vie, že sú spojené s hepatotoxicitou alebo v prípade komorbídnych zdravotných stavov (napr. metastázujúce malígne ochorenie, ťažká infekcia a sepsa, abúzus alkoholu). Pacienti sa musia sledovať kvôli znakom pečeňového poškodenia. Výskyt zvýšených sérových transamináz je dôvodom k starostlivému sledovaniu a vyšetrovaniu. Ak je zvýšenie hladín signifikantné alebo ak je spojené s klinickými príznakmi ako je žltačka, musí sa zvážiť vysadenie Betaferonu. Ak nie sú klinické dôkazy poškodenia pečene, možno po úprave hladín pečeňových enzýmov zvážiť obnovenie terapie pri riadnom priebežnom sledovaní pečeňových funkcií. Poruchy obličiek a močových ciest Pri podávaní interferónu beta pacientom so závažným zlyhaním činnosti obličiek treba postupovať opatrne a zvážiť dôkladné sledovanie. Nefrotický syndróm Počas liečby s liekmi s obsahom interferónov beta boli hlásené prípady nefrotického syndrómu s rôznymi podkladovými nefropatiami vrátane kolabujúcej fokálnej segmentálnej glomerulosklerózy (FSGS), minimálnych zmien glomerulov (MCD), membránovoproliferatívnej glomerulonefritídy (MPGN) a membranóznej glomerulopatie (MGN). Udalosti boli hlásené v rôznych časových obdobiach v priebehu liečby a môžu sa objaviť po niekoľkých rokoch liečby s interferónom beta. Pravidelné sledovanie skorých prejavov alebo príznakov, napríklad opuchy, proteinúria a poruchy funkcie obličiek sa odporúča predovšetkým u pacientov s vyšším rizikom ochorenia obličiek. Okamžitá liečba nefrotického syndrómu je potrebná a má sa zvážiť ukončenie liečby Betaferonom. Poruchy srdca a srdcovej činnosti Betaferon sa taktiež musí používať opatrne u pacientov so srdcovými poruchami. U pacientov so závažným ochorením srdca, ako je napríklad kongestívne zlyhanie srdca, ochorenie koronárnych artérií alebo arytmia, sa musí sledovať zhoršenie ich stavu, najmä na začiatku liečby Betaferonom. Aj keď Betaferon nemá žiadne známe priame toxické účinky na srdce, príznaky podobné chrípke spojené s používaním beta interferónov môžu byť pre pacientov so závažným ochorením srdca zaťažujúce. Počas postmarketingového obdobia boli hlásené veľmi zriedkavé prípady zhoršenia stavu srdca u pacientov so závažným ochorením srdca, ktoré boli dočasne spojené so začatím liečby Betaferonom. Zriedkavo sa zaznamenali prípady kardiomyopatie. Pri jej výskyte a ak je podozrenie na súvislosť s Betaferonom, liečba sa musí prerušiť. Trombotická mikroangiopatia (TMA) a hemolytická anémia (HA) Počas liečby liekmi obsahujúcimi interferón beta boli hlásené prípady trombotickej mikroangiopatie, prejavujúcej sa ako trombotická trombocytopenická purpura (TTP) alebo hemolyticko-uremický syndróm (HUS), vrátane smrteľných prípadov. K prvým klinickým príznakom patrí trombocytopénia, novovzniknutá hypertenzia, horúčka, príznaky súvisiace s centrálnym nervovým systémom (napr. zmätenosť a paréza) a porucha funkcie obličiek. Laboratórne nálezy naznačujúce TMA zahŕňajú znížený počet trombocytov, zvýšenú koncentráciu laktátdehydrogenázy v sére (LDH) v dôsledku hemolýzy a schistocyty (fragmentáciu erytrocytov) v krvnom nátere. V prípade objavenia sa klinických príznakov TMA sa preto odporúča ďalšie testovanie počtu trombocytov, sérovej LDH, krvných náterov a funkcie obličiek. Okrem toho boli počas liečby liekmi obsahujúcimi interferón beta hlásené prípady HA nesúvisiace s TMA, vrátane autoimunitnej HA. Boli hlásené život ohrozujúce a smrteľné prípady. Prípady TMA a/alebo HA boli hlásené v rôznych obdobiach liečby a môžu sa vyskytnúť po niekoľkých týždňoch až niekoľkých rokoch od začiatku liečby interferónom beta. Pri stanovení diagnózy TMA a/alebo HA a ak je podozrenie na súvislosť s Betaferonom, je potrebná bezodkladná liečba (so zvážením výmeny plazmy v prípade TMA) a odporúča sa okamžité ukončenie liečby Betaferonom. Hypersenzitívne reakcie Môžu sa objaviť ťažké reakcie z precitlivenosti (zriedkavé, ale závažné akútne stavy ako bronchospazmus, anafylaxia a urtikária). Ak sú tieto reakcie závažné, liečba Betaferonom sa musí prerušiť a musia sa začať potrebné liečebné opatrenia. Reakcie v mieste vpichu U pacientov liečených Betaferonom sa zaznamenali reakcie v mieste vpichu, vrátane infekcie v mieste vpichu a nekrózy v mieste vpichu (pozri časť 4.8 ). Nekróza v mieste vpichu môže byť rozsiahla a môže zahŕňať svalovú fasciu i tukové tkanivo a preto výsledkom môže byť tvorba jaziev. Niekedy je nutná excízia nekrotického tkaniva, menej často i kožná transplantácia. Hojenie potom môže trvať až 6 mesiacov. Pacienta treba poučiť, že ak zaznamená akékoľvek porušenie kože, ktoré môže byť spojené s opuchom alebo drenážou tekutiny z miesta injekcie, musí pred ďalšou injekciou Betaferonu konzultovať nález so svojím lekárom. Ak má pacient početné lézie, liečba Betaferonom sa musí prerušiť, až kým nedôjde k ich zhojeniu. Keď nie je nekróza príliš rozsiahla, pacient s ojedinelými poškodeniami môže v liečbe pokračovať, pretože u niektorých pacientov došlo ku zhojeniu nekróz v mieste vpichu i počas pokračujúcej liečby Betaferonom. Aby sa minimalizovalo riziko vzniku infekcie v mieste vpichu a nekrózy v mieste vpichu, je nutné pacienta poučiť o tom, ako: použiť aseptickú techniku pri podaní injekcie striedať miesta vpichu injekcie pri podaní každej dávky Výskyt reakcií v mieste vpichu sa môže znížiť pomocou autoinjektora. V pivotnej štúdii pacientov s jednou klinickou príhodou naznačujúcou roztrúsenú sklerózu sa u väčšiny pacientov používal autoinjektor. Reakcie v mieste vpichu ako aj nekrózy v mieste vpichu sa pozorovali menej často v tejto štúdii než v iných pivotných štúdiách. Proces aplikácie injekcií samotným pacientom je treba pravidelne kontrolovať, najmä vtedy, ak vznikne reakcia v mieste vpichu. Imunogenicita Podobne ako u všetkých terapeutických proteínov, existuje možnosť imunogenicity. V kontrolovaných klinických štúdiách sa každé 3 mesiace zhromažďovali vzorky séra na účely sledovania rozvoja protilátok na Betaferon. V rôznych kontrolovaných klinických štúdiách s relaps-remitujúcou roztrúsenou sklerózou a so sekundárne progresívnou roztrúsenou sklerózou došlo u 23 % až 41 % pacientov ku vzniku sérovej neutralizačnej aktivity proti interferónu beta-1b potvrdenej nálezom minimálne dvoch po sebe idúcich pozitívnych titrov; u 43 % až 55 % týchto pacientov došlo počas nasledujúceho pozorovacieho obdobia v príslušnej štúdii ku zmene na trvalý stav bez prítomnosti protilátok (založené na dvoch po sebe idúcich negatívnych titroch). Rozvoj neutralizačnej aktivity sa v týchto štúdiách spájal so znížením klinickej účinnosti len s ohľadom na aktivitu relapsov. Niektoré analýzy naznačujú, že tento účinok môže byť väčší u pacientov s vyššou hladinou titra neutralizačnej aktivity. V štúdii u pacientov s jednou klinickou príhodou naznačujúcou roztrúsenú sklerózu sa neutralizačná aktivita, meraná každých 6 mesiacov, pozorovala najmenej raz u 32 % (89) pacientov liečených Betaferonom okamžite; na základe posledného dostupného hodnotenia v priebehu päťročného obdobia sa z týchto pacientov u 60 % (53) obnovil negatívny stav. Počas tohto obdobia štúdie bol rozvoj neutralizačnej aktivity pri zobrazovaní pomocou magnetickej rezonancie spojený s významným vzostupom nových aktívnych lézií a objemu T2 lézií. Nezdá sa však, že by to bolo spojené so znížením klinickej účinnosti (s ohľadom na čas do vzniku klinicky jednoznačnej roztrúsenej sklerózy (clinically definite multiple sclerosis, CDMS), času do potvrdenej progresie EDSS a výskyt relapsov). S rozvojom neutralizačnej aktivity neboli spojené žiadne nové nežiaduce účinky. In vitro bola dokázaná krížová reakcia Betaferonu s prirodzeným interferónom beta. Toto testovanie však neprebehlo in vivo a jeho klinický význam je neistý. O pacientoch, u ktorých sa rozvinula neutralizačná aktivita a ktorí ukončili liečbu Betaferonom je málo údajov, a tieto údaje sú nepreukázateľné. Rozhodnutie, či pokračovať v liečbe alebo ju prerušiť, sa má zakladať skôr na všetkých aspektoch stavu ochorenia pacienta než na stave samotnej neutralizačnej aktivity. Pomocné látky Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v ml, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.