Nilemdo 180 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Hypolipidemiká, iné látky upravujúce lipidy, ATC kód: C10AX15 Mechanizmus účinku Kyselina bempedoová je inhibítor adenozíntrifosfát-citrátlyázy (ACL), ktorý znižuje hladinu LDL-C inhibíciou syntézy cholesterolu v pečeni.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ ACL je „upstream“ enzým 3 hydroxy-3-metylglutaryl-koenzým A (HMG-CoA) reduktázy v dráhe biosyntézy cholesterolu. Kyselina bempedoová vyžaduje aktiváciu koenzýmu A (CoA) pomocou acyl-CoA syntetázy 1 s veľmi dlhým reťazcom (ACSVL1) na ETC‑1002-CoA. ACSVL1 sa exprimuje primárne v pečeni a nie v kostrovom svalstve. Inhibícia ACL prostredníctvom ETC-1002-CoA vedie k zníženej syntéze cholesterolu v pečeni a k zníženiu hladiny LDL-C v krvi prostredníctvom up-regulácie receptorov lipoproteínov s nízkou hustotou. Okrem toho inhibícia ACL prostredníctvom ETC-1002-CoA vedie k súbežnej supresii biosyntézy mastných kyselín v pečeni. Farmakodynamické účinky Podávanie kyseliny bempedoovej v monoterapii a v kombinácii s inými liekmi modifikujúcimi hladinu lipidov znižuje hladinu LDL-C, cholesterolu s lipoproteínmi s nízkou hustotou (non-HDL-C, non-high density lipoprotein cholesterol), apolipoproteínu B (apo B), celkového cholesterolu (TC, total cholesterol) a C-reaktívneho proteínu (CRP, C-reactive protein) u pacientov s hypercholesterolémiou alebo zmiešanou dyslipidémiou. Keďže pacienti s diabetom sú vystavení zvýšenému riziku aterosklerotického kardiovaskulárneho ochorenia, do klinických skúšaní s kyselinou bempedoovou boli zaradení pacienti s ochorením diabetes mellitus. V podskupine pacientov s diabetom boli v porovnaní s placebom pozorované nižšie hladiny hemoglobínu A1c (HbA1c) (v priemere 0,2 %). U pacientov bez diabetu sa nepozoroval žiadny rozdiel v HbA1c medzi kyselinou bempedoovou a placebom a nezistili sa žiadne rozdiely v miere výskytu hypoglykémie. Elektrofyziológia srdca Pri dávke 240 mg (1,3-násobok schválenej odporúčanej dávky) kyselina bempedoová nepredlžuje interval QT v klinicky významnom rozsahu. Klinická účinnosť a bezpečnosť Klinická účinnosť a bezpečnosť pri primárnej hypercholesterolémii a zmiešanej dyslipidémii Účinnosť Nilemda sa skúmala v štyroch multicentrických, randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách fázy 3 primárnej hyperlipidémie zahŕňajúcich 3 623 dospelých pacientov s hypercholesterolémiou alebo zmiešanou dislipidémiou, pričom 2 425 pacientov bolo randomizovaných na užívanie kyseliny bempedoovej. Všetci pacienti dostávali kyselinu bempedoovú v dávke 180 mg alebo placebo perorálne jedenkrát denne. V dvoch skúšaniach pacienti dostávali základné liečby modifikujúce hladinu lipidov, ktoré pozostávali z maximálnej tolerovanej dávky statínu spolu s inými liečbami modifikujúcimi hladinu lipidov alebo bez nich. Dve skúšania sa uskutočnili u pacientov so zdokumentovanou intoleranciou statínov. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti vo všetkých skúšaniach fázy 3 bolo priemerné percentuálne zníženie hladiny LDL-C oproti východiskovej hodnote v 12. týždni v porovnaní s placebom. Kombinovaná liečba statínmi CLEAR Wisdom (Štúdia 1002-047) prebiehala vo forme multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, 52-týždňovej štúdie fázy 3 primárnej hyperlipidémie zahŕňajúcej pacientov s hypercholesterolémiou alebo zmiešanou dyslipidémiou. Účinnosť Nilemda sa hodnotila v 12. týždni. Skúšanie zahŕňalo 779 pacientov randomizovaných v pomere 2:1 na užívanie kyseliny bempedoovej (n = 522) alebo placeba (n = 257) ako doplnku k maximálnej tolerovanej liečbe na zníženie hladiny lipidov. Maximálna tolerovaná liečba na zníženie hladiny lipidov bola definovaná ako maximálna tolerovaná dávka statínov (vrátane iných režimov statínov ako sú denné dávky a žiadna dávka až veľmi nízke dávky) v monoterapii alebo v kombinácii s inými liečbami na zníženie hladiny lipidov. Pacienti, ktorí užívali simvastatín v dávke 40 mg denne alebo vyššej, boli zo skúšaní vylúčení. Celkovo bol priemerný vek na začiatku štúdie 64 rokov (rozmedzie 28 až 91 rokov), pričom 51 % účastníkov malo ≥ 65 rokov, 36 % boli ženy. Z hľadiska rasy boli 94 % belosi, 5 % černosi a 1 % boli Ázijci. Priemerná východisková hladina LDL-C bola 3,1 mmol/l (120,4 mg/dl). V čase randomizácie bola 91 % pacientov podávaná liečba statínami a 53 % vysoko intenzívna liečba statínami. Kyselina bempedoová od začiatku do 12. týždňa štúdie významne znížila hladinu LDL-C v porovnaní s placebom (p < 0,001). Kyselina bempedoová tiež významne znížila hladinu non‑HDL-C, apo B a TC. CLEAR Harmony (Štúdia 1002-040) prebiehala vo forme multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, 52-týždňovej štúdie fázy 3 primárnej hyperlipidémie, v ktorej sa hodnotila bezpečnosť a účinnosť kyseliny bempedoovej u pacientov s hypercholesterolémiou alebo zmiešanou dyslipidémiou. Účinnosť Nilemda sa hodnotila v 12. týždni. Skúšanie zahŕňalo 2 230 pacientov randomizovaných v pomere 2:1 na užívanie kyseliny bempedoovej (n = 1 488) alebo placeba (n = 742) ako doplnku k maximálnej tolerovanej liečbe na zníženie hladiny lipidov. Maximálna tolerovaná liečba na zníženie hladiny lipidov bola definovaná ako maximálna tolerovaná dávka statínov (vrátane iných režimov statínov ako sú denné dávky a veľmi nízke dávky) v monoterapii alebo v kombinácii s inými liečbami na zníženie hladiny lipidov. Pacienti, ktorí užívali simvastatín v dávke 40 mg denne alebo vyššej a pacienti, ktorí užívali inhibítory PCSK9, boli zo štúdie vylúčení. Celkovo bol priemerný vek na začiatku štúdie 66 rokov (rozmedzie: 24 až 88 rokov), pričom 61 % účastníkov malo ≥ 65 rokov, 27 % boli ženy. Z hľadiska rasy boli 96 % belosi, 3 % černosi a 1 % boli Ázijci. Priemerná východisková hladina LDL-C bola 2,7 mmol/l (103,2 mg/dl). V čase randomizácie bola všetkým pacientom podávaná liečba statínom a 50 % vysoko intenzívna liečba statínom. Kyselina bempedoová od začiatku do 12. týždňa štúdie významne znížila hladinu LDL-C v porovnaní s placebom (p < 0,001). Hladinu LDL-C <1,81 mmol/l (< 70 mg/dl) v 12. týždni dosiahol významne vyšší podiel pacientov v skupine liečenej kyselinou bempedoovou ako v skupine užívajúcej placebo (32 % oproti 9 %, p < 0,001). Kyselina bempedoová tiež významne znížila hladinu non-HDL-C, apo B a TC (pozri tabuľku 2). Tabuľka 2. Účinky liečby Nilemdom v porovnaní s placebom u pacientov s primárnou hypercholesterolémiou alebo zmiešanou dyslipidémiou – priemerná percentuálna zmena od začiatku štúdie do 12. týždňa CLEAR Wisdom(Štúdia 1002-047)(n = 779) CLEAR Harmony(Štúdia 1002-040)(n = 2 230) Nilemdo n = 522 Placebo n = 257 Nilemdo n = 1 488 Placebo n = 742 LDL-C a , n 498 253 1 488 742 Priemerná hodnota LS -15,1 2,4 16,5 1,6 non-HDL-C a , n 498 253 1 488 742 Priemerná hodnota LS -10,8 2,3 -11,9 1,5 apo B a , n 479 245 1 485 736 Priemerná hodnota LS -9,3 3,7 -8,6 3,3 TC a , n 499 253 1 488 742 Priemerná hodnota LS -9,9 1,3 -10,3 0,8 apo B = apolipoproteín B; HDL-C = cholesterol s lipoproteínmi s vysokou hustotou; LDL-C = cholesterol s lipoproteínmi s nízkou hustotou; LS = metóda najmenších štvorcov; TC = celkový cholesterol. Základný statín (1002-047): atorvastatín, simvastatín, rosuvastatín, pravastatín, fluvastatín, pitavastatín a lovastatín. Základný statín (1002-040): atorvastatín, simvastatín, pravastatín. a. Percentuálna zmena oproti východiskovej hodnote sa analyzovala pomocou analýzy kovariancie (ANCOVA) s liečebnými a randomizačnými vrstvami použitými ako faktory a východiskové parametre lipidov ako kovariát. Pacienti netolerujúci statíny CLEAR Tranquility (Štúdia 1002-048) prebiehala vo forme multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, 12-týždňovej štúdie fázy 3 primárnej hyperlipidémie s cieľom vyhodnotiť účinnosť Nilemda v porovnaní s placebom pri znižovaní hladiny LDL-C ako doplnku k ezetimibu u pacientov so zvýšenou hladinou LDL-C, ktorí mali v anamnéze intoleranciu statínov a neboli schopní tolerovať vyššiu ako najnižšiu schválenú začiatočnú dávku statínu. Skúšanie zahŕňalo 269 pacientov randomizovaných v pomere 2:1 na užívanie kyseliny bempedoovej (n = 181) alebo placeba (n = 88) ako doplnku k ezetimibu v dávke 10 mg denne počas 12 týždňov. Celkovo bol priemerný vek na začiatku štúdie 64 rokov (rozmedzie: 30 až 86 rokov), pričom 55 % účastníkov malo ≥ 65 rokov, 61 % boli ženy. Z hľadiska rasy boli 89 % belosi, 8 % černosi, 2 % boli Ázijci a 1 % boli zástupcovia iných rás. Priemerná východisková hladina LDL-C bola 3,3 mmol/l (127,6 mg/dl). V čase randomizácie boli 33 % pacientom liečeným kyselinou bempedoovou oproti 28 % pacientom užívajúcim placebo podávané statíny v nižších alebo rovnakých dávkach ako sú najnižšie schválené dávky. Kyselina bempedoová od začiatku do 12. týždňa štúdie významne znížila hladinu LDL-C v porovnaní s placebom (p < 0,001). Kyselina bempedoová tiež významne znížila hladinu non-HDL-C, apo B a TC (pozri tabuľku 3). CLEAR Serenity (Štúdia 1002-046) prebiehala vo forme multicentrickej, randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, 24-týždňovej štúdie fázy 3 primárnej hyperlipidémie, v ktorej sa hodnotila účinnosť Nilemda v porovnaní s placebom u pacientov so zvýšenou hladinou LDL-C, ktorí netolerovali statíny alebo neboli schopní tolerovať dva alebo viac statínov, pričom jeden z nich bol podávaný v najnižšej dávke. Pacienti schopní tolerovať dávku, ktorá bola nižšia ako schválená začiatočná dávka statínu, mohli ďalej užívať túto dávku počas štúdie. Účinnosť kyseliny bempedoovej sa hodnotila v 12. týždni. Skúšanie zahŕňalo 345 pacientov randomizovaných v pomere 2:1 na užívanie kyseliny bempedoovej (n = 234) alebo placeba (n = 111) počas 24 týždňov. V čase randomizácie boli 8 % pacientom užívajúcim kyselinu bempedoovú oproti 10 % pacientom užívajúcim placebo, podávané statíny v nižšej dávke ako je najnižšia schválená dávka a 36 % pacientom užívajúcim kyselinu bempedoovú oproti 30 % pacientom užívajúcim placebo boli podávané iné nestatínové liečby modifikujúce hladinu lipidov. Celkovo bol priemerný vek na začiatku štúdie 65 rokov (rozmedzie: 26 až 88 rokov), pričom 58 % účastníkov malo ≥ 65 rokov, 56 % boli ženy. Z hľadiska rasy boli 89 % belosi, 8 % černosi, 2 % boli Ázijci a 1 % boli zástupcovia iných rás. Priemerná východisková hladina LDL-C bola 4,1 mmol/l (157,6 mg/dl). Kyselina bempedoová od začiatku do 12. týždňa štúdie významne znížila hladinu LDL-C v porovnaní s placebom (p < 0,001). Kyselina bempedoová tiež významne znížila hladinu non-HDL-C, apo B a TC (pozri tabuľku 3). Liečba v prípade nepodávania terapií modifikujúcich hladinu lipidov V CLEAR Serenity (štúdii 1002-046) nebola 133 pacientom v skupine liečenej kyselinou bempedoovou a 67 pacientom v skupine užívajúcej placebo podávaná žiadna základná liečba modifikujúca hladinu lipidov. V tejto podskupine kyselina bempedoová od začiatku do 12. týždňa štúdie významne znížila hladinu LDL-C v porovnaní s placebom. Rozdiel medzi kyselinou bempedoovou a placebom, pokiaľ ide o priemernú percentuálnu zmenu LDL-C od začiatku do 12. týždňa štúdie, bol -22,1 % (IS: -26,8 %; -17,4 %; p < 0,001). Tabuľka 3. Účinky liečby Nilemdom v porovnaní s placebom u pacientov netolerujúcich statíny – priemerná percentuálna zmena od začiatku štúdie do 12. týždňa CLEAR Tranquility (Štúdia 1002-048) (n = 269) CLEAR Serenity (Štúdia 1002-046) (n = 345) Nilemdo n = 181 Placebo n = 88 Nilemdo n = 234 Placebo n = 111 LDL-C a , n 175 82 224 107 Priemerná hodnota LS -23,5 5,0 -22,6 -1,2 non-HDL-C a , n 175 82 224 107 Priemerná hodnota LS -18,4 5,2 -18,1 -0,1 apo B a , n 174 81 218 104 Priemerná hodnota LS -14,6 4,7 -14,7 0,3 TC a , n 176 82 224 107 Priemerná hodnota LS -15,1 2,9 -15,4 -0,6 apo B = apolipoproteín B; HDL-C = cholesterol s lipoproteínmi s vysokou hustotou; LDL-C = cholesterol s lipoproteínmi s nízkou hustotou; LS = metóda najmenších štvorcov; TC = celkový cholesterol. Základný statín (1002-048): atorvastatín, simvastatín, rosuvastatín, pravastatín, lovastatín. Základný statín (1002-046): atorvastatín, simvastatín, pitavastatín, rosuvastatín, pravastatín, lovastatín. a. Percentuálna zmena oproti východiskovej hodnote sa analyzovala pomocou analýzy kovariancie (ANCOVA) s liečebnými a randomizačnými vrstvami použitými ako faktory a východiskové parametre lipidov ako kovariát. Vo všetkých štyroch skúšaniach sa maximálne účinky zníženia hladiny LDL-C pozorovali už od 4. týždňa a účinnosť sa zachovala počas celých skúšaní. Tieto výsledky boli konzistentné vo všetkých podskupinách skúmaných v ktoromkoľvek zo skúšaní, bez ohľadu na to, či išlo o podskupiny z hľadiska veku, pohlavia, rasy, etnického pôvodu, regiónu, diabetu v anamnéze, východiskovej hladiny LDL-C, indexu telesnej hmotnosti (BMI, body mass index), stavu HeFH a základných terapií. Klinická účinnosť a bezpečnosť pri prevencii kardiovaskulárnych udalostí Štúdia CLEAR Outcomes (Štúdia 1002-043) bola multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná, udalosťami riadená štúdia s 13 970 dospelými pacientmi s preukázanou aterosklerotickou kardiovaskulárnou chorobou (CVD, cardiovascular disease) (70 %) alebo s vysokým rizikom aterosklerotickej CVD (30 %). Pacienti s preukázanou CVD mali zdokumentovanú anamnézu ischemickej choroby koronárnych artérií, symptomatickej periférnej arteriálnej choroby a/alebo cerebrovaskulárnej aterosklerotickej choroby. Pacienti, u ktorých nebola CVD preukázaná, boli považovaní za vysoko rizikových z hľadiska CVD na základe splnenia aspoň jedného z nasledujúcich kritérií: (1) diabetes mellitus (typ 1 alebo typ 2) u žien starších ako 65 rokov alebo mužov starších ako 60 rokov, alebo (2) hodnota Reynoldsovho skóre rizika > 30 % alebo hodnota skóre SCORE rizika > 7,5 % za obdobie 10 rokov, alebo (3) hodnota skóre vápnika v koronárnych artériách > 400 Agatstonových jednotiek kedykoľvek v minulosti. Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie buď Nilemda v dávke 180 mg denne (n = 6 992), alebo placeba (n = 6 978) samostatne, alebo ako doplnku k iným liekom na zníženie hladiny lipidov, vrátane veľmi nízkych dávok statínov. Celkovo bolo viac ako 95 % pacientov sledovaných do konca štúdie alebo úmrtia a menej ako 1 % vypadlo z následného sledovania. Medián trvania následného sledovania bol 3,4 roka. Pri východiskovom meraní bol priemerný vek 65,5 rokov, 48 % pacientov boli ženy, 91 % boli belosi. Ďalšie vybrané charakteristiky na začiatku zahŕňali hypertenziu (85 %), diabetes mellitus (46 %), prediabetes mellitus (42 %), aktívne fajčiace osoby (22 %), eGFR < 60 ml/min na 1,73 m 2 (21 %), a priemerný index telesnej hmotnosti 29,9 kg/m 2 . Priemerný východisková hodnota LDL-C bola 3,6 mmol/l (139 mg/dl). Pri východiskovom meraní užívalo 41 % pacientov aspoň jednu terapiu na modifikáciu hladiny lipidov vrátane ezetimibu (12 %) a veľmi nízkych dávok statínov (23 %). Nilemdo výrazne znížil riziko pre primárny zložený koncový ukazovateľ závažných nežiaducich kardiovaskulárnych udalostí (MACE-4), ktorý zahŕňal kardiovaskulárne úmrtie, nefatálny infarkt myokardu, nefatálnu cievnu mozgovú príhodu alebo koronárnu revaskularizáciu o 13 % v porovnaní s placebom (miera rizika: 0,87; 95 % IS: 0,79; 0,96; p = 0,0037); a riziko podľa kľúčového sekundárneho zloženého koncového ukazovateľa MACE-3 (kardiovaskulárne úmrtie, nefatálny infarkt myokardu alebo nefatálna cievna mozgová príhoda) bolo významne znížené o 15 % v porovnaní s placebom (miera rizika: 0,85; 95 % IS: 0,76; 0,96; p = 0,0058). Výsledok primárneho zloženého koncového ukazovateľa bol v zásade konzistentný naprieč vopred určenými podskupinami (vrátane východiskového veku, rasy, národnosti, pohlavia, kategórie LDL-C, podávania statínov, podávania ezetimibu a prítomnosti diabetu). Dopad Nilemda na jednotlivé zložky primárneho koncového ukazovateľa zahŕňal zníženie rizika nefatálneho infarktu myokardu o 27 % a zníženie rizika koronárnej revaskularizácie o 19 % v porovnaní s placebom. Nebol zaznamenaný štatisticky významný rozdiel v znížení rizika nefatálnej cievnej mozgovej príhody a rizika kardiovaskulárneho úmrtia v porovnaní s placebom. Výsledky primárnych a kľúčových sekundárnych koncových ukazovateľov účinnosti sú uvedené v tabuľke 4. Odhady kumulatívneho výskytu primárneho koncového ukazovateľa MACE-4 a sekundárneho koncového ukazovateľa MACE-3 z Kaplanových-Meierových kriviek sú uvedené na Obrázkoch 1 a 2 nižšie. Kumulatívny výskyt primárneho ukazovateľa MACE-4 je rozdelený od 6. mesiaca. Ďalej, rozdiel medzi Nilemdom a placebom v priemernej percentuálnej zmene hladiny LDL-C od východiskového stavu do 6. mesiaca bol -20 % (95 % IS: -21 %, -19 %). Tabuľka 4: Účinok Nilemda na závažné kardiovaskulárne udalosti Koncový ukazovateľ Nilemdon = 6 992 Placebon = 6 978 Nilemdo vs.Placebo n (%) n (%) Miera rizika a (95 % IS)p-hodnota b Primárny zložený koncový ukazovateľ Kardiovaskulárne úmrtie, nefatálny infarkt myokardu, nefatálna cievna mozgová príhoda,koronárna revaskularizácia (MACE-4) 819(11,7) 927(13,3) 0,87(0,79; 0,96)0,0037 Zložky primárneho koncového ukazovateľa Nefatálny infarkt myokardu 236(3,4) 317(4,5) 0,73(0,62; 0,87) Koronárna revaskularizácia 435(6,2) 529(7,6) 0,81(0,72; 0,92) Nefatálna cievna mozgová príhoda 119(1,7) 144(2,1) 0,82(0,64; 1,05) Kardiovaskulárne úmrtie 269(3,8) 257(3,7) 1,04(0,88; 1,24) Kľúčové sekundárne koncové ukazovatele Kardiovaskulárne úmrtie, nefatálny infarktmyokardu, nefatálna cievna mozgová príhoda (MACE-3) 575(8,2) 663(9,5) 0,85(0,76; 0,96)0,0058 Fatálny a nefatálny infarkt myokardu 261 (3,7) 334 (4,8) 0,77(0,66; 0,91)0,0016 Koronárna revaskularizácia 435 (6,2) 529 (7,6) 0,81(0,72; 0,92)0,0013 Fatálna a nefatálna cievna mozgová príhoda 135 (1,9) 158 (2,3) 0,85(0,67; 1,07) NS IS = interval spoľahlivosti; MACE = závažná nežiaduca kardiovaskulárna udalosť; NS=nie je významné (not significant) Miera rizika a príslušné 95 % IS boli založené na Coxovom modeli proporcionálnych rizík, pričom liečbu považovali za vysvetľujúcu premennú. p-hodnota bola založená na log-rank teste. Poznámka: Táto tabuľka taktiež predstavuje čas do prvého výskytu pre každú zo zložiek MACE; pacienti môžu byť zahrnutí do viac ako 1 kategórie Obrázok 1: Kaplanova-Meierova krivka času do prvého výskytu MACE-4 MACE = závažná nežiaduca kardiovaskulárna udalosť Poznámka: MACE-4 definovaný ako zložený koncový ukazovateľ kardiovaskulárneho úmrtia, nefatálneho infarktu myokardu, nefatálnej cievnej mozgovej príhody alebo koronárnej revaskularizácie. Obrázok 2: Kaplanova-Meierova krivka času do prvého výskytu MACE-3 MACE = závažná nežiaduca kardiovaskulárna udalosť Poznámka: MACE-3 definovaný ako zložený koncový ukazovateľ kardiovaskulárneho úmrtia, nefatálneho infarktu myokardu alebo nefatálnej cievnej mozgovej príhody. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s kyselinou bempedoovou v pediatrickej populácii vo veku od 4 do menej ako 18 rokov pri liečbe zvýšenej hladiny cholesterolu. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 .