Mulpleo 3 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragiká, iné systémové hemostatiká, ATC kód: B02BX07 Mechanizmus účinku Lusutrombopag je perorálne účinný agonista TPO receptoru. Lusutrombopag pôsobí na hematoopoetické kmeňové bunky a na transmembránovú doménu ľudských TPO receptorov exprimovaných na megakaryocytoch, čím stimuluje megakaryocyty k proliferácii a diferenciácii prostredníctvom signálnej dráhy na zvýšenie produkcie, ktorá je podobná ceste využívavanej endogénnym TPO, a tak vedie k trombocytopoéze. Klinická účinnosť a bezpečnosť Za účelom zhodnotenia lusutrombopagu oproti placebu sa uskutočnili dve randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované štúdie fázy 3 u osôb s trombocytopéniou (počet trombocytov < 50 000/µl) pri chronickom pečeňovom ochorení (triedy A a B podľa Childa-Pugha), ktorí podstupovali elektívne invazívne výkony (s výnimkou laparotómie, torakotómie, kraniotómie, otvorenej operácie srdca, resekcie orgánu alebo čiastočnej resekcie orgánu) v Japonsku (M0631 (L-PLUS 1)) a v rôznych krajinách (M0634 (L–PLUS 2)). Osoby boli randomizované do skupiny buď s lusutrombopagom 3 mg alebo s placebom v pomere 1:1. Randomizácia bola stratifikovaná podľa počtu krvných dostičiek pri skríningu/zaradení a podľa primárneho invazívneho výkonu. Študijná liečba sa podávala perorálne až 7 dní. V 5. až 7. deň pred podaním študijného lieku sa meral počet trombocytov. Podávanie lieku sa zastavilo, ak počet trombocytov bol ≥ 50 000/µl spolu s vzostupom o ≥ 20 000/µl od východiskovej hodnoty. Inavzívny výkon sa uskutočnil medzi 9. a 14. dňom. V štúdii M0631 dostávalo 96 osôb lusutrombopag alebo placebo jedenkrát denne: 48 osôb v skupine s lusutrombopagom a 48 osôb v skupine s placebom. Osem osôb liečených lusutrombopagom a dvaja pacienti na placebe dostávali liek menej ako 7 dní, pretože tieto osoby splnili kritériá pre respondenta pred 7. dňom. Zo 48 osôb v skupine liečenej lusutrombopagom dostávalo 40 osôb lusutrombopag 7 dní, 4 osoby 6 dní, 1 osoba 5 dní a 3 osoby 4 dni. Zo 48 osôb v skupine s placebom bolo 46 liečených 7 dní a 2 boli liečení 4 dni. Do štúdie M0634 bolo randomizovaných 215 osôb: 108 do skupiny s lusutrombopagom 3 mg a 107 do skupiny s placebom. Jedna osoba v skupine s lusutrombopagom odstúpila zo štúdie pred podaním študijného lieku. V skupine s lusutrombopagom 73/107 osôb (68,2 %) dostávalo študijný liek počas 7 dní. Z ostatných osôb v skupine s lusutrombopagom 15, 8 a 11 osôb dostávalo študijný liek 4, 5, a 6 dní, v tomto poradí. V skupine s placebom 94/107 osôb (87,9 %) dostávalo študijný liek 7 dní. Z ostatných osôb v skupine s placebom 5, 4 a 4 osoby dostávali študijný liek 4, 5 a 6 dní, v tomto poradí. Primárnym koncovým ukazovateľom v štúdii M0631 bol podiel osôb, ktorých stav nevyžadoval transfúziu trombocytov (t.j. dosiahli počet trombocytov > 50 000 µl) pred primárnym invazívnym výkonom. Primárnym koncovým ukazovateľom v štúdii M0634 bol podiel osôb, ktorých stav pred primárnym invazívnym výkonom nevyžadoval transfúziu trombocytov (t.j. dosiahli počet trombocytov > 50 000 µl) a od randomizácie do 7 dní po primárnom invazívnom výkone záchrannú terapiu kvôli krvácaniu. Aby bolo umožnené celkové porovnanie výsledkov v štúdiách M0631 a M0634, ako sú prezentované v tabuľkách 2 až 5, boli údaje zo štúdie M0631 znovu analyzované podľa primárneho koncového ukazovateľa štúdie M0634. Podiel osôb, ktorých stav nevyžadoval transfúziu trombocytov pred primárnym invazívnym výkonom, ani záchrannú terapiu kvôli krvácaniu od randomizácie do 7 dní po primárnom invazívanom výkone, bol štatisticky významne vačší v skupine s lusutrombopagom v porovnaní so skupinou s placebom pre jednotlivú štúdiu a združené analýzy (tabuľka 2). Tabuľka 2 Podiel subjektov, ktorých stav nevyžadoval transfúziu trombocytov, ani záchrannú terapiu Štúdia M0631 Štúdia M0634 Celkom LUSU 3 mgn = 49 Placebo n = 48 LUSU 3 mgn = 108 Placebo n = 107 LUSU 3 mgn = 157 Placebo n = 155 Podiel osôb [a](počet subjektov) 75,5 %(37) 12,5 %(6) 64,8 %(70) 29,0 %(31) 68,2 %(107) 23,9 %(37) Porovnanie s placebom[b]: Rozdiel podielu (95% CI) 61,8(46,4; 77,2) 36,6(24,6; 48,5) 44,4(34,9; 54,0) Hodnota p < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 LUSU = lusutrombopag Podiel osôb, ktorých stav nevyžadoval transfúziu trombocytov pred primárnym invazívnym výkonom, ani záchrannú terapiu (vrátane transfúzie trombocytov) kvôli krvácaniu od randomizácie do 7 dní po primárnom invazívanom výkone. Spolu s osobami, ktoré dostali transfúziu trombocytov, sa za osoby, ktoré dostali transfúziu trombocytov, zahrnuli aj tie osoby, ktoré nepodstúpili invazívny výkon, bez ohľadu na príčinu. Test podľa Cochrana-Mantela-Haenszela so stratifikáciou podľa počtu trombocytov pri zaradení. V analýze združených údajov bola štúdia priadná ako stratum. Hodnota p a interval spoľahlivosti bolivypočítané použitím Waldovej metódy. Kľúčovými sekundárnymi koncovými ukazovateľmi v štúdii M0631 a M0634 boli: Podiel osôb, ktorých stav nevyžadoval transfúziu trombocytov počas štúdie (od 1. dňa po 35. deň ) Podiel osôb, ktorých stav nevyžadoval transfúziu trombocytov počas štúdie bol významne väčší v skupine s lusutrombopagom v jednotlivých štúdiách a združenej (štúdie M0631 a M0634) skupine s lusutrombopagom v porovnaní s placebom (tabuľka 3). Tabuľka 3 Podiel osôb, ktorých stav nevyžadoval transfúziu trombocytov počas štúdie (od 1. dňa po 35. deň) Štúdia M0631 Štúdia M0634 Celkom LUSU 3 mgn = 49 Placebo n = 48 LUSU 3 mgn = 108 Placebo n = 107 LUSU 3 mgn = 157 Placebo n = 155 Podiel osôb [a](počet osôb) 77,6 %(38) 12,5 %(6) 63,0 %(68) 29,0 %(31) 67,5 %(106) 23,9 %(37) Porovnanie s placebom [b]: Rozdiel podielu(95% CI) 63,8(48,7; 78,9) 34,7(22,6; 46,8) 43,8(34,2; 53,4) Hodnota p < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 Podiel osôb, ktorých stav nevyžadoval transfúziu trombocytov počas štúdie (od 1. dňa po 35. deň). Spolu s osobami, ktoré dostali transfúziu trombocytov, sa za osoby, ktoré dostali transfúziu trombocytov, zahrnuli aj tie osoby, ktoré nepodstúpili invazívny výkon bez ohľadu na príčinu. Test podľa Cochrana-Mantela-Haenszela so stratifikáciou podľa počtu trombocytov pri zaradení. V analýze združených údajov bola štúdia pridaná ako stratum. Hodnota p a interval spoľahlivosti boli vypočítané použitím Waldovej metódy. Podiel respondentov Podiel osôb, ktoré splnili kritéria respondenta (definované ako vzostup počtu krvných doštičiek na ≥ 50 000/μl so vzostupom o ≥ 20 000/μl od východiskovej hodnoty) počas štúdie bol významne vyšší v skupine s lusutrombopagom v jednotlivých štúdiách a združenej (štúdie M0631 a M0634) skupine s lusutrombopagom v porovnaní s placebom (tabuľka 4). Tabuľka 4 Podiel respondentov Štúdia M0631 Štúdia M0634 Celkom LUSU 3 mgn = 49 Placebo n = 48 LUSU 3 mgn = 108 Placebo n = 107 LUSU 3 mgn = 157 Placebo n = 155 Podiel osôb [a](počet osôb) 75,5 %(37) 6,3 %(3) 64,8 %(70) 13,1 %(14) 68,2 %(107) 11,0 %(17) Porovnanie s placebom [b]: Rozdiel podielu(95% CI) 68,4(54,4; 82.3) 51,7(41,1; 62,4) 56,9(48,4; 65,4) Hodnota p < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 Ako respondenti boli definované tie osoby, ktoré dosiahli počet trombocytov ≥ 50 000/μl so vzostupom ≥ 20 000/μl od východiskovej hodnoty. Za non-respondentov sa považovali tie osoby, u ktorých sa splnili kritériá pre respondenta až po transfúzii trombocytov. Test podľa Cochrana-Mantela-Haenszela so stratifikáciou podľa počtu trombocytov pri zaradení. V analýze združených údajov bola štúdia pridaná ako stratum. Hodnota p a interval spoľahlivosti boli vypočítané použitím Waldovej metódy. Trvanie vzostupu počtu trombocytov na ≥ 50 000/μl Trvanie vzostupu počtu trombocytov na ≥ 50 000/μl v štúdiách M0631 a M0634 a združenej (štúdie M0631 a M0634) skupine s lusutrombopagom bol významne väčší v porovnaní s placebom (tabuľka 5) Tabuľka 5 Trvanie vzostupu počtu trombocytovna ≥ 50 000/µl Štúdia M0631 Štúdia M0634 Celkom LUSU 3 mgn = 49 Placebo n = 48 LUSU 3 mgn = 108 Placebo n = 107 LUSU 3 mgn = 157 Placebo n = 155 Súčet - n 48 48 107 107 155 155 - Medián (dni) 21,1 3,4 15,1 1,0 17,3 1,8 - (Q1, Q3) (13,7; 25,5) (0,0; 11,3) (6,6; 23,9) (0,0; 9,2) (9,7; 24,4) (0,0; 9,5) - Hodnota p [a] 0,0197 0,0002 <0,0001 LUSU = lusutrombopag; Q1 = 25. percentil; Q3 = 75. percentil Hodnota p sa vypočítala pomocou van Elterenovho testu so stratifikáciu podľa stavu transfúzie trombocytov. V analýze združených dát bola štúdia pridaná ako stratum. Vývoj počtu trombocytov v čase Priemerný (rozmedzie) maximálny počet trombocytov u osôb bez transfúzie trombocytov v skupine s lusutrombopagom v štúdiách M0631 a M0634 bol 90 200 (59 000 až 145 000)/µl a 86 900 (25 000 až 219 000)/µl, v tomto poradí; medián (rozmedzie) času na dosiahnutie maximálneho počtu trombocytov bol 14,0 (6 až 28) dní a 12,0 (5 až 35) dní, v tomto poradí, a potom sa očakával pokles počtu trombocytov. Časový priebeh počtu trombocytov u pacientov liečených lusutrombopagom bez transfúzie trombocytov a u pacientov na placebe s transfúziou trombocytov v štúdiách M0631 a M0634 je uvedený v obrázku 1. Obrázok 1 Profily časového priebehu počtu trombocytov krvných doštičiek v štúdiách fázy 3 u trombocytopenických pacientov s chronickým ochorením pečene (pacienti liečení lusutrombopagom bez transfúzie trombocytov a pacienti na placebe s transfúziou trombocytov) 0 5 0 5 0 10, 7, 5, 2, 0, Východisková hodnota Deň Liečebná skupina Lusutrombopag 3 mg Placebo Počet trombocytov (*10^4/ul) Fáza 3 štúdie M0631 0 5 0 5 0 10, 7, 5, 2, 0, Východisková hodnota Deň Liečebná skupina Lusutrombopag 3 mg Placebo Počet trombocytov (*10^4/ul) Fáza 3 štúdie M0634 Pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene V štúdii M0634 boli nesprávne zaradené 3 osoby s ochorením pečene Childovej-Pughovej triedy C (všetci v skupine s lusutrombopagom). Všetci 3 boli liečení počas 7 dní lusutrombopagom. Tieto obmedzené údaje naznačujú, že v tejto subpopulácii nedochádza k žiadnej abnormálnej schéme vzostupu trombocytov. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Lusutrombopagom Shionogi vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre sekundárnu trombocytopéniu pri ochoreniach pečene (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).