FRAGMIN 10000 IU (anti-Xa)/0,4 ml Injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotiká/heparínová skupina/dalteparín ATC kód: B01AB04 Dalteparín je antitrombotická látka, ktorá obsahuje sodnú soľ dalteparínu. Sodná soľ dalteparínu je sodná soľ nízkomolekulárneho heparínu a vyrába sa kontrolovanou depolymerizáciou heparínu. Sodná soľ dalteparínu obsahuje silne kyslé sulfátové polysacharidové reťazce s priemernou molekulárnou hmotnosťou 6000 Daltonov (rozpätie medzi 5600 a 6400 Daltonov). Sodná soľ dalteparínu sa získava zo sliznice ošípaných. Antitrombotický účinok sodnej soli dalteparínu je výsledkom jeho schopnosti potencovať inhibíciu faktora Xa a trombínu. Sodná soľ dalteparínu má vo všeobecnosti väčšiu schopnosť potencovať inhibíciu faktora Xa ako predlžovať čas tvorby krvného koagula v plazme (APTT = activated partial thromboplastin time). Funkciu a adhéziu krvných doštičiek ovplyvňuje sodná soľ dalteparínu relatívne menej než heparín, a preto má malý vplyv na primárnu hemostázu. Dalteparín sa porovnával s placebom ako doplnok k štandardnej liečbe u pacientov s nestabilnými formami ischemickej choroby srdca. Incidencia infarktu myokardu sa znížila počas prvých 6 dní liečby z 4,3 % na 1,4 % bez ovplyvnenia mortality (95 %CI - 4,7 % - 1,3 %). Po 40 dňoch tento rozdiel už nebol signifikantný. Počas prvých 6 dní bola znížená potreba podania infúzie s nitroglycerínom a potreba revaskularizácie; tento rozdiel pretrvával a bol signifikantný počas 40 dní. Vykonali sa dve štúdie v severnej Európe s celkovým počtom 496 pacientov za účelom skúmať účinok a bezpečnosť predĺženej tromboprofylaxie po elektívnej operácii bedrového kĺbu. Dalteparín v dávke 5000 IU jedenkrát denne sa podával po dobu 35 dní po operácii a porovnával sa s placebom. V oboch štúdiách Fragmin dosiahol signifikantné zníženie frekvencie výskytu flebograficky zistenej venóznej trombózy a taktiež sa zistila tendencia k zníženiu výskytu proximálnej venóznej trombózy. Nepozoroval sa žiadny významný účinok na frekvenciu pľúcnej embólie. Liečba prebehla bez ťažkých hemoragických komplikácií. V randomizovanej štúdii s 1501 pacientmi, ktorí sa podrobili elektívnej operácii s náhradou bedrového kĺbu, sa porovnávali 3 profylaktické dávkovacie režimy. Dávkovací režim, keď sa začalo s podávaním dalteparínu predoperačne (2500 IU podaných 2 hodiny pred operáciou) s režimom, keď sa začal podávať pooperačne a režimom za použitia warfarínu. V skupine pacientov, ktorí dostali prvú dávku predoperačne, incidencia venograficky alebo klinicky zisteného venózneho trombembolizmu bola 10,9 % v porovnaní s 13,1 % u pacientov, u ktorých sa s podávaním dalteparínu začalo až po operácii (rozdiel 2,2 %, 95 % CI-0,3 %; 7,1 %). Incidencia venózneho tromboembolizmu vo warfarínovej skupine bola 24 %. V dvojito zaslepenej randomizovanej štúdii FRISC II sa preukázal význam včasne vykonanej angiografie a revaskularizácie u pacientov s nestabilnými formami ischemickej choroby srdca. V skupine pacientov, u ktorých nebola vykonaná včasná angiografia/revaskularizácia, ale ktorých možno považovať za indikovaných na revaskularizáciu, pokračujúca liečba Fragminom (v dávke 5000 – 7500 IU 2-krát denne) znížila počet prípadov úmrtí/srdcových infarktov po 40 dňoch dvojito zaslepenej liečby z 8,3 % v skupine používajúcej placebo na 3,6 % v skupine používajúcej Fragmin. Údaje od pacientov, ktorí sa podrobili revaskularizácii nie sú v analýze zahrnuté. Na úvod boli všetci pacienti liečení Fragminom v dávke 120 IU/ kg telesnej hmotnosti dvakrát denne počas 5 až 7 dní. U pacientov liečených Fragminom bol zvýšený výskyt krvácania. Vo veľkej medzinárodnej randomizovanej porovnávacej multicentrickej štúdii PROTECT (PROphylaxis for ThromboEmbolism in Critical Care Trial) sa porovnával tromboprofylaktický účinok dalteparínu v dávke 5000 IU jedenkrát denne s nefrakcionovaným heparínom v dávke 5000 IU 2- krát denne u 3746 kriticky chorých (76%) a chirurgicky liečených pacientov, ktorí boli hospitalizovaní na jednotke intenzívnej starostlivosti (JIS) najmenej 3 dni. Primárnym sledovaným parametrom bol výskyt hlbokej žilovej trombózy (HŽT) proximálnej časti dolnej končatiny stanovenej kompresnou ultrasonografiou. Približne 90% pacientov potrebovalo mechanickú ventiláciu. Liečba so študovaným liekom bola povolená po dobu trvania pobytu na JIS až po maximum 90 dní. Priemerná dĺžka liečby študovaným liekom bola v oboch skupinách 7 dní (interkvartilné rozmedzie 4 až 12 dní). Vykonalo sa zaslepené zhodnotenie trombotických a krvácavých stavov. Vo výskyte HŽT medzi dvoma skupinami sa nepozoroval signifikantný rozdiel (5,1% v skupine s dalteparínom a 5,8% v skupine s UFH, pomer rizika 0,92; 95% CI; 0,68 až 1,23; P=0,57). V sekundárnom koncovom ukazovateli, pľúcnej embólii (PE), sa v skupine s dalteparínom pozorovalo signifikantné 49%-tné zníženie rizika (absolútna redukcia rizika 1,0%; 95% CI; 0,30 až 0,88; P=0,01). Nepozoroval sa signifikantný rozdiel medzi oboma skupinami vo frekvencii väčšieho krvácania (pomer rizika 1,00; 95% CI; 0,75 až 1,34; P=0,98) alebo úmrtia v nemocnici (pomer rizika 0,92; 95% CI; 0,80 až 1,05; P = 0.21). Štúdia Parrot (A6301091): otvorená štúdia fázy IIIb u dospelých vo veku 18 až 85 rokov zameraná na terapeutickú optimalizáciu prevencie vzniku krvných zrazenín pri mimotelovom obehu počas hemodialýzy u pacientov s chronickým zlyhávaním obličiek. Tabuľka 5: Demografia a dizajn štúdie Diagnóza Dávka dalteparínu, spôsob podávania a trvanie Účastníci štúdie Účastníci s konečným štádiom zlyhávania obličiek, ktorí vyžadujú 3 alebo 4 hemodialýzy (v trvaní 4 hodiny alebo menej) za týždeň, bez ďalšieho známeho rizika krvácania 5 000 IU jednorazová bolusová dávka podaná do artériovej časti dialyzačného prístroja na začiatku procedúry. Túto dávku možno upraviť zvýšením/znížením o 500 IU alebo 1 000 IU podľa rozhodnutia skúšajúceho.Kritériá pre úpravu dávky boli výskyt krvnej zrazeniny stupňa 3 alebo 4, menej závažné krvácanie počas hemodialýzy alebo medzi hemodialýzami, predĺžený čas kompresie vstupu (> 10 minút) alebo iné klinické udalosti. Trvanie štúdie bolo najviac 20 hemodialyzačnýchsedení. 152 zaradených a liečených účastníkovPohlavie:106 mužov,46 žien Priemerný podiel úspešných hemodialyzačných sedení (definovaných ako hemodialyzačné sedenie, ktoré bolo vykonané podľa plánu a bez potreby predčasného ukončenia z dôvodu krvnej zrazeniny v hemodialyzačnom obvode) bol 99,9 % (2 774 z 2 776 hodnotených hemodialyzačných sedení; 50 hemodialyzačných sedení bolo vylúčených z vyhodnocovania, nakoľko účinok sodnej soli dalteparínu nemohol byť stanovený), s 95% IS medzi 99,7 % až 100,0 %. Žiadne hemodialyzačné sedenie nebolo predčasne ukončené z dôvodu bezpečnostnej udalosti krvácania. U účastníkov, ktorí dokončili aspoň jednu hemodialýzu, bola dávka dalteparínu upravená u 79 účastníkov (52,3 %), 72 (47,7 %) účastníkov dostalo štandardnú fixnú dávku 5 000 IU na hemodialýzu počas všetkých hemodialyzačných sedení. Bioakumulácia hladín anti-Xa v sére sa nepreukázala. Len u 2 účastníkov bola hodnota pred hemodialýzou nad úrovňou < 0,4 IU/ml počas hemodialýzy 10, ale toto sa upravilo pri hemodialyzačnom sedení 20. Pediatrická populácia Liečba symptomatického žilového tromboembolizmu (VTE) u pediatrických pacientov Otvorene značené, multicentrické klinické skúšanie fázy 2 študovalo 38 pediatrických pacientov s objektívne diagnostikovanou akútnou hlbokou žilovou trombózou (DVT) a/alebo pľúcnym embolizmom (PE). (24 chlapcov; 14 dievčat) predstavujúci 5 vekových kohortových skupín, s rakovinou (N = 26) a bez rakoviny (N = 12). Skúšanie dokončilo celkovo 26 pacientov a 12 ho predčasne ukončilo (4 kvôli nežiaducim udalostiam, 3 pacienti stiahli súhlas a 5 z iných dôvodov). Pacienti sa liečili dalteparínom dvakrát denne až 3 mesiace, so začiatočnými dávkami určenými podľa veku a hmotnosti a použitím prírastkov na úpravu dávky po 25 IU/kg. Účinnosť liečby sa hodnotila ako regresia, progresia, vymiznutie alebo bez zmeny pri kvalifikovaní VTE prostredníctvom zobrazovacích modalít pri skríningu a na konci skúšania (EOS). Pri ukončení skúšania (N = 34), 21 (61,8 %) pacientov dosiahlo vymiznutie kvalifikovanej VTE; 7 (20,6 %) pacientov vykazovalo regresiu, 2 (5,9 %) pacienti nevykazovali žiadnu zmenu, u žiadneho pacienta nedošlo k progresii a údaje od 4 (11,8 %) pacientov neboli súčasťou tejto analýzy. Navyše, u 1 (2,9 %) pacienta došlo počas skúšania k novej VTE. V tabuľke 6 sú uvedené mediánové dávky dalteparínu (IU/kg), potrebné na dosiahnutie terapeutickej hladiny anti-Xa (0,5 až 1,0 IU/ml) v priebehu 7-dňového obdobia úpravy dávky. Terapeutické hladiny anti-Xa (0,5 až 1,0 IU/ml) sa dosiahli do (priemerne) 2,6 dňa. Krvácavé príhody u pacientov, ktorí dostali najmenej jednu dávku skúšaného lieku (N = 38), zahŕňali 1 (2,6 %) prípad závažného krvácania; 0 (0 %) klinicky relevantných prípadov nezávažného krvácania; 16 (42,1 %) prípadov zanedbateľného krvácania; a u 14 (36,8 %) pacientov nedošlo k žiadnemu prípadu krvácania. Tabuľka 6: Mediánové udržiavacie dávky dalteparínu (IU/kg) po úprave dávky (použitím prírastkov po 25 IU/kg), ktorá sa spájali s terapeutickou hladinou anti-Xa (0,5 až 1,0 IU/ml) podľa vekovej kohorty (N = 34) Veková kohorta N Medián dávky (IU/kg) 0 až menej ako 8 týždňov 0 N/A 8 týždňov alebo viac až menej ako 2 roky 2 208 2 roky alebo viac až menej ako 8 rokov 8 128 8 rokov alebo viac až menej ako 12 rokov 7 125 12 rokov alebo viac až menej ako 19 rokov 17 117 Prospektívne, multicentrické, randomizované, kontrolované klinické skúšanie vyhodnocovalo trvanie liečby trombózy u 18 detí (0 až 21 rokov), ktoré dostávali antikoagulačnú liečbu dalteparínom dvakrát denne, a stanovovalo dávku dalteparínu na kilogram, ktorá bola potrebná na dosiahnutie hladiny anti-Xa 0,5 až 1,0 IU/ml 4 až 6 hodín po podaní dávky, podľa vekových skupín (vopred špecifikovaných ako dojčatá < 12 mesiacov, deti vo veku 1 až < 13 rokov a dospievajúci vo veku 13 až < 21 rokov). Výsledky tohto skúšania preukazujú, že mediánové (rozsah) terapeutické dávky podľa vekových skupín boli nasledovné: dojčatá (n = 3), 180 IU/kg (146 – 181 IU/kg); deti (n = 7), 125 IU/kg (101 – 175 IU/kg); a dospievajúci (n = 8), 100 IU/kg (91 – 163 IU/kg). Retrospektívna analýza skúmala klinické a laboratórne výsledky profylaktického a terapeutického použitia dalteparínu u detí (vo veku 0 až 18 rokov) v jedinej inštitúcii (Mayo Clinic) pre liečbu VTE od 1. decembra 2000 do 31. decembra 2011. Skúmali sa údaje o liečbe celkovo 166 pacientov vrátane 116 pacientov, ktorí dostávali profylaktické dávky dalteparínu a 50 pacientov, ktorí dostávali terapeutické dávky. 50 pacienti, ktorí dostávali terapeutické dávky buď jedenkrát denne, alebo dvakrát denne, zahŕňali 13 pacientov mladších ako 1 rok a 21 pacientov s malignitami. Výsledky preukázali, že pacienti vo veku menej ako 1 rok vyžadovali signifikantne vyššiu dávku na báze hmotnosti na dosiahnutie terapeutických hladín anti-Xa v porovnaní s deťmi (1 až 10 rokov) alebo dospievajúcimi (> 10 až 18 rokov) (priemerné dávkové jednotky/kg/deň; 396,6 vs 236,7 a 178,8, p < 0,0001). Z 50 detí liečených v tejto retrospektívnej štúdii bolo 17 dojčiat vo veku do 2 rokov (priemerný vek 6 mesiacov; 10/17 chlapcov). Väčšina dojčiat (12/17) dostávala dávku dvakrát denne s mediánom začiatočnej dávky 151 IU/kg (rozsah 85 – 175 IU/kg); 5 dojčiat dostávalo podobnú dávku jedenkrát denne. 17 dojčiat bolo liečených 1 až 3 mesiace (medián 2 mesiace) a k vymiznutiu VTE došlo u 82 % z nich; u žiadneho sa neobjavili krvácavé komplikácie alebo nežiaduce reakcie súvisiace s dalteparínom. Profylaxia žilového tromboembolizmu u pediatrických pacientov Prospektívna štúdia (Nohe et al, 1999) skúmala účinnosť, bezpečnosť a vzťah dávky dalteparínu k plazmatickej aktivite anti-Xa v profylaxii a liečbe arteriálnej a venóznej trombózy u 48 pediatrických pacientov (32 chlapcov, 16 dievčat; vo veku od predčasne narodených v 31. týždni až do veku 18 rokov). Osem detí s rizikovými faktormi pre trombózu (obezita, deficiencia proteínu C, karcinóm) dostávalo dalteparín na imobilizačnú profylaxiu a 2 deti na profylaxiu kvôli „vysokému riziku“ po kardiologickom chirurgickom zákroku (I. skupina). Tridsaťšesť detí dostávalo dalteparín terapeuticky po arteriálnych alebo žilových tromboembolických príhodách (II. až IV. skupina). V liečebnej skupine sa 8 z 36 detí (22 %) liečilo s dalteparínom na profylaxiu reoklúzie po úspešnej trombolytickej liečbe (II. skupina), 5 z 36 detí (14 %) sa liečilo po inferiórnej nezaberajúcej trombolytickej liečbe s rtPA alebo s urokinázou (III. skupina) a 23 z 36 detí (64 %) sa liečilo s dalteparínom na primárnu antitrombotickú liečbu kvôli kontraindikáciám pre trombolýzu (IV. skupina). V tejto štúdii 10 pacientov, ktorí dostávali dalteparín na tromboprofylaxiu, vyžadovalo udržiavaciu subkutánnu (SC) dávku 95 ± 52 IU/kg jedenkrát denne, aby sa dosiahla hladina anti-Xa 0,2 až 0,4 IU/ml počas 3 až 6 mesiacov. U 10 pacientov, ktorí dostávali dalteparín na tromboprofylaxiu, nedošlo k žiadnej tromboembolickej príhode.