TUKYSA 150 mg filmom obalené tablety

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EH03. Mechanizmus účinku Tukatinib je reverzibliný, silný a selektívny tyrozínkinázový inhibítor HER2. V testoch bunkovej signalizácie je tukatinib > 1 000-násobne selektívnejší pre HER2 v porovnaní s receptorom epidermálneho rastového faktora. In vitro tukatinib inhibuje fosforyláciu HER2 a HER3, čo vedie k inhibícii „downstream“ bunkovej signalizácie a bunkovej proliferácie a indukuje smrť v nádorových bunkách riadených HER2. In vivo inhibuje tukatinib rast nádorov riadených HER2 a kombinácia tukatinibu a trastuzumabu preukázala zosilnenú protinádorovú aktivitu in vitro a in vivo v porovnaní s každým z týchto liekov samostatne. Farmakodynamické účinky Elektrofyziológia srdca Viacnásobné dávky tukatinibu 300 mg dvakrát denne nemali účinok na interval QTc v TQT štúdii u zdravých jedincov. Klinická účinnosť a bezpečnosť Účinnosť tukatinibu v kombinácii s trastuzumabom a kapecitabínom sa hodnotila v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej globálnej štúdii s aktívnym komparátorom (HER2CLIMB). Pacienti zaradení do štúdie mali lokálne pokročilý, neresekovateľný alebo metastatický HER2-pozitívny karcinóm prsníka s metastázami v mozgu alebo bez nich, ktorí predtým dostali liečbu trastuzumabom, pertuzumabom a trastuzumab-emtanzínom (T-DM1) samostatne alebo v kombinácii v neoadjuvantnom, adjuvantnom alebo metastatickom nastavení liečby. Nadmerná exprimácia alebo amplifikácia HER2 bola potvrdená centrálnou laboratórnou analýzou. Pacienti s metastázami v mozgu vrátane pacientov s neliečenými alebo postupujúcimi léziami boli spôsobilí na zaradenie do štúdie pod podmienkou, že boli neurologicky stabilní a nevyžadovali bezprostrednú liečbu ožarovaním alebo chirurgický zákrok. Pacienti, ktorí vyžadovali okamžitý lokálny zásah mohli dostať lokálnu liečbu a následne byť zaradení do štúdie. Štúdia zahŕňala pacientov s neliečenými metastázami v mozgu a pacientov s liečenými metastázami v mozgu, ktoré boli buď stabilné alebo postupujúce od posledného ožarovania mozgu alebo chirurgického zákroku. Pacienti boli zo štúdie vylúčení, ak dostávali systémové kortikosteroidy (≥ 2 mg celkovej dennej dávky dexametazónu alebo zodpovedajúceho lieku) na kontrolu príznakov metastáz v CNS < 28 dní pred prvou dávkou hodnotenej liečby. Zo štúdie boli vylúčení aj pacienti s leptomeningeálnym ochorením. Pacienti, ktorí sa predtým liečili tyrozínkinázovými inhibítormi HER2 boli zo štúdie vylúčení s výnimkou pacientov, ktorí dostávali lapatinib po dobu ≤ 21 dní a liečbu ukončili z iných dôvodov ako progresie ochorenia alebo závažnej toxicity. U pacientov s nádormi pozitívnymi na hormonálny receptor nebola ako súbežná liečba povolená endokrinná liečba, s výnimkou agonistov hormónu uvoľňujúceho gonadotropín používaných pri ovariálnej supresii u premenopauzálnych žien. Celkom 612 pacientov bolo randomizovaných v pomere 2:1 na liečbu tukatinibom v kombinácii s trastuzumabom a kapecitabínom (N = 410) alebo na podávanie placeba v kombinácii s trastuzumabom a kapecitabínom (N = 202). Randomizácia bola stratifikovaná podľa prítomnosti mozgových metastáz alebo mozgových metastáz v anamnéze (prítomné oproti neprítomným), výkonnostného stavu podľa východnej kooperatívnej skupiny v onkológii (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) (0 oproti 1) a regiónu (USA, Kanada, ostatné krajiny sveta). Demografia pacientov bola medzi liečebnými skupinami vyrovnaná. Medián veku bol 54 rokov (rozsah 25 až 82), 116 (19 %) pacientov bolo vo veku 65 rokov alebo starších. 444 pacientov bolo belochov (73 %) a 607 bolo žien (99 %). 314 pacientov (51 %) malo výkonnostný stav podľa ECOG 1 a 298 pacientov (49 %) malo výkonnostný stav podľa ECOG 0. 60 % pacientov malo ochorenie pozitívne na estrogénový a/alebo progesterónový receptor. 48 % pacientov malo prítomné mozgové metastázy alebo mozgové metastázy v anamnéze. Z týchto pacientov malo 23 % neliečené metastázy v mozgu, 40 % malo liečené, ale stabilné metastázy v mozgu a 37 % malo liečené ale rádiograficky postupujúce metastázy v mozgu. Okrem toho malo 49 % pacientov metastázy v pľúcach, 35 % malo metastázy v pečeni a 14 % malo kožné metastázy. Pacienti mali medián 4 (rozsah 2 až 17) predchádzajúcich línií systémovej liečby a medián 3 (rozsah 1 až 14) predchádzajúcich línií systémovej liečby v metastatickom nastavení. Všetci pacienti predtým dostávali liečby zakladajúce sa na trastuzumabe a trastuzumab-emtanzíne, zatiaľ čo všetci okrem dvoch pacientov predtým dostávali liečbu zakladajúcu sa na pertuzumabe. Tukatinib alebo placebo, 300 mg perorálne dvakrát denne, sa podávali až do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity. Trastuzumab sa podával intravenózne ako začiatočná dávka 8 mg/kg v 1. deň 1. cyklu, po ktorej nasledovala udržiavacia dávka 6 mg/kg v 1. deň každého nasledovného 21-dňového cyklu. Alternatívna možnosť dávkovania trastuzumabu bola fixná dávka 600 mg podaná subkutánne v 1. deň každého 21-dňového cyklu. Kapecitabín 1 000 mg/m 2 perorálne, dvakrát denne sa podával od 1. do 14. dňa každého 21-dňového cyklu. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo prežívanie bez progresie (Progression Free Survival, PFS) hodnotené zaslepenou, nezávislou centrálnou kontrolou (Blinded Independent Central Review, BICR) u prvých 480 randomizovaných pacientov. V tejto populácii bol medián trvania expozície tukatinibu 7,3 mesiacov (rozsah < 0,1; 35,1) pre pacientov v skupine s tukatinibom + trastuzumabom + kapecitabínom v porovnaní so 4,4 mesiacmi (rozsah < 0,1; 24,0) pre placebo v skupine s placebom + trastuzumabom + kapecitabínom. Pozorovali sa podobné rozdiely v expozícii trastuzumabu a kapecitabínu. Sekundárne koncové ukazovatele sa hodnotili u všetkých randomizovaných pacientov (N = 612) a zahŕňali celkové prežívanie (Overall Survival, OS), PFS u pacientov s mozgovými metastázami v súčasnej alebo minulej anamnéze (PFSBrainMets) a mieru potvrdenej objektívnej odpovede (Objective Response Rate, ORR). Primárne a kľúčové sekundárne koncové ukazovatele boli konzistentné v rámci vopred špecifikovaných podskupín: stav hormonálneho receptora, prítomnosť mozgových metastáz alebo mozgové metastázy v anamnéze. stav podľa ECOG a región. PFS hodnotené skúšajúcim bolo konzistentné s PFS podľa hodnotenia BICR. Výsledky účinnosti z primárnej analýzy sú zhrnuté v tabuľke 5 a na obrázkoch 1 a 2. Tabuľka 5: Výsledky účinnosti zo štúdie HER2CLIMB (primárna analýza) Tukatinib + Trastuzumab + Kapecitabín Placebo + Trastuzumab + Kapecitabín PFS 1 N = 320 N = 160 Počet udalostí (%) 178 (56) 97 (61) Pomer rizík (95 % IS) 2 0,54 (0,42; 0,71) Hodnota p 3 < 0,00001 Medián (mesiace) (95 % IS) 7,8 (7,5; 9,6) 5,6 (4,2; 7,1) OS N = 410 N = 202 Počet úmrtí, n (%) 130 (32) 85 (42) Pomer rizík (95 % IS) 2 0,66 (0,50; 0,87) Hodnota p 3 0,00480 Medián OS, mesiace (95 % IS) 21,9 (18,3; 31,0) 17,4 (13,6; 19,9) PFSBrainMets 4 N = 198 N = 93 Počet udalostí (%) 106 (53,5) 51 (54,8) Pomer rizík (95 % IS) 2 0,48 (0,34; 0,69) Hodnota p 3 < 0,00001 Medián (mesiace) (95 % IS) 7,6 (6,2; 9,5) 5,4 (4,1; 5,7) Potvrdená ORR pre pacientov s merateľným ochorením N = 340 N = 171 ORR (95 % IS) 5 40,6 (35,3; 46,0) 22,8 (16,7; 29,8) Hodnota p 6 0,00008 CR (%) 3 (0,9) 2 (1,2) PR (%) 135 (39,7) 37 (21,6) DOR Medián DOR v mesiacoch (95 % IS) 7 8,3 (6,2; 9,7) 6,3 (5,8; 8,9) BICR = zaslepená, nezávislá centrálna kontrola (Blinded Independent Central Review), IS = interval spoľahlivosti, PFS = prežívanie bez progresie, OS = celkové prežívanie, ORR = miera objektívnej odpovede, CR = úplná odpoveď, PR = čiastočná odpoveď, DOR = trvanie odpovede. Primárna analýza PFS vykonaná u prvých 480 randomizovaných pacientov. PFS na základe Kaplanovych-Meierovych analýz. Pomer rizík a 95 % interval spoľahlivosti sa zakladajú na stratifikovanom Coxovom regresnom modeli proporcionálnych rizík kontrolujúcom faktory stratifikácie (prítomnosť mozgových metastáz alebo mozgové metastázy v anamnéze, stav podľa východnej kooperatívnej skupiny v onkológii (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) a svetový región). Obojstranné hodnoty p sa zakladajú na postupe opätovnej randomizácie kontrolujúcom faktory stratifikácie. Analýza zahŕňala pacientov s parenchymálnymi mozgovými metastázami v anamnéze alebo s parenchymálnymi mozgovými metastázami prítomnými na začiatku liečby, vrátane cieľových a necieľových lézií. Nezahŕňa pacientov len s durálnymi léziami. Obojstranný 95 % presný interval spoľahlivosti vypočítaný pomocou Clopperovej-Pearsonovej metódy Cochranov-Mantelov-Haenszelov test kontrolujúci faktory stratifikácie (prítomnosť mozgových metastáz alebo mozgové metastázy v anamnéze, stav podľa východnej kooperatívnej skupiny v onkológii (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) a svetový región). Vypočítaný pomocou komplementárnej metódy log-log transformácie TUK+Tras+Kape Pbo+Tras+Kape Pacienti s rizikom TUK+Tras+Kape Pbo+Tras+Kape Mesiace od randomizácie Prežívanie bez progresie Obrázok 1. Kaplanove-Meierove krivky prežívania bez progresie (podľa BICR) Pbo+Tras+Kap TUK+Tras+Kape Pacienti s rizikom TUK+Tras+Kape Pbo+Tras+Kape Mesiace od randomizácie Prežívanie bez progresie Obrázok 2. Kaplanove-Meierove krivky prežívania bez progresie (podľa BICR) u pacientov s metastázami v mozgu Podľa plánu protokolu sa približne dva roky po poslednom randomizovanom pacientovi vykonala finálna analýza OS na základe 370 udalostí, čo zodpovedá mediánu následného sledovania 29,6 mesiacov. Medián OS bol 24,7 mesiacov (95 % IS: 21,6; 28,9) u pacientov v skupine s tukatinibom + trastuzumabom + kapecitabínom v porovnaní s 19,2 mesiacmi (95 % IS: 16,4; 21,4) u pacientov v skupine s placebom + trastuzumabom + kapecitabínom (HR = 0,725; 95 % IS: 0,585; 0,898). Finálna analýza OS je uvedená na obrázku 3. Obrázok 3. Kaplanove-Meierove krivky celkového prežívania (finálna analýza) Celkové prežívanie TUK+Tras+Kape Pbo+Tras+Kape Pacienti s rizikom TUK+Tras+Kape Pbo+Tras+Kape Mesiace od randomizácie Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s TUKYSOU vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre malígne nádory prsníka (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).