Bevespi Aerosphere 7,2 mikrogramov/5 mikrogramov Inhalačná suspenzia v tlakovom obale

Farmakoterapeutická skupina: antiastmatiká, sympatomimetiká v kombinácii s anticholinergikami, ATC kód: R03AL07. Mechanizmus účinku Bevespi Aerosphere obsahuje dve bronchodilatanciá: glykopyrónium, dlhodobo pôsobiaci muskarínový antagonista (tiež označovaný ako anticholinergikum) a formoterol, dlhodobo pôsobiaci β2-adrenergný agonista s rýchlym nástupom účinku. Glykopyrónium má podobnú afinitu k podtypom muskarínových receptorov M1 až M5. V dýchacích cestách vykazuje farmakologické účinky prostredníctvom inhibície M3 receptorov v hladkom svalstve vedúcej k bronchodilatácii. Formoterol vyvoláva priamu relaxáciu hladkého svalstva dýchacích ciest v dôsledku zvýšenia cyklického AMP prostredníctvom aktivácie adenylátcyklázy. Kombinácia týchto liečiv s odlišnými mechanizmami účinku vedie k prídavnej účinnosti v porovnaní so samostatným použitím jednotlivých zložiek. V dôsledku rozdielnej hustoty muskarínových receptorov a β2-adrenoreceptorov v centrálnej a periférnej časti dýchacích ciest v pľúcach sú muskarínoví antagonisti účinnejší v relaxácii centrálnej časti dýchacích ciest a β2-adrenergní agonisti sú účinnejší v relaxácii periférnych dýchacích ciest; relaxácia centrálnych aj periférnych dýchacích ciest pri kombinovanej liečbe môže prispieť k jej priaznivým účinkom na funkciu pľúc. Farmakodynamické účinky V troch 24-týždňových štúdiách fázy III (PINNACLE 1, PINNACLE 2 a PINNACLE 4) Bevespi Aerosphere poskytol v porovnaní s placebom zlepšenia funkcie pľúc (podľa stanovenia ranného minimálneho úsilného exspiračného objemu pred podaním dávky počas 1 sekundy [FEV1]), s preukázaným nástupom účinku v priebehu 5 minút po podaní prvej dávky v 1. deň (zlepšenie oproti placebu o 187 ml v štúdii PINNACLE 1, 186 ml v PINNACLE 2 a 179 ml v PINNACLE 4 [p < 0,001]). Priemerný bronchodilatačný účinok odvodený zo sériových meraní FEV1 v 1. deň a v 12. týždni v štúdii PINNACLE 1 sú zobrazené na obrázku 1. V štúdii PINNACLE 2 boli výsledky podobné výsledkom pozorovaným v štúdii PINNACLE 1. Obrázok 1 Priemerná zmena FEV1 oproti východiskovej hodnote v priebehu času v 1. deň a v 12. týždni 1. DEŇ 12. TÝŽDEŇ Elektrofyziológia srdca Placebom a aktívnou liečbou (moxifloxacín) kontrolovaná úplná štúdia vplyvu na QT interval u 69 zdravých osôb nepreukázala klinicky významný účinok na QT interval, s použitím prahu 10 ms. Najväčšie priemerné (horná hranica 90% intervalu spoľahlivosti) rozdiely východiskového a individuálne upraveného intervalu QT oproti placebu boli 3,1 (4,7) ms pre Bevespi Aerosphere (14,4/10 mikrogramov) a 7,6 (9,2) ms pre glykopyrónium/formoterol pri 8-násobku odporúčanej dávky glykopyrónia a 4-násobku odporúčanej dávky formoterolu. Klinická účinnosť Klinický vývojový program Bevespi Aerosphere zahŕňal tri 24-týždňové, randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované pivotné štúdie fázy III s paralelnými skupinami u 5 433 pacientov so stredne závažnou až veľmi závažnou CHOCHP (PINNACLE 1, PINNACLE 2 a PINNACLE 4). Účinky na funkciu pľúc V štúdiách PINNACLE 1, PINNACLE 2 a PINNACLE 4 preukázal Bevespi Aerosphere v porovnaní s placebom, glykopyróniom a s formoterolom zlepšenia minimálneho FEV1 počas 24 týždňov (p < 0,0001) [pozri tabuľku 2]. V priebehu času nedošlo k žiadnemu oslabeniu bronchodilatačného účinku. Bevespi Aerosphere tiež v porovnaní s placebom, glykopyróniom a s formoterolom preukázal zlepšenia maximálneho FEV1 v priebehu 2 hodín po podaní dávky počas 24 týždňov (p < 0,0001) [pozri tabuľku 2]. Pozorovali sa zlepšenia minimálneho FEV1 bez ohľadu na vek, pohlavie, stupeň obmedzenia priechodnosti dýchacích ciest, východiskové príznaky, fajčenie alebo použitie inhalačných kortikosteroidov. Symptomatické výsledky Dýchavičnosť V štúdiách PINNACLE 1 a PINNACLE 2 poskytol Bevespi Aerosphere zlepšenie dýchavičnosti, čo sa preukázalo na fokálnom skóre samostatne udávaného počítačového indexu prechodnej dýchavičnosti (self-administered computerised transitional dyspnoea index, SAC TDI) počas 24 týždňov v porovnaní s placebom a glykopyróniom (pozri tabuľku 2). V štúdii PINNACLE 2 sa pozorovali zlepšenia v porovnaní s formoterolom (pozri tabuľku 2). V štúdii PINNACLE 4 poskytol Bevespi Aerosphere zlepšenie dýchavičnosti, čo sa preukázalo na fokálnom skóre TDI počas 24 týždňov v porovnaní s placebom a glykopyróniom (pozri tabuľku 2). Kvalita života súvisiaca so zdravím V štúdiách PINNACLE 1, PINNACLE 2 a PINNACLE 4 poskytol Bevespi Aerosphere zlepšenie kvality života súvisiacej so zdravím, špecifickej pre ochorenie, čo sa preukázalo na znížení celkového skóre respiračného dotazníka nemocnice St. George’s (St. George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ) počas 24 týždňov v porovnaní s placebom a glykopyróniom (pozri tabuľku 2). Zlepšenia v porovnaní s formoterolom sa pozorovali v štúdiách PINNACLE 1 a PINNACLE 2. Tabuľka 2 – Funkcia pľúc, symptomatické výsledky a výsledky týkajúce sa kvality života súvisiacej so zdravím počas 24 týždňov Liečebné porovnania s Bevespi Aerosphere Liečebný rozdiel (95% interval spoľahlivosti, hodnota p) Minimálny FEV1 (ml) a Maximálny FEV1 (ml) Fokálne skóre b SAC-TDI/TDI Celkové skóre SGRQ Denná záchranná liečba Ventolinom(inhalácií/deň) c PINNACLE 1 BevespiAerosphere 158 288 0,47 -2,39 -1,08 (N = 526) (132, 183) (259, 317) (0,21; 0,72) (-4,07; -0,71) (-1,43; -0,73) oprotiplacebu (N = 219) p < 0,0001 p < 0,0001 # p = 0,0003 p = 0,0053 # p < 0,0001 # Bevespi Aerosphere 60 123 0,27 -1,90 -0,26 (N = 526) (39, 80) (100, 146) (0,07; 0,47) (-3,24; 0,57) (-0,53; 0,01) oprotiglykopyróniu p < 0,0001 p < 0,0001 # p = 0,0086 # p = 0,0052 # p = 0,0619 (N = 451) Bevespi Aerosphere (N = 526)oproti formoterólium-fumarátu (N = 449) 64(44, 84)p < 0,0001 81(59, 104)p < 0,0001 # 0,16(-0,03; 0,36)p = 0,1060 -0,75(-2,08; 0,57)p = 0,2640 -0,01(-0,27; 0,26)p = 0,9683 PINNACLE 2 BevespiAerosphere 129 278 0,33 -1,66 -1,04 (N = 510) (103, 155) (249, 308) (0,11; 0,56) (-3,34; 0,02) (-1,37; -0,72) oprotiplacebu (N = 223) p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,0041 p = 0,0534 p < 0,0001 Bevespi Aerosphere 55 129 0,21 -1,28 -0,57 (N = 510) (34, 76) (106, 153) (0,03; 0,40) (-2,62; 0,06) (-0,83; -0,31) oprotiglykopyróniu p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,0199 p = 0,0605 p < 0,0001 (N = 439) BevespiAerosphere 57 76 0,28 -1,22 -0,29 (N = 510) (36, 78) (52, 99) (0,10; 0,46) (-2,56; 0,13) (-0,55; -0,03) oprotiformoterólium- p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,0028 p = 0,0760 p = 0,0274 # fumarátu (N = 437) PINNACLE 4 Bevespi Aerosphere 155 293 0,80 -3,50 -0,98 (N = 551) (129, 180) (265, 321) (0,47; 1,13) (-5,18; -1,82) (-1,47; -0,49) oprotiplacebu (N = 235) p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 p < 0,0001 Bevespi Aerosphere 55 141 0,33 -1,62 -0,77 (N = 551) (35, 76) (119, 163) (0,07; 0,59) (-2,94; -0,30) (-1,16; -0,38) oprotiglykopyróniu p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,0125 p = 0,0165 p < 0,0001 (N = 474) Bevespi Aerosphere 72 97 0,15 -0,27 -0,41 (N = 551) (52, 92) (75, 119) (-0,11; 0,41) (-1,59; 1,05) (-0,80; -0,03) oprotiformoterólium- p < 0,0001 p < 0,0001 p = 0,2530 p = 0,6908 p = 0,0345 # fumarátu (N = 480) N Počet v populácii podľa liečebného zámeru a Primárny ukazovateľ vo všetkých štúdiách b V štúdiách PINNACLE 1 a PINNACLE 2 sa použil SAC-TDI. V štúdii PINNACLE 4 sa použil TDI. SAC-TDI bol primárnym ukazovateľom iba v štúdiách PINNACLE 1 a PINNACLE 2. c z populácie používateľov záchrannej liečby Ventolinom v štúdii PINNACLE 4 # V tejto štúdii bol použitý hierarchický štatistický testovací postup a toto porovnanie bolo pod porovnaním, ktoré nedosiahlo štatistickú významnosť. Štatistickú významnosť pre toto porovnanie preto nie je možné odvodiť. Exacerbácie CHOCHP Jednotlivé štúdie neboli špecificky navrhnuté tak, aby hodnotili účinok liečby na exacerbácie CHOCHP a ak sa vyskytla závažná exacerbácia alebo viac ako 2 stredne závažné exacerbácie, pacienti museli ukončiť účasť v štúdii. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Bevespi Aerosphere vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe CHOCHP (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).