Holoxan 1000 mg Prášok na infúzny roztok

Rizikové faktory pre toxické účinky ifosfamidu a ich následky, popísané v tejto a v ďalších častiach, môžu znamenať pre jednotlivých pacientov kontraindikácie.‍​‍‍‍​‍‍‍‍‍‍‍‍​‍ V takýchto situáciách je nutné individuálne posúdenie rizika a očakávaných prínosov. Nežiaduce účinky podľa ich závažnosti môžu vyžadovať úpravu dávky alebo prerušenie liečby. UPOZORNENIA Myelosupresia, imunosupresia, infekcie Liečba ifosfamidom môže spôsobiť myelosupresiu a významné potlačenie imunitných odpovedí, čo môže viesť k závažným infekciám. Boli hlásené smrteľné prípady myelosupresie spojenej s užívaním ifosfamidu. Myelosupresia vyvolaná ifosfamidom môže spôsobiť leukopéniu, neutropéniu, trombocytopéniu (spojenú s vyšším rizikom krvácavých príhod) a anémiu. Podávanie ifosfamidu je zvyčajne spojené s poklesom počtu leukocytov. Počet leukocytov dosiahne najnižšiu hladinu zvyčajne v priebehu druhého týždňa po podaní. Následne počet leukocytov opäť stúpne. Závažnú myelosupresiu a imunosupresiu musíme očakávať najmä u pacientov, ktorí boli predtým liečení a/alebo ktorí sú súčasne liečení chemoterapiou/hematotoxickými látkami, imunosupresívami a/alebo rádioterapiou (pozri časť 4.5 ). Ak je to indikované, má sa zvážiť podanie látok stimulujúcich hematopoézu (látky stimulujúce rast kolónií a látky stimulujúce erytropoézu), aby sa znížilo riziko vzniku myelosupresívnych komplikácií a/alebo uľahčilo podanie plánovanej dávky. Pre informáciu o možnej interakcii s G-CSF a GM-CSF (faktor stimulujúci kolónie granulocytov, faktor stimulujúci kolónie granulocytov a makrofágov) (Pozri časť 4.5 .) Riziko myelosupresie závisí od dávky a je vyššie pri podaní jednorazovej vysokej dávky v porovnaní s frakcionovaným podávaním. Riziko myelosupresie je vyššie u pacientov so zníženou funkciou obličiek. Závažná imunosupresia mala za následok závažné, niekedy smrteľné infekcie. V spojení s liečbou ifosfamidom boli hlásené infekcie, ako sú pneumónie a iné bakteriálne, plesňové, vírusové a parazitické infekcie. Hlásené boli aj sepsa a septický šok. Môže dôjsť k aktivácii latentných infekcií. U pacientov liečených ifosfamidom boli hlásené opätovné aktivácie rôznych vírusových infekcií. Podľa uváženia ošetrujúceho lekára môže byť v určitých prípadoch neutropénie indikovaná antimikrobiálna profylaxia. V prípade neutropenickej horúčky musia byť podané antibiotiká a/alebo antimykotiká. Ifosfamid sa má používať s opatrnosťou, predovšetkým u pacientov s ťažkým poškodením funkcie kostnej drene, závažnou imunosupresiou a v prípade infekcie. Odporúča sa dôsledné hematologické monitorovanie. Pred každým podaním a v pravidelných intervaloch po podaní sa má vyšetriť počet leukocytov, trombocytov a hladina hemoglobínu. Encefalopatia a CNS toxicita Podanie ifosfamidu môže spôsobiť encefalopatiu a iné neurotoxické účinky. Toxicita postihujúca CNS vyvolaná ifosfamidom sa môže prejaviť v priebehu niekoľkých hodín až niekoľkých dní po podaní a vo väčšine prípadov odoznie do 48 až 72 hodín po ukončení podávania ifosfamidu. Symptómy môžu pretrvávať dlhšiu dobu. Ojedinele bolo uzdravenie neúplné. Bol hlásený fatálny následok toxicity CNS. Ak sa rozvinie toxicita pre CNS, podávanie ifosfamidu sa má prerušiť. Symptómy môžu zahŕňať nasledovné: zmätenosť, ospalosť, kóma, halucinácie, rozmazané videnie, psychotické správanie, extrapyramídové symptómy, inkontinenciu moču a záchvaty. Predpokladá sa, že toxicita CNS závisí od dávky. Rizikové faktory vývoja encefalopatie súvisiacej s ifosfamidom zahŕňajú hypoalbuminémiu, poruchu funkcie obličiek, zlý výkonnostný stav, ochorenie panvy (napr. prítomnosť nádoru v podbrušku, veľký nádor v brušnej dutine) a predchádzajúce alebo súbežné nefrotoxické liečby zahŕňajúce cisplatinu. Vzhľadom na možné aditívne účinky sa lieky pôsobiace na CNS (ako sú antiemetiká, sedatíva, narkotiká alebo antihistaminiká) alebo látky pôsobiace na CNS (ako je alkohol) musia používať s osobitnou opatrnosťou, alebo ak je to nevyhnutné, v prípade vzniku encefalopatie súvisiacej s ifosfamidom sa ich podávanie musí prerušiť. U pacientov, ktorým sa podáva ifosfamid, majú byť dôkladne sledované symptómy encefalopatie, predovšetkým, ak je u pacientov zvýšené riziko encefalopatie. Na liečbu a profylaxiu encefalopatie súvisiacej s ifosfamidom sa môže zvážiť použitie metylénovej modrej. Toxické účinky na močové cesty a obličky Ifosfamid je súčasne nefrotoxický aj urotoxický. Pred začatím liečby, počas a po ukončení liečby sa musí vyšetriť a zhodnotiť glomerulárna a tubulárna funkcia obličiek. V močovom sedimente je nutné pravidelne kontrolovať prítomnosť erytrocytov a iné prejavy uro/nefrotoxicity. Odporúča sa dôkladné klinické monitorovanie biochemických parametrov séra a moču, ako je fosfor, draslík a ďalšie laboratórne parametre vhodné na identifikáciu nefrotoxicity a urotoxicity. Nefrotoxické účinky Boli hlásené prípady fatálnej nefrotoxicity po podaní ifosfamidu. U pacientov, ktorým sa podáva ifosfamid, bola hlásená parenchymálna a tubulárna nekróza obličiek. Poruchy funkcie obličiek (glomerulárna a tubulárna) po podaní ifosfamidu sú veľmi časté. (pozri časť 4.8 ) Prejavujú sa ako znížená glomerulárna filtrácia a zvýšená hladina kreatinínu v sére, proteinúria, enzymúria, cylindrúria, aminoacidúria, fosfatúria a glykozúria, ako aj renálna tubulárna acidóza. Boli hlásené prípady Fanconiho syndrómu, renálnej rachitídy a rastovej retardácie u detí, ako aj osteomalácie u dospelých. Distálna tubulárna dysfunkcia zhoršuje schopnosť obličiek koncentrovať moč. V súvislosti s podávaním ifosfamidu bol hlásený syndróm podobný SIADH (syndróm neprimeranej sekrécie antidiuretického hormónu). Tubulárne poškodenie sa môže prejaviť v priebehu liečby, po mesiacoch či dokonca rokoch od ukončenia liečby. Glomerulárna alebo tubulárna dysfunkcia môže časom ustúpiť, ostať stabilná, alebo pokračovať v priebehu mesiacov či rokov, a to aj po skončení liečby ifosfamidom. Boli tiež hlásené akútna tubulárna nekróza, akútne zlyhanie obličiek a sekundárne chronické zlyhanie obličiek po liečbe ifosfamidom. (Pozri 4.8) Riziko rozvoja klinických prejavov nefrotoxicity zvyšujú napríklad: veľké kumulatívne dávky ifosfamidu, už existujúca porucha obličiek, predchádzajúca alebo súčasná liečba potenciálne nefrotoxickými látkami, nízky vek (najmä u detí do približne 5 rokov), znížená nefrónová rezerva ako je to u pacientov s nádormi obličiek, po ožarovaní obličiek alebo po unilaterálnej nefrektómii. U pacientov s už existujúcou závažnou poruchou funkcie obličiek alebo zníženou nefrónovou rezervou, je potrebné starostlivo zvážiť riziká a očakávané prínosy liečby ifosfamidom. Uroteliálne účinky Podávanie ifosfamidu je spojené s urotoxickým efektom, ktorý môže byť znížený profylaktickým podaním mesny. V súvislosti s liečbou ifosfamidom bola hlásená hemoragická cystitída, vyžadujúca transfúziu krvi. V súvislosti s podávaním cyklofosfamidu, iného oxazafosforínového cytostatika, bol hlásený fatálny následok uroteliálnej toxicity, ako aj potreba vykonať cystektómiu v dôsledku fibrózy, krvácania alebo sekundárnej malignity. Riziko hemoragickej cystitídy je závislé na dávke a je vyššie pri podaní jednej vysokej dávky v porovnaní s frakcionovaným podávaním. Bola hlásená hemoragická cystitída už po jednej dávke ifosfamidu. Pred začatím liečby je nevyhnutné vylúčiť alebo korigovať všetky obštrukcie močového traktu. Pozri časť 4.3 . Počas alebo bezprostredne po ukončení podávania je nutné podať p.o. alebo v infúzii dostatočné množstvo tekutín na podporu diurézy, aby sa znížilo riziko uroteliálnej toxicity. Ako profylaxia hemoragickej cystitídy sa má podávať ifosfamid v kombinácii s mesnou. Zvlášť opatrne, ak vôbec, sa má ifosfamid podávať pacientom s aktívnou infekciou močových ciest. Riziko vzniku hemoragickej cystitídy môže zvýšiť predchádzajúce alebo prebiehajúce ožarovanie močového mechúra alebo liečba busulfánom. Boli zaznamenané nasledovné prejavy urotoxicity cyklofosfamidu, čo je ďalšia cytotoxická látka na báze oxazafosforínu: hemoragická cystitída (vrátane ťažkých foriem s ulceráciami a nekrózami) fatálne následky uroteliálnej toxicity, ako je nutná cystektómia v dôsledku fibrózy, krvácania alebo sekundárnej malignity hematúria, ktorá môže byť závažná príznaky uroteliálneho podráždenia (napr. bolestivé močenie, pocit reziduálneho moču, časté močenie, nočné močenie, močová inkontinencia), ako aj rozvoj fibrózy močového mechúra, močový mechúr s malou kapacitou, teleangiektázia a známky chronického dráždenia močového mechúra pyelitída, ureteritída Kardiotoxicita, použitie u pacientov s kardiologickým ochorením Boli hlásené prípady kardiotoxicity s fatálnym koncom v súvislosti s liečbou ifosfamidom. Riziko vzniku kardiotoxických účinkov závisí od dávky. Zvyšuje sa u pacientov s predchádzajúcou alebo súčasnou liečbou inými kardiotoxickými látkami alebo po ožarovaní oblasti srdca a pravdepodobne aj u pacientov s poškodením obličiek. Zvláštnu pozornosť je pri nasadení ifosfamidu potrebné venovať pacientom s rizikovými faktormi kardiotoxicity a pacientom s existujúcim kardiologickým ochorením. Prejavy kardiotoxicity hlásené pri liečbe ifosfamidom (pozri časť 4.8 ) sú: Supraventrikulárne alebo ventrikulárne arytmie ako atriálna/supraventrikulárna tachykardia, fibrilácia predsiení, bezpulzová ventrikulárna tachykardia. Znížená voltáž QRS a zmeny ST segmentu alebo T – vlny. Toxická kardiomyopatia s následkom kongestívneho zlyhania srdca a hypotenziou. Perikardiálny výpotok, fibrinózna perikarditída a epikardiálna fibróza. Pľúcna toxicita Bola hlásená pľúcna toxicita, ktorá viedla k respiračnému zlyhaniu, ako aj smrteľným následkom. Pri liečbe ifosfamidom bola hlásená intersticiálna pneumonitída a pľúcna fibróza. Uvádzali sa aj iné formy pľúcnej toxicity. Sekundárne malignity Tak ako pri každej cytotoxickej liečbe, aj liečba ifosfamidom má za následok riziko sekundárnych nádorov a premalignít. Sekundárne malignity sa môžu vyvinúť aj niekoľko rokov po ukončení chemoterapie. Je zvýšené riziko myelodysplastických zmien, z ktorých niektoré môžu progresovať do akútnej leukémie (pozri časť 4.8 ). Ďalšie malignity hlásené po ifosfamidom alebo po liečebných protokoloch s ifosfamidom sú lymfóm, karcinóm štítnej žľazy a sarkómy. Malignity boli nahlásené aj po intrauterinnej expozícii cyklofosfamidom, čo je ďalšia cytotoxická látka na báze oxazafosforínu. Veno-okluzívne ochorenie pečene V súvislosti s chemoterapiou, ktorá zahŕňala ifosfamid, boli hlásené prípady veno-okluzívneho ochorenia pečene. Je to zároveň známa komplikácia pri liečbe cyklofosfamidom, čo je ďalšia cytotoxická látka na báze oxazafosforínu. Genotoxicita (pozri časť 4.6 ) Vplyv na plodnosť (pozri časť 4.6 ) Pacientky – ženy U pacientiek liečených ifosfamidom sa uvádza výskyt amenorey. Okrem toho počas liečby cyklofosfamidom, čo je ďalšia cytotoxická látka na báze oxazafosforínu, sa udáva oligomenorea. Riziko trvalej amenorey navodenej chemoterapiou je vyššie u starších žien. U dievčat liečených ifosfamidom v predpubertálnom veku sa môžu normálne vyvinúť sekundárne pohlavné znaky a majú pravidelnú menštruáciu. Dievčatá liečené ifosfamidom v predpubertálnom veku následne otehotneli. Dievčatá, ktoré si zachovali funkciu vaječníkov po ukončení liečby, majú zvýšené riziko predčasnej menopauzy. Pacienti – muži U mužov liečených ifosfamidom môže vzniknúť oligospermia alebo azoospermia. Sexuálne funkcie a libido u týchto pacientov zvyčajne nie sú ovplyvnené. U chlapcov liečených ifosfamidom v predpubertálnom veku sa môžu vyvinúť normálne sekundárne pohlavné znaky, ale môžu mať oligospermiu alebo azoospermiu. Môže sa objaviť istý stupeň atrofie semenníkov. U niektorých pacientov môže byť azoospermia reverzibilná, aj keď reverzibilita nemusí nastať niekoľko rokov po ukončení liečby. Muži liečení ifosfamidom, ktorí boli dočasne sterilní, boli následne schopní splodiť deti. Anafylaktické reakcie/anafylaktoidné reakcie, skrížená senzitivita V súvislosti s podávaním ifosfamidu boli hlásené anafylaktické/anafylaktoidné reakcie. Uvádza sa skrížená citlivosť medzi oxazafosforínovými cytotoxickými látkami. Narušené hojenie rán Ifosfamid môže narúšať normálny proces hojenia rán. Alopécia Alopécia je veľmi častý jav spojený s podávaním ifosfamidu, závislý na dávke. Alopécia vyvolaná chemoterapiou môže viesť k plešatosti. Vlasy môžu znova narásť, i keď ich kvalita a farba môžu byť iné. Nevoľnosť a vracanie Podávanie ifosfamidu môže spôsobiť nevoľnosť a vracanie. Je nutné zohľadniť aktuálne doporučenia na použitie antiemetík za účelom prevencie a zmiernenia nauzey a vracania. Konzumácia alkoholu môže zvýšiť výskyt vracania a nauzey vyvolaných chemoterapiou. Je dôležitá hygiena dutiny ústnej. Stomatitída Podávanie ifosfamidu môže spôsobiť stomatitídu (orálnu mukozitídu). Je nutné zohľadniť aktuálne doporučenia pre prevenciu a zmiernenie stomatitídy. Paravenózne podanie Cytotoxický účinok ifosfamidu sa dostaví po jeho aktivácii, ku ktorej dochádza hlavne v pečeni. Preto je riziko poškodenia tkaniva pri náhodnom paravenóznom podaní nízke. V prípade náhodného paravenózneho podania ifosfamidu je treba podávanie infúzie ihneď zastaviť, roztok ifosfamidu v extravaskulárnom priestore sa má aspirovať pôvodnou kanylou a následne sa musia vykonať ďalšie náležité opatrenia. Použitie u pacientov s poruchou funkcie obličiek U pacientov s poruchou funkcie obličiek, najmä u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek, môže znížené vylučovanie obličkami viesť k zvýšeniu plazmatických koncentrácií ifosfamidu a jeho metabolitov. To môže mať za následok zvýšenú toxicitu (napr. neurotoxicitu, nefrotoxicitu, hematotoxicitu) a malo by sa to zohľadniť pri určovaní dávky u takýchto pacientov. Použitie u pacientov s poruchou funkcie pečene Porucha funkcie pečene, najmä závažná, môže byť spojená so zníženou aktiváciou ifosfamidu. To môže znížiťť účinnosť liečby ifosfamidom. Toto sa má zohľadniť pri určovaní dávky a pri posudzovaní reakcie na zvolenú dávku.