Phesgo 1 200 mg/600 mg Injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, monoklonálne protilátky, ATC kód: L01FY01 Mechanizmus účinku Phesgo obsahuje pertuzumab a trastuzumab, ktoré zaisťujú terapeutický účinok tohto lieku, a vorhyaluronidázu alfa, čo je enzým používaný na zvýšenie disperzie a absorpcie koformulovaných látok, keď sa podávajú subkutánne. Pertuzumab a trastuzumab sú rekombinantné humanizované monoklonálne protilátky typu IgG1, ktoré sú cielené proti receptoru 2 pre ľudský epidermálny rastový faktor (HER2). Obidve látky sa viažu na odlišné subdomény HER2 bez toho, že by medzi nimi dochádzalo ku kompetícii, a majú komplementárne mechanizmy účinku, ktoré narúšajú signalizáciu HER2: Pertuzumab je špecificky cielený na extracelulárnu dimerizačnú doménu (subdoménu II) HER2, a tým blokuje ligandovo-závislú heterodimerizáciu HER2 s ďalšími členmi rodiny receptorov HER, medzi ktoré patria receptor pre epidermálny rastový faktor (EGFR, epidermal growth factor receptor), HER3 a HER4. V dôsledku toho pertuzumab inhibuje ligandom aktivovanú intracelulárnu signalizáciu, ktorá prebieha cez dve hlavné signalizačné dráhy, a to mitogénmi aktivovanú proteínkinázu (MAP) a fosfoinozitid-3-kinázu (PI3K). Inhibícia týchto dvoch signalizačných dráh v uvedenom poradí vedie k zastaveniu rastu buniek a k apoptóze. Trastuzumab sa viaže na subdoménu IV extracelulárnej domény proteínu HER2, a tým inhibuje ligandovo-nezávislú, HER2 sprostredkovanú proliferáciu a signály pre prežitie v ľudských nádorových bunkách s nadmernou expresiou HER2. Okrem toho, obidve látky indukujú bunkami sprostredkovanú cytotoxicitu závislú od protilátok (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC). V podmienkach in vitro bola pertuzumabom a trastuzumabom indukovaná ADCC pozorovaná predovšetkým na nádorových bunkách s nadmernou expresiou HER2 v porovnaní s nádorovými bunkami bez nadmernej expresie HER2. Klinická účinnosť a bezpečnosť V tejto časti sú uvedené klinické skúsenosti s liekom Phesgo - fixnou kombináciou pertuzumabu a trastuzumabu, a s intravenóznou liekovou formou pertuzumabu v kombinácii s trastuzumabom u pacientov s včasným a s metastatickým karcinómom prsníka s nadmernou expresiou HER2. Klinické skúsenosti s liekom Phesgo u pacientov s HER2-pozitívnym včasným karcinómom prsníka Klinické skúsenosti s liekom Phesgo sú založené na údajoch z klinického skúšania fázy III (FEDERICA WO40324) a z klinického skúšania fázy II (PHRANCESCA MO40628) u pacientov s včasným karcinómom prsníka s nadmernou expresiou HER2. V klinickom skúšaní opísanom nižšie bola nadmerná expresia HER2 stanovená v centrálnom laboratóriu a definovaná ako skóre 3+ pomocou IHC alebo pomer amplifikácie ≥ 2 pomocou ISH. FEDERICA (WO40324) FEDERICA bola otvorená, multicentrická, randomizovaná štúdia s neoadjuvantnou a adjuvantnou liečbou, ktorá sa uskutočnila u 500 pacientov s HER2-pozitívnym včasným operabilným karcinómom prsníka alebo s lokálne pokročilým (vrátane inflamatórneho) karcinómom prsníka s veľkosťou nádoru > 2 cm alebo s pozitívnymi uzlinami. Pacienti boli randomizovaní na podanie 8 cyklov neoadjuvantnej chemoterapie so súbežným podaním 4 cyklov buď lieku Phesgo, alebo intravenózneho pertuzumabu a trastuzumabu počas 5. - 8. cyklu. Skúšajúci lekári zvolili pre jednotlivých pacientov jeden z dvoch nasledujúcich režimov neoadjuvantnej chemoterapie: 4 cykly doxorubicínu (60 mg/m 2 ) a cyklofosfamidu (600 mg/m 2 ) podávaných každé 2 týždne, po ktorých nasledovalo podávanie paklitaxelu (80 mg/m 2 ) raz za týždeň počas 12 týždňov, 4 cykly doxorubicínu (60 mg/m 2 ) a cyklofosfamidu (600 mg/m 2 ) podávaných každé 3 týždne, po ktorých nasledovali 4 cykly docetaxelu (75 mg/m 2 v prvom cykle a potom 100 mg/m 2 v ďalších cykloch podľa rozhodnutia lekára) podávaného každé 3 týždne. Po operácii pokračovali pacienti v liečbe liekom Phesgo, alebo intravenóznym pertuzumabom a trastuzumabom, podľa toho, čo dostávali pred operáciou, počas ďalších 14 cyklov, aby dostali celkovo 18 cyklov liečby cielenej na HER2. Pacienti dostávali aj adjuvantnú rádioterapiu a endokrinnú (hormonálnu) liečbu v súlade s miestnou praxou. V adjuvantnej fáze liečby sa mohla intravenózna lieková forma trastuzumabu nahradiť subkutánnou liekovou formou trastuzumabu podľa rozhodnutia lekára. Liečba cielená na HER2 sa podávala každé 3 týždne tak, ako je to uvedené v tabuľke 3: Tabuľka 3: Dávkovanie a podávanie lieku Phesgo, intravenózneho pertuzumabu, intravenózneho trastuzumabu a subkutánneho trastuzumabu Lieky Podávanie Dávka Nasycovacia Udržiavacia Phesgo Subkutánna injekcia 1 200 mg/600 mg 600 mg/600 mg Pertuzumab Intravenózna infúzia 840 mg 420 mg Trastuzumab Intravenózna infúzia 8 mg/kg 6 mg/kg Trastuzumab Subkutánna injekcia 600 mg Štúdia FEDERICA bola navrhnutá tak, aby preukázala noninferioritu pertuzumabu obsiahnutého v lieku Phesgo v zmysle minimálnej sérovej koncentrácie (Ctrough) pertuzumabu v 7. cykle (t. j. pred podaním dávky v 8. cykle) v porovnaní s intravenóznou liekovou formou pertuzumabu (primárny cieľový ukazovateľ). Kľúčové sekundárne cieľové ukazovatele v čase primárnej analýzy zahŕňali noninferioritu trastuzumabu obsiahnutého v lieku Phesgo v zmysle sérovej Ctrough trastuzumabu v 7. cykle v porovnaní s intravenóznou liekovou formou trastuzumabu, cieľový ukazovateľ účinnosti (miestne posudzovaná totálna patologická kompletná odpoveď (total pathological complete response, tpCR)) a cieľové ukazovatele bezpečnosti. Ďalšie sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali dlhodobú bezpečnosť a klinické cieľové ukazovatele (iDFS a OS). Demografické charakteristiky boli medzi dvomi liečebnými skupinami dobre vyvážené a medián veku pacientov liečených v štúdii bol 51 rokov. Väčšina pacientov mala ochorenie s pozitivitou hormonálnych receptorov (61,2 %), ochorenie s pozitivitou uzlín (57,6 %) a väčšinu z nich tvorili belosi (65,8 %). Údaje o noninferiorite v zmysle expozícií pertuzumabu a trastuzumabu obsiahnutých v lieku Phesgo nájdete v časti 5.2. Údaje o bezpečnostnom profile nájdete v časti 4.8. Analýza sekundárneho cieľového ukazovateľa účinnosti, ktorým bola tpCR (miestne posudzovaná) definovaná ako neprítomnosť invazívnych nádorových buniek v tkanive prsníka alebo v axilárnych uzlinách (ypT0/is, ypN0), je zobrazená v tabuľke 4. Výsledky záverečnej analýzy iDFS a OS s dátumom uzávierky klinických údajov 2. júna 2023 a s mediánom sledovania 51 mesiacov sú tiež uvedené v tabuľke 4. Tabuľka 4: Súhrn účinnosti Phesgo (n = 248) Intravenózny pertuzumab + trastuzumab(n = 252) Totálna patologická kompletná odpoveď (tpCR) n 248 252 tpCR (ypT0/is, ypN0) 148 (59,7 %) 150 (59,5 %) 95 % IS 1 (53,28; 65,84) (53,18; 65,64) Prežívanie bez invazívneho ochorenia (invasive disease free survival, iDFS) n 234 239 Pacienti s udalosťou (%) 26 (11,1 %) 23 (9,6 %) Nestratifikovaný pomer rizík (95 % IS) 1,13 (0,64; 1,97) Celkové prežívanie (overall survival, OS) n 248 252 Pacienti s udalosťou (%) 14 (5,6 %) 12 (4,8 %) Pomer rizík 2 (95 % IS) 1,26 (0,58; 2,72) 1 Interval spoľahlivosti pre jednovzorkový binomický test za použitia metódy Pearsona-Cloppera 2 Analýza stratifikovaná podľa centrálne testovaného stavu hormonálnych receptorov, klinického štádia a typu chemoterapie PHRANCESCA (MO40628) Štúdia MO40628 skúmala bezpečnosť prechodu z pertuzumabu a trastuzumabu podávaných intravenózne na liek Phesgo podávaný subkutánne a naopak (pozri časť 4.8 ), pričom primárnym cieľom bolo vyhodnotiť preferenciu pacientov pre buď intravenóznu, alebo subkutánnu cestu podania: 85 % pacientov uprednostňovalo subkutánnu cestu, zatiaľ čo 13,8 % uprednostňovalo i.v. podanie a 1,2 % nemalo preferenciu. Do tejto skríženej štúdie s 2 skupinami bolo zahrnutých celkovo 160 pacientov: 80 pacientov bolo randomizovaných do skupiny A (3 cykly pertuzumabu a trastuzumabu podávaných intravenózne, po ktorých nasledovali 3 cykly lieku Phesgo) a 80 pacientov bolo randomizovaných do skupiny B (3 cykly lieku Phesgo, po ktorých nasledovali 3 cykly pertuzumabu a trastuzumabu podávaných intravenózne). Pri primárnej analýze bol medián expozície adjuvantnému pertuzumabu a trastuzumabu (pre obe i.v. aj s.c. podanie) 11 cyklov (rozsah: 6 až 15). Klinické skúsenosti s intravenóznym pertuzumabom v kombinácii s trastuzumabom pri HER2-pozitívnom karcinóme prsníka Klinické skúsenosti s intravenóznym pertuzumabom v kombinácii s trastuzumabom sú založené na údajoch z dvoch randomizovaných klinických skúšaní fázy II s neoadjuvantnou liečbou zameraných na včasný karcinóm prsníka (jedno z nich bolo kontrolované), z nerandomizovaného klinického skúšania fázy II s neoadjuvantnou liečbou, z randomizovaného klinického skúšania fázy III s adjuvantnou liečbou a z randomizovaného klinického skúšania fázy III a z klinického skúšania fázy II s jednou liečebnou skupinou zameraného na metastatický karcinóm prsníka. V klinických skúšaniach opísaných nižšie bola nadmerná expresia HER2 stanovená v centrálnom laboratóriu a definovaná ako skóre 3+ pomocou IHC alebo pomer amplifikácie ≥ 2 pomocou ISH. Včasný karcinóm prsníka Neoadjuvantná liečba Pri neoadjuvantnej liečbe sa lokálne pokročilé a inflamatórne karcinómy prsníka považujú za vysokorizikové bez ohľadu na stav hormonálnych receptorov. Pri hodnotení rizika v prípade karcinómu prsníka vo včasnom štádiu sa má vziať do úvahy veľkosť nádoru, stupeň malignity, stav hormonálnych receptorov a metastázy v lymfatických uzlinách. Indikácia neoadjuvantnej liečby karcinómu prsníka vychádza z preukázateľného zvýšenia výskytu patologickej kompletnej odpovede a z trendov k dlhšiemu prežívaniu bez ochorenia (disease-free survival, DFS), ale nedá sa pri nej stanoviť či presne zmerať prínos z hľadiska dlhodobých výsledkov, akými sú celkové prežívanie (overall survival, OS) alebo DFS. NEOSPHERE (WO20697) NEOSPHERE je multicentrické, medzinárodné, randomizované, kontrolované klinické skúšanie fázy II s pertuzumabom, ktoré sa uskutočnilo u 417 dospelých pacientov ženského pohlavia s novodiagnostikovaným, včasným, inflamatórnym alebo lokálne pokročilým HER2-pozitívnym karcinómom prsníka (T2-4d; primárny nádor s priemerom > 2 cm), ktorí ešte nedostávali trastuzumab, chemoterapiu alebo rádioterapiu. Pacienti s metastázami, s bilaterálnym karcinómom prsníka, s klinicky významnými srdcovými rizikovými faktormi (pozri časť 4.4 ) alebo s hodnotou LVEF < 55 % neboli zahrnutí. Väčšina pacientov mala menej ako 65 rokov. Pacienti boli randomizovaní na podávanie jedného z nasledujúcich neoadjuvantných režimov počas 4 cyklov pred operáciou: trastuzumab plus docetaxel, pertuzumab plus trastuzumab a docetaxel, pertuzumab plus trastuzumab, pertuzumab plus docetaxel. Randomizácia bola stratifikovaná podľa typu karcinómu prsníka (operabilný, lokálne pokročilý alebo inflamatórny) a pozitivity estrogénových receptorov (ER) alebo progesterónových receptorov (PgR). Pertuzumab bol podaný intravenózne v úvodnej dávke 840 mg, po ktorej nasledovalo podávanie 420 mg každé tri týždne. Trastuzumab bol podaný intravenózne v úvodnej dávke 8 mg/kg, po ktorej nasledovalo podávanie 6 mg/kg každé tri týždne. Docetaxel bol podaný intravenózne v úvodnej dávke 75 mg/m 2 , po ktorej nasledovalo podávanie 75 mg/m 2 alebo 100 mg/m 2 (ak bola úvodná dávka dobre znášaná) každé 3 týždne. Po operácii dostali všetci pacienti 3 cykly 5-fluóruracilu (600 mg/m 2 ), epirubicínu (90 mg/m 2 ), cyklofosfamidu (600 mg/m 2 ) (FEC), podávaných intravenózne každé tri týždne, a trastuzumab podávaný intravenózne každé tri týždne až do absolvovania jedného roku liečby. Pacienti, ktorí pred operáciou dostávali iba pertuzumab plus trastuzumab, po operácii dostávali FEC aj docetaxel. Primárny cieľový ukazovateľ štúdie bol výskyt patologickej kompletnej odpovede (pathological complete response, pCR) v tkanive prsníka (ypT0/is). Sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti boli výskyt klinickej odpovede, podiel operácií zachovávajúcich prsník (len T2-3 nádory), DFS a prežívanie bez progresie ochorenia (progression-free survival, PFS). Ďalšia exploračná analýza výskytu pCR zahŕňala stav uzlín (ypT0/isN0 a ypT0N0). Demografické charakteristiky boli dobre vyvážené (medián veku bol 49 - 50 rokov, väčšinu pacientov tvorili belosi [71 %]) a všetci pacienti boli ženského pohlavia. Celkovo 7 % pacientov malo inflamatórny karcinóm prsníka, 32 % malo lokálne pokročilý karcinóm prsníka a 61 % malo operabilný karcinóm prsníka. Približne polovica pacientov v každej liečebnej skupine mala ochorenie s pozitivitou hormonálnych receptorov (definované ako ochorenie s pozitivitou ER a/alebo s pozitivitou PgR). Výsledky účinnosti sú uvedené v tabuľke 5. Štatisticky významné zlepšenie z hľadiska výskytu pCR (ypT0/is) sa pozorovalo u pacientov, ktorí dostávali pertuzumab plus trastuzumab a docetaxel, v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali trastuzumab a docetaxel (45,8 % vs 29 %, p-hodnota = 0,0141). Pozorovali sa konzistentné výsledky bez ohľadu na definíciu pCR. Rozdiel vo výskyte pCR sa pravdepodobne premietne do klinicky významného rozdielu v dlhodobých výsledkoch a podporujú ho pozitívne trendy v PFS (pomer rizík, hazard ratio [HR] = 0,69, 95 % IS: 0,34; 1,40) a DFS (HR = 0,60, 95 % IS: 0,28; 1,27). Výskyt pCR ako aj veľkosť prínosu pri pertuzumabe (pertuzumab plus trastuzumab a docetaxel v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali trastuzumab a docetaxel) boli nižšie v podskupine pacientov s nádormi s pozitivitou hormonálnych receptorov (rozdiel vo výskyte pCR v tkanive prsníka o 6 %) ako u pacientov s nádormi s negativitou hormonálnych receptorov (rozdiel vo výskyte pCR v tkanive prsníka o 26,4 %). Výskyt pCR bol podobný u pacientov s operabilným ochorením v porovnaní s pacientmi s lokálne pokročilým ochorením. Počet pacientov s inflamatórnym karcinómom prsníka bol príliš nízky na to, aby bolo možné vyvodiť nejaké definitívne závery, ale výskyt pCR bol vyšší u pacientov, ktorí dostávali pertuzumab plus trastuzumab a docetaxel. TRYPHAENA (BO22280) TRYPHAENA je multicentrické, randomizované, klinické skúšanie fázy II, ktoré sa uskutočnilo u 225 dospelých pacientov ženského pohlavia s HER2-pozitívnym, lokálne pokročilým, operabilným alebo inflamatórnym karcinómom prsníka (T2-4d; primárny nádor s priemerom > 2 cm), ktorí ešte nedostávali trastuzumab, chemoterapiu alebo rádioterapiu. Pacienti s metastázami, s bilaterálnym karcinómom prsníka, s klinicky významnými srdcovými rizikovými faktormi (pozri časť 4.4 ) alebo s hodnotou LVEF < 55 % neboli zahrnutí. Väčšina pacientov mala menej ako 65 rokov. Pacienti boli randomizovaní na podávanie jedného z troch nasledujúcich neoadjuvantných režimov pred operáciou: 3 cykly FEC, po ktorých nasledovali 3 cykly docetaxelu, pričom všetky lieky sa podávali súbežne s pertuzumabom a trastuzumabom, 3 cykly samotnej liečby FEC, po ktorej nasledovali 3 cykly docetaxelu so súbežným podávaním trastuzumabu a pertuzumabu, 6 cyklov TCH v kombinácii s pertuzumabom. Randomizácia bola stratifikovaná podľa typu karcinómu prsníka (operabilný, lokálne pokročilý alebo inflamatórny) a pozitivity ER a/alebo PgR. Pertuzumab bol podaný intravenózne v úvodnej dávke 840 mg, po ktorej nasledovalo podávanie 420 mg každé tri týždne. Trastuzumab bol podaný intravenózne v úvodnej dávke 8 mg/kg, po ktorej nasledovalo podávanie 6 mg/kg každé tri týždne. FEC (5-fluóruracil [500 mg/m 2 ], epirubicín [100 mg/m 2 ], cyklofosfamid [600 mg/m 2 ]) boli podávané intravenózne každé tri týždne počas 3 cyklov. Docetaxel bol podávaný v úvodnej dávke 75 mg/m 2 intravenóznou infúziou každé tri týždne s možnosťou zvýšenia na 100 mg/m 2 podľa rozhodnutia skúšajúceho lekára, ak bola úvodná dávka dobre znášaná. V skupine liečenej pertuzumabom v kombinácii s TCH bol však docetaxel podávaný intravenózne v dávke 75 mg/m 2 (zvýšenie dávky nebolo povolené) a karboplatina (AUC 6) bola podávaná intravenózne každé tri týždne. Po operácii dostávali všetci pacienti trastuzumab až do absolvovania jedného roku liečby. Primárnym cieľovým ukazovateľom tejto štúdie bola kardiálna bezpečnosť v priebehu neoadjuvantnej fázy liečby v štúdii. Sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti boli výskyt pCR v tkaniva prsníka (ypT0/is), DFS, PFS a OS. Demografické charakteristiky boli medzi liečebnými skupinami dobre vyvážené (medián veku bol 49 - 50 rokov, väčšinu pacientov tvorili belosi [77 %]) a všetci pacienti boli ženského pohlavia. Celkovo 6 % pacientov malo inflamatórny karcinóm prsníka, 25 % malo lokálne pokročilý karcinóm prsníka a 69 % malo operabilný karcinóm prsníka. Približne polovica pacientov v každej liečebnej skupine mala ochorenie s pozitivitou ER a/alebo s pozitivitou PgR. V porovnaní s publikovanými údajmi o podobných režimoch bez pertuzumabu bol vo všetkých 3 liečebných skupinách pozorovaný vysoký výskyt pCR (pozri tabuľku 5). Pozorovali sa konzistentné výsledky bez ohľadu na použitú definíciu pCR. Výskyt pCR bol nižší v podskupine pacientov s nádormi s pozitivitou hormonálnych receptorov (rozmedzie 46,2 % až 50 %) ako u pacientov s nádormi s negativitou hormonálnych receptorov (rozmedzie 65 % až 83,8 %). Výskyt pCR u pacientov s operabilným ochorením a u pacientov s lokálne pokročilým ochorením bol podobný. Počet pacientov s inflamatórnym karcinómom prsníka bol príliš nízky na to, aby bolo možné vyvodiť nejaké definitívne závery. Tabuľka 5 NEOSPHERE (WO20697) a TRYPHAENA (BO22280): Prehľad účinnosti (Intent to Treat Population, populácia všetkých randomizovaných pacientov) NEOSPHERE (WO20697) TRYPHAENA (BO22280) Pertuzumab Ukazovateľ Trastuzum ab+doceta xelN = 107 Pertuzumab+trastuzum ab+docetaxel N = 107 Pertuzumab+trastuzum abN = 107 Pertuzuma b+docetaxel N = 96 +trastuzuma b+FEC→pertuzumab+trastuzuma b+docetaxel FEC→pertuzumab+trastuzum ab+docetaxel N = 75 Pertuzum ab+TCH N = 77 N = 73 Výskyt pCR v tkanive prsníka (ypT0/is) n (%)[95 % IS] 1 31 (29 %)[20,6; 38,5] 49 (45,8 %)[36,1; 55,7] 18 (16,8 %)[10,3; 25,3] 23 (24 %)[15,8; 33,7] 45 (61,6 %)[49,5; 72,8] 43 (57,3 %)[45,4; 68,7] 51(66,2 %)[54,6; 76,6] Rozdiel vo výskytepCR 2 +16,8 % -12,2 % -21,8 % NA NA NA [95 % IS] 3 [3,5; 30,1] [-23,8; -0,5] [-35,1; -8,5] p-hodnota 0,0141(vs. trastuzumab+docetaxel) 0,0198(vs. trastuzumab+docetaxel) 0,0030 (CMH test (vs s korekciou pertuzumab NA NA NA podľa +trastuzumab Simesa) 4 +docetaxel) Výskyt pCR v tkanive prsníka a v lymfatických uzlinách (ypT0/is N0) n (%)[95 % IS] 23(21,5 %)[14,1; 30,5] 42 (39,3 %)[30,3; 49,2] 12 (11,2 %)[5,9; 18,8] 17(17,7 %)[10,7; 26,8] 41 (56,2 %)[44,1; 67,8] 41 (54,7 %)[42,7; 66,2] 49(63,6 %)[51,9; 74,3] NEOSPHERE (WO20697) TRYPHAENA (BO22280) ypT0 N0 n (%)[95 % IS] 13(12,1 %)[6,6; 19,9] 35 (32,7 %)[24; 42,5] 6 (5,6 %)[2,1; 11,8] 13(13,2 %)[7,4; 22] 37 (50,7 %)[38,7; 62,6] 34 (45,3 %)[33,8; 57,3] 40(51,9 %)[40,3; 63,5] Klinickáodpoveď 5 79(79,8 %) 89 (88,1 %) 69 (67,6 %) 65(71,4 %) 67 (91,8 %) 71 (94,7 %) 69(89,6 %) FEC: 5-fluóruracil, epirubicín, cyklofosfamid; TCH: docetaxel, karboplatina a trastuzumab, CMH test: Cochranov-Mantelov-Haenszelov test 95 % IS pre jednovzorkový binomický test za použitia metódy Pearsona-Cloppera. Liečba pertuzumabom+trastuzumabom+docetaxelom a liečba pertuzumabom+trastuzumabom sú porovnané s liečbou trastuzumabom+docetaxelom, zatiaľ čo liečba pertuzumabom+docetaxelom je porovnaná s liečbou pertuzumabom+trastuzumabom+docetaxelom. Približne 95 % IS pre rozdiel medzi dvomi výskytmi odpovedí za použitia metódy podľa Haucka-Andersonovej. p-hodnota z Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho testu, s úpravou vzhľadom na multiplicitu podľa Simesa. Klinická odpoveď sa týka pacientov, ktorých najlepšou celkovou odpoveďou na liečbou bola CR (complete response - úplná odpoveď na liečbu) alebo PR (partial response - čiastočná odpoveď na liečbu) dosiahnutá v neoadjuvantnej fáze liečby (v primárnej lézii prsníka). BERENICE (WO29217) BERENICE je nerandomizované, otvorené, multicentrické, medzinárodné klinické skúšanie fázy II, ktoré sa uskutočnilo u 401 pacientov s HER2-pozitívnym, lokálne pokročilým, inflamatórnym karcinómom prsníka alebo s karcinómom prsníka vo včasnom štádiu (s primárnymi nádormi s priemerom > 2 cm alebo s ochorením s pozitivitou uzlín). Štúdia BERENICE zahŕňala dve paralelné skupiny pacientov. Pacientom, ktorí sa považovali za vhodných na neoadjuvantnú liečbu trastuzumabom plus chemoterapiou na báze antracyklínov/taxánov, bolo pridelené podávanie jedného z dvoch nasledujúcich režimov pred operáciou: Kohorta A - 4 cykly dávkovo denzného režimu doxorubicínu a cyklofosfamidu podávaných každé dva týždne, po ktorých nasledovali 4 cykly pertuzumabu v kombinácii s trastuzumabom a paklitaxelom. Kohorta B - 4 cykly FEC, po ktorých nasledovali 4 cykly pertuzumabu v kombinácii s trastuzumabom a docetaxelom. Po operácii sa všetkým pacientom podával pertuzumab a trastuzumab intravenózne každé 3 týždne až do absolvovania jedného roku liečby. Primárnym cieľovým ukazovateľom štúdie BERENICE bola kardiálna bezpečnosť v priebehu neoadjuvantnej fázy liečby v štúdii. Primárny cieľový ukazovateľ kardiálnej bezpečnosti, t. j. výskyt LVD triedy III/IV podľa NYHA a výskyt poklesov hodnoty LVEF, bol zhodný s predchádzajúcimi údajmi získanými pri neoadjuvantnej liečbe (pozri časti 4.4 a 4.8 ). Adjuvantná liečba Pri adjuvantnej liečbe, vychádzajúc z údajov zo štúdie APHINITY, sú pacienti s HER2-pozitívnym včasným karcinómom prsníka s vysokým rizikom recidívy definovaní ako pacienti s ochorením s pozitivitou lymfatických uzlín alebo s ochorením s negativitou hormonálnych receptorov. APHINITY (BO25126) APHINITY je multicentrické, randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované klinické skúšanie fázy III, ktoré sa uskutočnilo u 4 804 pacientov s HER2-pozitívnym včasným karcinómom prsníka, ktorým bol primárny nádor odstránený pred randomizáciou. Pacienti boli následne randomizovaní na liečbu pertuzumabom, alebo placebom, pričom obidva sa podávali v kombinácii s adjuvantnou liečbou trastuzumabom a chemoterapiou. Skúšajúci lekári zvolili pre jednotlivých pacientov jeden z nasledujúcich režimov chemoterapie, ktorá bola alebo nebola založená na antracyklínoch: 3 alebo 4 cykly FEC alebo 5-fluóruracilu, doxorubicínu a cyklofosfamidu (FAC), po ktorých nasledovali 3 alebo 4 cykly docetaxelu alebo 12 cyklov paklitaxelu podávaného raz za týždeň, 4 cykly AC alebo epirubicínu a cyklofosfamidu (EC), po ktorých nasledovali 3 alebo 4 cykly docetaxelu alebo 12 cyklov paklitaxelu podávaného raz za týždeň, 6 cyklov docetaxelu v kombinácii s karboplatinou. Pertuzumab a trastuzumab boli podávané intravenózne (pozri časť 4.2 ) každé 3 týždne, počnúc dňom prvého cyklu obsahujúceho taxán, počas celkovo 52 týždňov (až 18 cyklov) alebo až do recidívy ochorenia, odvolania súhlasu s účasťou na štúdii alebo do vzniku nezvládnuteľnej toxicity. Podávané boli štandardné dávky 5-fluóruracilu, epirubicínu, doxorubicínu, cyklofosfamidu, docetaxelu, paklitaxelu a karboplatiny. Po skončení chemoterapie dostávali pacienti rádioterapiu a/alebo hormonálnu liečbu v súlade s miestnymi klinickými postupmi. Primárnym cieľovým ukazovateľom štúdie bolo prežívanie bez invazívneho ochorenia (invasive disease-free survival, IDFS) definované ako čas od dátumu randomizácie do prvého výskytu ipsilaterálnej (na rovnakej strane) lokálnej alebo regionálnej recidívy invazívneho karcinómu prsníka, vzdialenej recidívy, kontralaterálneho invazívneho karcinómu prsníka alebo do úmrtia z akejkoľvek príčiny. Sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti zahŕňali IDFS vrátane druhého primárneho karcinómu iného ako karcinóm prsníka, OS, DFS, interval bez recidívy (recurrence-free interval, RFI) a interval bez vzdialenej recidívy (distant recurrence-free interval, DRFI). Demografické charakteristiky boli medzi dvomi liečebnými skupinami dobre vyvážené. Medián veku bol 51 rokov a viac ako 99 % pacientov bolo ženského pohlavia. Väčšina pacientov mala ochorenie s pozitivitou uzlín (63 %) a/alebo s pozitivitou hormonálnych receptorov (64 %) a väčšinu tvorili belosi (71 %). Po mediáne sledovania 45,4 mesiaca sa v štúdii APHINITY preukázalo 19 % (HR = 0,81; 95 % IS: 0,66; 1,00; p-hodnota 0,0446) zníženie rizika recidívy alebo úmrtia u pacientov randomizovaných na podávanie pertuzumabu v porovnaní s pacientmi randomizovanými na podávanie placeba. Výsledky účinnosti z klinického skúšania APHINITY sú zhrnuté v tabuľke 6 a v grafe 1. Tabuľka 6 Celková účinnosť: Intent to Treat population (populácia všetkých randomizovaných pacientov) Pertuzumab + trastuzumab + chemoterapiaN = 2 400 Placebo + trastuzumab + chemoterapiaN = 2 404 Primárny cieľový ukazovateľ Prežívanie bez invazívneho ochorenia (IDFS) Počet (%) pacientov s udalosťou 171 (7,1 %) 210 (8,7 %) HR [95 % IS] 0,81 [0,66; 1,00] p-hodnota (Log-Rank test, stratifikovaný 1 ) 0,0446 3-ročné obdobie bez udalosti 2 [95 % IS] 94,1 [93,1; 95] 93,2 [92,2; 94,3] Sekundárne cieľové ukazovatele 1 IDFS vrátane druhého primárneho karcinómu iného ako karcinóm prsníka Počet (%) pacientov s udalosťou 189 (7,9 %) 230 (9,6 %) HR [95 % IS] 0,82 [0,68; 0,99] p-hodnota (Log-Rank test, stratifikovaný 1 ) 0,0430 3-ročné obdobie bez udalosti 2 [95 % IS] 93,5 [92,5; 94,5] 92,5 [91,4; 93,6] Prežívanie bez ochorenia (DFS) Počet (%) pacientov s udalosťou 192 (8 %) 236 (9,8 %) HR [95 % IS] 0,81 [0,67; 0,98] p-hodnota (Log-Rank test, stratifikovaný 1 ) 0,0327 3-ročné obdobie bez udalosti 2 [95 % IS] 93,4 [92,4; 94,4] 92,3 [91,2; 93,4] Celkové prežívanie (OS) 3 Počet (%) pacientov s udalosťou 80 (3,3 %) 89 (3,7 %) HR [95 % IS] 0,89 [0,66; 1,21] p-hodnota (Log-Rank test, stratifikovaný 1 ) 0,4673 3-ročné obdobie bez udalosti 2 [95 % IS] 97,7 [97; 98,3] 97,7 [97,1; 98,3] Vysvetlivky k skratkám (tabuľka 6): HR: pomer rizík (Hazard Ratio); IS: interval spoľahlivosti Všetky analýzy boli stratifikované podľa stavu uzlín, verzie protokolu, centrálne testovaného stavu hormonálnych receptorov a režimu adjuvantnej chemoterapie. 3-ročné obdobie bez udalosti je odvodené z odhadov podľa Kaplana-Meiera. Údaje z prvej predbežnej analýzy. Graf 1 Kaplanova-Meierova krivka prežívania bez invazívneho ochorenia IDFS = prežívanie bez invazívneho ochorenia; IS = interval spoľahlivosti; Pla = placebo; Ptz = pertuzumab; T = trastuzumab. Odhad IDFS počas 4 rokov bol 92,3 % v skupine liečenej pertuzumabom v porovnaní s 90,6 % v skupine liečenej placebom. V čase odhadu bol medián sledovania 45,4 mesiaca. Výsledky analýzy podskupín V čase primárnej analýzy boli prínosy pertuzumabu výraznejšie v podskupinách pacientov s vysokým rizikom recidívy: u pacientov s ochorením s pozitivitou uzlín alebo s negativitou hormonálnych receptorov (pozri tabuľku 7). Tabuľka 7 Výsledky účinnosti v podskupinách podľa stavu uzlín a stavu hormonálnych receptorov 1 Populácia pacientov Počet IDFS udalostí/Celkový N (%) Nestratifikovaný HR (95 % IS) Pertuzumab + trastuzumab + chemoterapia Placebo + trastuzumab + chemoterapia Stav uzlín Pozitívne 139/1 503(9,2 %) 181/1 502(12,1 %) 0,77(0,62; 0,96) Negatívne 32/897 (3,6 %) 29/902 (3,2 %) 1,13(0,68; 1,86) Stav hormonálnych receptorov Negatívne 71/864 (8,2 %) 91/858 (10,6 %) 0,76(0,56; 1,04) Pozitívne 100/1 536(6,5 %) 119/1 546(7,7 %) 0,86(0,66; 1,13) 1 Analýzy vopred špecifikovaných podskupín neboli upravené vzhľadom na viacnásobné porovnania, preto sa výsledky považujú za deskriptívne. Odhad IDFS v podskupine pacientov s pozitívnymi lymfatickými uzlinami bol 92 % počas 3 rokov a 89,9 % počas 4 rokov u pacientov liečených pertuzumabom v porovnaní 90,2 % počas 3 rokov a 86,7 % počas 4 rokov u pacientov liečených placebom. Odhad IDFS v podskupine pacientov s negatívnymi lymfatickými uzlinami bol 97,5 % počas 3 rokov a 96,2 % počas 4 rokov u pacientov liečených pertuzumabom v porovnaní s 98,4 % počas 3 rokov a 96,7 % počas 4 rokov u pacientov liečených placebom. Odhad IDFS v podskupine pacientov s negatívnymi hormonálnymi receptormi bol 92,8 % počas 3 rokov a 91 % počas 4 rokov u pacientov liečených pertuzumabom v porovnaní s 91,2 % počas 3 rokov a 88,7 % počas 4 rokov u pacientov liečených placebom. Odhad IDFS v podskupine pacientov s pozitívnymi hormonálnymi receptormi bol 94,8 % počas 3 rokov a 93 % počas 4 rokov u pacientov liečených pertuzumabom v porovnaní s 94,4 % počas 3 rokov a 91,6 % počas 4 rokov u pacientov liečených placebom. Pacientmi oznamované výsledky (Patient Reported Outcomes, PRO) Sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali hodnotenie pacientmi oznamovaného celkového zdravotného stavu (global health status), plnenia roly (role) a fyzickej funkčnosti (physical function) a príznakov súvisiacich s liečbou pomocou dotazníkov EORTC QLQ-C30 a EORTC QLQ-BR23. V analýze pacientmi oznamovaných výsledkov sa za klinicky významný považoval 10-bodový rozdiel. Skóre fyzickej funkčnosti, skóre celkového zdravotného stavu a skóre hnačky u pacientov ukázali klinicky významnú zmenu počas chemoterapie v obidvoch liečebných skupinách. Priemerné zníženie skóre počas chemoterapie v porovnaní s východiskovým skóre bolo pri fyzickej funkčnosti -10,7 (95 % IS: -11,4; -10) v skupine s pertuzumabom a -10,6 (95 % IS: -11,4; -9,9) v skupine s placebom; pri celkovom zdravotnom stave bolo -11,2 (95 % IS: -12,2; -10,2) v skupine s pertuzumabom a -10,2 (95 % IS: -11,1; -9,2) v skupine s placebom. Zmena v príznakoch hnačky zodpovedala zvýšeniu skóre o +22,3 (95 % IS: 21; 23,6) v skupine s pertuzumabom oproti +9,2 (95 % IS: 8,2; 10,2) v skupine s placebom. Počas cielenej liečby sa skóre fyzickej funkčnosti a skóre celkového zdravotného stavu v obidvoch liečebných skupinách vrátili na východiskové hodnoty. Skóre príznakov hnačky sa vrátilo na východiskovú hodnotu po liečbe cielenej na HER2 v skupine s pertuzumabom. Pridanie pertuzumabu k trastuzumabu plus chemoterapii nemalo u pacientov vplyv na ich celkové plnenie roly v priebehu štúdie. Metastatický karcinóm prsníka Pertuzumab v kombinácii s trastuzumabom a docetaxelom CLEOPATRA (WO20698) je multicentrické, randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované klinické skúšanie fázy III, ktoré sa uskutočnilo u 808 pacientov s HER2-pozitívnym metastatickým alebo lokálne rekurentným neresekovateľným karcinómom prsníka. Pacienti s klinicky významnými srdcovými rizikovými faktormi neboli zahrnutí (pozri časť 4.4 ). Z dôvodu vylúčenia pacientov s metastázami v mozgu nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku pertuzumabu na metastázy v mozgu. K dispozícii sú veľmi obmedzené údaje týkajúce sa pacientov s neresekovateľným lokálne rekurentným ochorením. Pacienti boli randomizovaní 1:1 na podávanie placeba + trastuzumabu + docetaxelu alebo pertuzumabu + trastuzumabu + docetaxelu. Pertuzumab a trastuzumab boli podávané v štandardných dávkach každé 3 týždne. Pacienti boli liečení pertuzumabom a trastuzumabom až do progresie ochorenia, odvolania súhlasu s účasťou na štúdii alebo do vzniku nezvládnuteľnej toxicity. Docetaxel bol podávaný v úvodnej dávke 75 mg/m 2 intravenóznou infúziou každé tri týždne počas aspoň 6 cyklov. Dávka docetaxelu mohla byť zvýšená na 100 mg/m 2 podľa rozhodnutia skúšajúceho lekára, ak bola úvodná dávka dobre znášaná. Primárnym cieľovým ukazovateľom štúdie bolo PFS, ktoré bolo hodnotené nezávislou hodnotiacou komisiou (independent review facility, IRF) a bolo definované ako čas od dátumu randomizácie do dátumu progresie ochorenia alebo do úmrtia (z akejkoľvek príčiny), ak došlo k úmrtiu do 18 týždňov od posledného hodnotenia nádoru. Sekundárne cieľové ukazovatele účinnosti boli OS, PFS (hodnotené skúšajúcim lekárom), výskyt objektívnej odpovede na liečbu (objective response rate, ORR), trvanie odpovede na liečbu a čas do progresie príznakov podľa dotazníka kvality života FACT-B. Približne polovica pacientov v každej liečebnej skupine mala ochorenie s pozitivitou hormonálnych receptorov (definované ako pozitivita ER a/alebo pozitivita PgR) a približne polovica pacientov v každej liečebnej skupine podstúpila predchádzajúcu adjuvantnú alebo neoadjuvantnú liečbu. Väčšina týchto pacientov podstúpila predchádzajúcu liečbu antracyklínmi a 11 % pacientov podstúpilo predchádzajúcu liečbu trastuzumabom. Celkovo 43 % pacientov v obidvoch liečebných skupinách v predchádzajúcim období podstúpilo rádioterapiu. V obidvoch skupinách mali pacienti na začiatku štúdie medián hodnoty LVEF 65 % (rozmedzie 50 % - 88 %). Výsledky účinnosti zo štúdie CLEOPATRA sú zhrnuté v tabuľke 8. V skupine liečenej pertuzumabom sa v porovnaní so skupinou liečenou placebom preukázalo štatisticky významné zlepšenie PFS hodnoteného IRF. Výsledky PFS hodnoteného skúšajúcim lekárom boli podobné výsledkom PFS hodnoteného IRF. Tabuľka 8 Súhrn účinnosti zo štúdie CLEOPATRA Ukazovateľ Placebo+trastuzumab+docetaxel n=406 Pertuzumab+trastuzumab+docetaxel n=402 HR (95 % IS) p-hodnota Prežívanie bez progresie ochorenia (nezávislé hodnotenie) - primárny cieľový ukazovateľ*počet pacientov s udalosťouMedián mesiacov 242 (59 %)12,4 191 (47,5 %)18,5 0,62[0,51; 0,75] < 0,0001 Celkové prežívanie - sekundárnycieľový ukazovateľ**počet pacientov s udalosťouMedián mesiacov 221 (54,4 %)40,8 168 (41,8 %)56,5 0,68[0,56; 0,84] 0,0002 Výskyt objektívnej odpovede na liečbu (ORR)^ - sekundárny cieľový ukazovateľ počet pacientov s merateľným 336 343 Rozdiel 0,0011 ochorením v ORR: Pacienti s odpoveďou na liečbu*** 233 (69,3 %) 275 (80,2 %) 10,8 % 95 % IS pre ORR [64,1; 74,2] [75,6; 84,3] [4,2; 17,5] Úplná odpoveď na liečbu 14 (4,2 %) 19 (5,5 %) (complete response, CR) Čiastočná odpoveď na liečbu 219 (65,2%) 256 (74,6%) (partial response, PR) Stabilizácia ochorenia (stable 70 (20,8%) 50 (14,6 %) disease, SD) Progresia ochorenia (progressive 28 (8,3%) 13 (3,8 %) disease, PD) Trvanie odpovede na liečbu †^ n= 233 275 Medián týždňov 54,1 87,6 95 % IS pre medián [46; 64] [71; 106] * Primárna analýza prežívania bez progresie ochorenia, dátum uzávierky údajov 13. mája 2011. ** Záverečná analýza celkové prežívania, ktorá bola vykonaná po dosiahnutí vopred určeného počtu udalostí (úmrtí) („event-driven“ analýza), dátum uzávierky údajov 11. februára 2014. *** Pacienti, ktorých najlepšou celkovou odpoveďou na liečbu bola potvrdená CR alebo PR pomocou RECIST. † Hodnotené u pacientov, ktorých najlepšou celkovou odpoveďou na liečbu bola CR alebo PR. ^ Výskyt objektívnej odpovede na liečbu a trvanie odpovede na liečbu sú založné na hodnoteniach nádoru vykonaných IRF. Pozorované boli konzistentné výsledky vo vopred špecifikovaných podskupinách pacientov vrátane podskupín zadefinovaných podľa stratifikačných faktorov, t. j. podľa geografického regiónu a predchádzajúcej adjuvantnej/neoadjuvantnej liečby alebo de novo metastatického karcinómu prsníka (pozri graf 2). Post hoc exploračná analýza odhalila, že u pacientov, ktorí podstúpili predchádzajúcu liečbu trastuzumabom (n = 88), bol pomer rizík pre PFS hodnotené IRF 0,62 (95 % IS: 0,35; 1,07) v porovnaní s 0,60 (95 % IS: 0,43; 0,83) u pacientov, ktorí podstúpili predchádzajú liečbu, ktorá nezahŕňala trastuzumab (n = 288). Graf 2 PFS podľa podskupín pacientov hodnotené IRF Záverečná „event-driven“ analýza OS sa vykonala, keď zomrelo 389 pacientov (221 pacientov v skupine liečenej placebom a 168 pacientov v skupine liečenej pertuzumabom). Štatisticky významný prínos z hľadiska OS v prospech skupiny liečenej pertuzumabom, ktorý bol predtým pozorovaný v predbežnej analýze OS (vykonanej jeden rok po primárnej analýze), bol zachovaný (HR = 0,68; p = 0,0002 podľa log-rank testu). Medián času do úmrtia bol 40,8 mesiaca v skupine liečenej placebom a 56,5 mesiaca v skupine liečenej pertuzumabom (pozri tabuľku 8, graf 3). Deskriptívna analýza OS vykonaná na konci štúdie, keď zomrelo 515 pacientov (280 pacientov v skupine liečenej placebom a 235 pacientov v skupine liečenej pertuzumabom), ukázala, že štatisticky významný prínos z hľadiska OS v prospech skupiny liečenej pertuzumabom bol v priebehu času zachovaný, a to po mediáne sledovania 99 mesiacov (HR = 0,69; p < 0,0001 podľa log-rank testu; medián času do úmrtia 40,8 mesiaca [skupina liečená placebom] v porovnaní s 57,1 mesiaca [skupina liečená pertuzumabom]). Odhad prežívania na základe tzv. míľnikovej („landmark“) analýzy po 8 rokoch bol 37 % v skupine liečenej pertuzumabom a 23 % v skupine liečenej placebom. Graf 3 Kaplanova-Meierova krivka celkového prežívania na základe „event-driven“ analýzy HR = pomer rizík; IS = interval spoľahlivosti; Pla = placebo; Ptz = pertuzumab; T = trastuzumab; D = docetaxel. Medzi dvomi liečebnými skupinami sa nezistili žiadne štatisticky významné rozdiely v kvalite života súvisiacej so zdravím, ktorá sa hodnotila pomocou skóre dotazníka FACT-B TOI-PFB. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s liekom Phesgo vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe karcinómu prsníka (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).