ADZYNMA 1 500 IU Prášok a rozpúšťadlo na injekčný roztok

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotické látky, enzýmy, ATC kód: B01AD13 Mechanizmus účinku rADAMTS13 je rekombinantná forma endogénnej ADAMTS13.‍‍‍‍‍‍​​​‍​​​​​​ ADAMTS13 je plazmatická metaloproteáza závislá na zinku, ktorá reguluje aktivitu von Willebrandovho faktora (VWF) štiepením veľkých a ultraveľkých multimérov VWF na menšie jednotky, čím znižujú schopnosť VWF viazať krvné doštičky a jeho sklon k tvorbe mikrotrombov. Očakáva sa, že rADAMTS13 zníži alebo odstráni spontánnu tvorbu mikrotrombov VWF- krvné doštičky, ktorá vedie ku konzumpcii krvných doštičiek a k trombocytopénii u pacientov s cTTP. Farmakodynamické účinky Imunogenicita Veľmi často boli zistené protiliekové protilátky (ADA). Nebol pozorovaný žiadny dôkaz vplyvu ADA na farmakokinetiku, účinnosť alebo bezpečnosť lieku, údaje sú však stále obmedzené (pozri časť 4.4 ). Klinická účinnosť a bezpečnosť Klinická účinnosť a bezpečnosť sa hodnotila v dvoch prebiehajúcich štúdiách (štúdia 281102 a štúdia 3002). Štúdia 281102 ADZYNMA bola skúmaná v globálnej prospektívnej, randomizovanej, kontrolovanej, otvorenej, multicentrickej štúdii 3. fázy s dvoma obdobiami zmeny liečby, po ktorých pokračovalo obdobie sledovania v jednom ramene (štúdia 281102) hodnotiace účinnosť a bezpečnosť profylaktickej ERT a ERT podľa potreby ADZYNMOU v porovnaní s terapiami na báze plazmy u pacientov s ťažkou cTTP (aktivita ADAMTS13 < 10 %). Profylaktická enzýmová substitučná terapia u pacientov s cTTP Účinnosť ADZYNMY pri profylaktickej terapii pacientov s cTTP sa hodnotila u 46 pacientov v kohorte profylaktickej terapie, ktorí boli randomizovaní na 6-mesačnú profylaktickú terapiu buď 40 IU/kg (± 4 IU/kg) ADZYNMY, alebo terapiami na báze plazmy (1. obdobie) jedenkrát týždenne (pacienti, ktorí boli pred vstupom do štúdie liečení terapiami na báze plazmy jedenkrát týždenne) alebo každý druhý týždeň, potom pacienti zmenili liečbu na liečbu z paralelného ramena na mesiacov (2. obdobie). Po 1. a 2. období všetci pacienti vstúpili do jedného liečebného ramena s ADZYNMOU v trvaní 6 mesiacov (3. obdobie). Počiatočná frekvencia profylaktickej liečby ADZYNMOU bola každý druhý týždeň u 35 (76,1 %) pacientov a raz týždenne u 9 (19,6 %) pacientov. Priemerný vek (SD) bol 30,5 (16,0) roka (rozsah: 3 až 58 rokov). Zo 46 pacientov boli 4 (8,7 %) vo veku < 6 rokov, 4 (8,7 %) boli vo veku ≥ 6 až < 12 rokov, 4 (8,7 %) boli vo veku ≥ 12 až < 18 rokov a 34 (73,9 %) bolo vo veku ≥ 18 rokov. Priemerná hmotnosť(SD) bola 65,9 kg (21,8) (rozsah: 18,5 až 102,4 kg) a väčšina pacientov boli belosi (65,2 %) a ženy (58,7 %), z ktorých 74,1 % bolo vo fertilnom veku. Pred vstupom do štúdie väčšina pacientov (69,6 %) podstupovala liečbu FFP, 21,7 % dostávalo plazmu rozpúšťadlo/detergent(S/D) a 6,5 % dostávalo koncentrát FVIII-VWF. Účinnosť profylaktickej liečby ADZYNMOU u pacientov s cTTP sa hodnotila na základe výskytu akútnych epizód TTP (definovaných poklesom počtu krvných doštičiek [≥ 50 % východiskovej hodnoty alebo počet krvných doštičiek < 100 × 10 9 /l] a zvýšením hladiny laktátdehydrogenázy [LDH] [> 2 × východisková hodnota alebo > 2 × horná hranica normy (ULN)]), subakútnych epizód TTP (definovaných epizódou trombocytopénie alebo epizódou mikroangiopatickej hemolytickej anémie; a orgánovo špecifických znakov a symptómov, vrátane, ale nie len epizód poruchy funkcie obličiek, epizód s neurologickými symptómami, horúčky, únavy/letargie a/alebo bolesti brucha) a prejavov TTP, (ako je trombocytopénia, mikroangiopatická hemolytická anémia, neurologické symptómy, porucha funkcie obličiek a bolesť brucha); ako aj incidenciou doplnkových dávok z dôvodu subakútnych epizód TTP (pozri Tabuľka 2). Tabuľka 2: Výsledky účinnosti v kohorte s profylaktickou liečbou u pacientov s cTTP (1. a 2. obdobie) ADZYNMA N = 45 Terapie na báze plazmyN = 46 Akútne epizódy TTP Počet subjektov s epizódou(počet epizód) 0(0) 1(1) Subakútne epizódy TTP Počet subjektov s epizódou(počet epizód) 1(1) 6(7) Počet subjektov dostávajúcich doplnkovú dávku z dôvodu subakútnej epizódy 0 4 Počet doplnkových dávok z dôvodu subakútnej epizódy 0 9 Prejavy TTP Epizódy trombocytopénie a Počet subjektov s epizódou (počet epizód)Ročná miera epizód založená na modeli, b LSM (SE) 13(49)0,92 (0,262) 23(91)1,72 (0,457) Epizódy mikroangiopatickej hemolytickej anémie c Počet subjektov s epizódou(počet epizód)Ročná miera epizód založená na modeli, b LSM (SE) 8(23)0,37 (0,136) 12(32)0,59 (0,194) Epizódy s neurologickými symptómami d Počet subjektov s epizódou(počet epizód)Ročná miera epizód založená na modeli, b LSM (SE) 4(18)0,13 (0,068) 7(29)0,23 (0,109) Epizódy poruchy funkcie obličiek e Počet subjektov s epizódou (počet epizód)Ročná miera epizód založená na modeli, b LSM (SE) 5(11)0,17 (0,090) 2(5)0,08 (0,052) Epizódy bolesti bruchaPočet subjektov s epizódou (počet epizód)Ročná miera epizód založená na modeli, b LSM (SE) 2(4)0,09 (0,055) 6(8)0,17 (0,086) LSM = stredná hodnota najmenších štvorcov; SE = štandardná chyba; TTP = trombotická trombocytopenická purpura. a Pokles počtu krvných doštičiek o ≥ 25 % východiskovej hodnoty alebo počet krvných doštičiek < 150 × 109/l. b Z negatívneho binomického modelu so zmiešanými efektmi. c Zvýšenie LDH > 1,5 × východiskovej hodnoty alebo > 1,5 × ULN. d Poruchy nervového systému (napr. bolesť hlavy, zmätenosť, problémy s pamäťou, podráždenie, parestézia, dyzartria, dysfónia, poruchy videnia, fokálne alebo celkové motorické symptómy vrátane záchvatov). e Zvýšenie kreatinínu v sére > 1,5 × východiskovej hodnoty. Celkové výsledky účinnosti ADZYNMY boli konzistentné počas celej štúdie vrátane 3. obdobia a naprieč všetkými vekovými skupinami. Enzýmová substitučná terapia podľa potreby pre akútne epizódy TTP Účinnosť substitučnej enzýmovej terapie podľa potreby pre akútne epizódy TTP sa hodnotila na základe podielu akútnych epizód TTP reagujúcich na ADZYNMU v kohorte profylaktickej terapie aj v kohorte terapie podľa potreby počas trvania štúdie. Akútna epizóda TTP reagujúca na ADZYNMU bola definovaná ako potlačená epizóda TTP, keď počet krvných doštičiek bol ≥ 150 × 10 9 /l alebo počet krvných doštičiek bol v rámci 25 % počiatočnej hodnoty, podľa toho, čo nastane skôr, a LDH ≤ 1,5 x východisková hodnota alebo ≤ 1,5 x ULN bez nutnosti použitia iného prípravku obsahujúceho rADAMTS13. Kohorta s terapiou podľa potreby zahŕňala 5 dospelých pacientov (vo veku ≥ 18 rokov) a 1 pediatrického pacienta (vo veku < 6 rokov). Pacienti zaradení do tejto kohorty mali celkovo akútnych epizód TTP. Z týchto 6 pacientov boli 2 pacienti randomizovaní na liečbu ADZYNMOU podľa potreby a 4 pacienti boli randomizovaní na liečbu na báze plazmy. Všetkých 7 akútnych epizód TTP bolo vyriešených buď liečbou ADZYNMOU, alebo liečbou na báze plazmy do 5 dní. Väčšina pacientov (66,7 %) boli muži, belosi (50 %) s mediánom (min, max) veku 20 rokov (5, 36), s priemernou hmotnosťou (SD) 56,4 kg (18,6 kg) a mediánom (min, max) hmotnosti 64,3 kg (23,0 kg, 74,0 kg). Štúdia 3002 (pokračovacia štúdia) Pacienti, ktorí dokončili 3. fázu štúdie (štúdia 281102), mohli byť zaradení do dlhodobej pokračovacej štúdie (štúdia 3002). Kohorta s profylaktickou terapiou zahŕňala 65 pacientov, z ktorých 40 prešlo zo štúdie 281102 a 25 bolo predtým neliečených pacientov. Zo 40 pacientov, ktorí pokračovali v liečbe bolo 7 (17,5 %) vo veku ≥ 12 až < 18 rokov a 33 (82,5 %) bolo vo veku ≥ 18 rokov. Z 25 predtým neliečených pacientov mali 3 (12 %) < 6 rokov, 3 (12 %) mali ≥ 6 až < 12 rokov, 3 (12 %) mali ≥ 12 až < 18 rokov a 16 (64 %) malo ≥ 18 rokov. Kohorta s terapiou podľa potreby zahŕňala 1 pacienta vo veku ≥ 6 až < 12 rokov. Všetci pacienti boli liečení ADZYNMOU. Priemerná dĺžka profylaktickej liečby bola 0,98 roka a maximálna dĺžka trvania profylaktickej liečby 2,17 roka. Miery incidencie akútnych a subakútnych epizód TPP a prejavov TPP boli v súlade s výsledkami štúdie 281102. Pediatrická populácia Celkovo bola účinnosť u pediatrických pacientov podobná účinnosti pozorovanej u dospelej populácie. Mimoriadne okolnosti Tento liek bol registrovaný za tzv. mimoriadnych okolností. To znamená, že pre zriedkavosť výskytu ochorenia nebolo možné získať všetky informácie o tomto lieku. Európska agentúra pre lieky každý rok posúdi nové dostupné informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.