Riltrava Aerosphere 5 mikrogramov/7,2 mikrogramov/160 mikrogramov inhalačná suspenzia v tlakovom obale

Farmakoterapeutická skupina: antiastmatiká, sympatomimetiká v kombinácii s anticholinergikami vrátane trojkombinácií s kortikosteroidmi, ATC kód: R03AL11 Mechanizmus účinku Riltrava Aerosphere obsahuje budezonid, glukokortikosteroid, a dve bronchodilatanciá: glykopyrónium, dlhodobo pôsobiaci muskarínový antagonista (anticholinergikum) a formoterol, dlhodobo pôsobiaci β2-adrenergický agonista. Budezonid je glukokortikosteroid, ktorý má pri inhalačnom podaní rýchly (v priebehu hodín) a dávkovo závislý protizápalový účinok v dýchacích cestách. Glykopyrónium je dlhodobo pôsobiaci muskarínový antagonista, ktorý sa často označuje ako anticholinergikum. Hlavnými cieľmi anticholinergík sú muskarínové receptory nachádzajúce sa v respiračnom trakte. V dýchacích cestách vykazuje farmakologické účinky prostredníctvom inhibície M3 receptora na hladkom svalstve, čo vedie k bronchodilatácii. Antagonizmus je kompetitívny a reverzibilný. Prevencia bronchokonstrikčných účinkov vyvolaných metylcholínom a acetylcholínom bola závislá od dávky a trvala viac ako 12 hodín. Formoterol je selektívny β2-adrenergický agonista, ktorý pri inhalačnom podaní vyvoláva u pacientov s reverzibilnou obštrukciou dýchacích ciest rýchlu a dlhotrvajúcu relaxáciu hladkého svalstva bronchov. Bronchodilatačný účinok je dávkovo závislý, s nástupom účinku v priebehu 1-3 minút po inhalácii. Trvanie účinku po podaní jednorazovej dávky je najmenej 12 hodín. Klinická účinnosť Účinnosť a bezpečnosť Riltravy Aerosphere sa hodnotila u pacientov so stredne závažnou až veľmi závažnou CHOCHP v dvoch randomizovaných skúšaniach s paralelnými skupinami, ETHOS a KRONOS. Obe skúšania boli multicentrové, dvojito zaslepené. Pacienti boli symptomatickí so skóre ≥ 10 v teste hodnotenia CHOCHP (COPD Assessment Test, CAT) počas toho, ako denne dostávali dve alebo viac udržiavacích terapií počas minimálne 6 týždňov pred skríningom. ETHOS bolo 52-týždňové skúšanie (n = 8 588 randomizovaných; 60 % mužov, priemerný vek 65 rokov), ktoré porovnávalo dve inhalácie Riltravy Aerosphere dvakrát denne, dihydrát formoterólium-fumarátu/glykopyrónium (FOR/GLY) MDI 5/7,2 mikrogramov a dihydrát formoterólium-fumarátu/budezonid (FOR/BUD) MDI 5/160 mikrogramov. Pacienti mali stredne závažnú až veľmi závažnú CHOCHP (FEV1 po podaní bronchodilatancia ≥ 25 % až < 65 % predikovanej hodnoty) a vyžadovalo sa, aby mali v anamnéze v priebehu roka pred skríningom jednu alebo viac stredne závažných alebo závažných exacerbácií CHOCHP. Podiel pacientov so stredne závažnou CHOCHP bol 29 %, so závažnou CHOCHP 61 % a veľmi závažnou CHOCHP 11 %. Priemerná východisková hodnota FEV1 vo všetkých skupinách bola 1 021-1 066 ml a počas skríningu bolo priemerné percento predikovaného FEV1 po podaní bronchodilatancia 43 % a priemerné skóre CAT bolo 19,6. Primárnym cieľovým ukazovateľom skúšania ETHOS bola miera stredne závažných alebo závažných exacerbácií CHOCHP pre Riltravu Aerosphere v porovnaní s FOR/GLY MDI a FOR/BUD MDI. KRONOS bolo 24-týždňové skúšanie (n = 1 902 randomizovaných; 71 % mužov, priemerný vek 65 rokov), ktoré porovnávalo dve inhalácie Riltravy Aerosphere dvakrát denne, FOR/GLY MDI 5/7,2 mikrogramov, FOR/BUD MDI 5/160 mikrogramov a otvorený aktívny komparátor dihydrát formoterólium-fumarátu/budezonid Turbuhaler (FOR/BUD TBH) 6/200 mikrogramov. Pacienti mali stredne závažnú až veľmi závažnú CHOCHP (FEV1 po podaní bronchodilatancia ≥ 25 % až < 80 % predikovanej hodnoty). Podiel pacientov so stredne závažnou CHOCHP bol 49 %, so závažnou CHOCHP 43 % a veľmi závažnou CHOCHP 8 %. Priemerná východisková hodnota FEV1 vo všetkých skupinách bola 1 050-1 193 ml a počas skríningu bolo priemerné percento predikovaného FEV1 po podaní bronchodilatancia 50 %. U viac ako 26 % pacientov sa v anamnéze zaznamenala jedna alebo viac stredne závažných alebo závažných exacerbácií CHOCHP v predchádzajúcom roku a priemerné skóre CAT bolo 18,3. U podskupiny osôb bolo skúšanie predĺžené o 28 týždňov, a to až na 52 týždňov liečby. Primárnymi cieľovými ukazovateľmi skúšania KRONOS bola plocha pod krivkou FEV1 v rozmedzí 0-4 hodiny (FEV 1 AUC 0-4 ) počas 24 týždňov pre Riltravu Aerosphere v porovnaní s FOR/BUD MDI a zmena od východiskovej hodnoty rannej najnižšej hodnoty FEV1 pred podaním dávky počas 24 týždňov pre Riltravu Aerosphere v porovnaní s FOR/GLY MDI. Pri vstupe do skúšaní boli v skúšaniach ETHOS a KRONOS najčastejšie udržiavacie terapie CHOCHP ICS+LABA+LAMA (39 %, 27 % v uvedenom poradí), ICS+LABA (31 %, 38 % v uvedenom poradí) a LAMA+LABA (14 %, 20 % v uvedenom poradí). Účinok na exacerbácie Stredne závažné alebo závažné exacerbácie V 52-týždňovom skúšaní ETHOS Riltrava Aerosphere významne znížila ročnú mieru stredne závažných/závažných exacerbácií o 24 % (95 % IS: 17, 31; p < 0,0001) v porovnaní s FOR/GLY MDI (miera: 1,08 oproti 1,42 udalostí na pacientsky rok) a o 13 % (95 % IS: 5, 21; p = 0,0027) v porovnaní s FOR/BUD MDI (miera: 1,08 oproti 1,24 udalostí na pacientsky rok). Prínosy týkajúce sa ročnej miery stredne závažných/závažných exacerbácií CHOCHP počas 24 týždňov pozorované v skúšaní KRONOS sa vo všeobecnosti zhodovali s prínosmi pozorovanými v skúšaní ETHOS. Zlepšenia v porovnaní s FOR/GLY MDI boli štatisticky významné; zlepšenia v porovnaní s FOR/BUD MDI a FOR/BUD TBH však nedosiahli štatistickú významnosť. Závažné exacerbácie (vedúce k hospitalizácii alebo úmrtiu) V skúšaní ETHOS Riltrava Aerosphere znížila ročnú mieru závažných exacerbácií o 16 % (95 % IS: -3, 31; p = 0,0944) v porovnaní s FOR/GLY MDI (miera: 0,13 oproti 0,15 udalosti na pacientsky rok) a o 20 % (95 % IS: 3, 34; p = 0,0221, nepovažuje sa za štatisticky významné pri úprave pre všetky viacnásobné porovnania) v porovnaní s FOR/BUD MDI (miera: 0,13 oproti 0,16 udalosti na pacientsky rok). V oboch skúšaniach sa pozoroval prínos týkajúci sa exacerbácií u pacientov so stredne závažnou, závažnou a veľmi závažnou CHOCHP. Účinky na funkciu pľúc V skúšaniach ETHOS a KRONOS Riltrava Aerosphere zlepšila funkciu pľúc (FEV1) v porovnaní s FOR/GLY MDI a FOR/BUD MDI (pre skúšanie ETHOS pozri tabuľku 2 a pre skúšanie KRONOS tabuľku 3). V oboch skúšaniach sa pozoroval trvalý účinok počas 24-týždňového obdobia liečby a počas 52 týždňov v skúšaní ETHOS. Tabuľka 2: Analýzy funkcie pľúc – ETHOS (spirometrická podštúdia) Riltrava FOR/GLY FOR/BUD Rozdiel v liečbe Aerosphere MDI MDI 95 % IS (n = 747) (n = 779) (n = 755) Riltrava Riltrava Aerosphere Aerosphere oproti oproti FOR/GLY MDI FOR/BUD MDI Minimálny FEV1 (ml) počas 129 (6,5) 86 (6,6) 53 (6,5) 43 ml 76 ml 24 týždňov; priemerná (25, 60) (58, 94) zmena LS oproti p < 0,0001 p < 0,0001 # východiskovej hodnote (SE) FEV1 AUC0-4 počas 24 294 (6,3) 245 (6,3) 194 (6,3) 49 ml 99 ml týždňov; priemerná zmena (31, 66) (82, 117) LS oproti východiskovej p < 0,0001 # p < 0,0001 hodnote (SE) # p-hodnota neupravená vzhľadom na multiplicitu v hierarchickom testovacom pláne LS = najmenšie štvorce, SE = štandardná odchýlka, IS = interval spoľahlivosti, n = počet v populácii so zámerom liečiť (Intent-to-Treat) Tabuľka 3: Analýzy funkcie pľúc – KRONOS Riltrava FOR/GLY FOR/BUD FOR/BUD Rozdiel v liečbe Aerosphere MDI MDI TBH 95 % IS (n = 639) (n = 625) (n = 314) (n = 318) Riltrava Riltrava Riltrava Aerosphere Aerosphere Aerosphere oproti oproti oproti FOR/GLY FOR/BUD FOR/BUD MDI MDI TBH Minimálny FEV1 (ml)počas 24 týždňov; priemerná zmena LS oproti východiskovejhodnote (SE) 147 (6,5) 125 (6,6) 73 (9,2) 88 (9,1) 22 ml(4, 39)p = 0,0139 74 ml(52, 95)p < 0,0001 59 ml(38, 80)p < 0,0001 # FEV1 AUC0-4počas 24 týždňov; priemerná zmena LS oproti východiskovejhodnote (SE) 305 (8,4) 288 (8,5) 201 (11,7) 214 (11,5) 16 ml(-6, 38)p = 0,1448 # 104 ml(77, 131)p < 0,0001 91 ml(64, 117)p < 0,0001 # p-hodnota neupravená vzhľadom na multiplicitu v hierarchickom testovacom pláne LS = najmenšie štvorce, SE = štandardná odchýlka, IS = interval spoľahlivosti, n = počet v populácii so zámerom liečiť (Intent-to-Treat) Úľava od príznakov V skúšaní ETHOS sa východiskové priemerné skóre dyspnoe v liečebných skupinách pohybovali od 5,8 do 5,9. Riltrava Aerosphere významne zlepšila dýchavičnosť (merané použitím fokálneho skóre indikátora prechodného dyspnoe (Transition Dyspnoea Index, TDI) počas 24 týždňov) v porovnaní s FOR/GLY MDI (0,40 jednotky; 95 % IS: 0,24; 0,55; p < 0,0001) a v porovnaní s FOR/BUD MDI (0,31 jednotky; 95 % IS: 0,15; 0,46; p < 0,0001). Zlepšenia pretrvávali počas 52 týždňov. V skúšaní KRONOS sa východiskové priemerné skóre dyspnoe v liečebných skupinách pohybovali od 6,3 do 6,5. Riltrava Aerosphere významne zlepšila dýchavičnosť počas 24 týždňov v porovnaní s FOR/BUD TBH (0,46 jednotky; 95 % IS: 0,16; 0,77; p = 0,0031). Zlepšenia v porovnaní s FOR/GLY MDI a FOR/BUD MDI nedosiahli štatistickú významnosť. Kvalita života súvisiaca so zdravím V skúšaní ETHOS Riltrava Aerosphere významne zlepšila zdravotný stav charakteristický pre ochorenie (hodnotené podľa celkového skóre respiračného dotazníka nemocnice St. George’s [St. George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ]) počas 24 týždňov v porovnaní s FOR/GLY MDI (zlepšenie -1,62; 95 % IS: -2,27; -0,97; p < 0,0001) a v porovnaní s FOR/BUD MDI (zlepšenie -1,38; 95 % IS: -2,02; -0,73; p < 0,0001). Zlepšenia pretrvávali počas 52 týždňov. V skúšaní KRONOS zlepšenia v porovnaní s FOR/GLY MDI, FOR/BUD MDI a FOR/BUD TBH nedosiahli štatistickú významnosť. Použitie záchrannej liečby V skúšaní ETHOS Riltrava Aerosphere významne znížila použitie záchrannej liečby počas 24 týždňov v porovnaní s FOR/GLY MDI (rozdiel v liečbe -0,51 vstrekov/deň; 95 % IS: -0,68; -0,34; p < 0,0001) a FOR/BUD MDI (rozdiel v liečbe -0,37 vstrekov/deň; 95 % IS: -0,54; -0,20; p < 0,0001). Zníženia pretrvávali počas 52 týždňov. V skúšaní KRONOS rozdiely v liečbe v porovnaní s FOR/GLY MDI, FOR/BUD MDI a FOR/BUD TBH neboli štatisticky významné. Pediatrická populácia Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky skúšaní s Riltravou Aerosphere vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre CHOCHP (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).